Neurotransmissores e Antidepressivos

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Problema 2 – Intermediária Módulo XIII – DOR 
 
 
 
Introdução (fisiologia) 
 
A serotonina (5-HT) e a norepinefrina (NE) 
desempenham papéis críticos na modulação do 
humor, ciclo de sono-vigília, motivação e 
recompensa, processos cognitivos, percepção de 
dor, função neuroendócrina e vários outros 
processos fisiológicos; 
• As projeções serotoninérgicas para a 
medula modulam a percepção da dor, 
regulação visceral e controle motor, 
enquanto as projeções para o 
prosencéfalo são importantes em 
modulação do humor, cognição e função 
neuroendócrina; 
• O sistema noradrenérgico modula 
vigilância, respostas ao estresse, função 
neuroendócrina, controle de dor e 
atividade do sistema nervoso simpático; 
A 5-HT e a NE são liberadas principalmente de 
varicosidades neuronais; 
• A serotonina é sintetizada do aminoácido 
triptofano pela enzima triptofano 
hidroxilase (TPH), que converte o 
triptofano em 5-hidroxitriptofano, em 
seguida, a L-aminoácido aromático 
descarboxilase converte o 5-
hidroxitriptofano em serotonina; 
Baseado na teoria das monoaminas, pressupõe-se 
que as drogas de escolha para um tratamento que 
minimize os sintomas depressivos são drogas que 
favoreçam a elevação das taxas de NE e 5-HT; 
 
Inibidores da recaptação 
 
O tônus serotoninérgico é mantido em estado de 
equilíbrio dinâmico pelo balanço entre a liberação 
e a recaptação do transmissor; 
Por conseguinte, os inibidores do transportador 
da recaptação de serotonina diminuem a taxa de 
recaptação, resultando em aumento efetivo na 
sua concentração; 
 
Esses fármacos aliviam os sintomas de uma 
variedade de transtornos psiquiátricos comuns, 
incluindo depressão, ansiedade e transtorno 
obsessivo-compulsivo; 
Quatro classes de inibidores da recaptação estão 
em uso: 
• Antidepressivos tricíclicos (ATC) não 
seletivos 
• Inibidores seletivos da recaptação de 
serotonina (ISRS); 
• Inibidores da recaptação de 
serotoninanorepinefrina (IRSN) e; 
• Inibidores seletivos da recaptação de 
norepinefrina (ISRN); 
 
Antidepressivos tricíclicos 
 
Os ATC devem seu nome à sua estrutura química 
comum, que consiste em três anéis que incluem 
dois anéis aromáticos fixados a um anel ciclo-
heptano; 
O ATC protótipo é a imipramina, e outros 
membros dessa classe incluem amitriptilina, 
desipramina, nortriptilina e clomipramina; 
Os ATC com aminas secundárias afetam 
preferencialmente o sistema da NE, enquanto os 
com aminas terciárias atuam principalmente no 
sistema da 5-HT; 
Os antidepressivos tetracíclicos tendem a ser mais 
seletivos para o sistema NE; 
• Os ATC inibem a recaptação de 5-HT e NE 
do espaço extracelular por meio do 
bloqueio dos seus transportadores de 
recaptação; 
• Esses agentes não afetam a recaptação de 
dopamina (DA); 
• O mecanismo molecular da inibição dos 
transportadores ainda não foi elucidado; 
Como o maior tempo de permanência do 
neurotransmissor no espaço extracelular leva à 
ativação aumentada dos receptores, os inibidores 
da recaptação produzem elevação das respostas 
pós-sinápticas; 
 
Problema 2 – Intermediária Módulo XIII – DOR 
Os ATC são úteis no tratamento das síndromes 
dolorosas e são empregados com essa indicação 
em doses mais baixas que as necessárias para 
produzir efeitos antidepressivos; 
• Particularmente no tratamento da 
enxaqueca, distúrbios de dor somática e 
da síndrome da fadiga crônica; 
O perfil de efeitos adversos dos ATC resulta de sua 
capacidade de ligação a diversos canais e 
receptores, além de seus alvos terapêuticos; 
• Os efeitos mais perigosos envolvem o 
sistema cardiovascular, principalmente no 
retardo potencialmente letal da 
condução, como bloqueio atrioventricular 
de primeiro grau e bloqueio de ramo; 
• Por conseguinte, os ATC devem ser 
sempre prescritos com cautela em 
pacientes com risco de tentativa de 
suicídio, e deve-se efetuar um ECG para 
excluir qualquer possibilidade de doença 
do sistema de condução; 
Os ATC também podem atuar como antagonistas 
em receptores muscarínicos, histamínicos, 
adrenérgicos e dopamínicos; 
• Os efeitos anticolinérgicos são mais 
proeminentes e incluem sintomas típicos: 
náuseas, vômitos, anorexia, boca seca, 
visão turva, confusão, constipação 
intestinal, taquicardia e retenção urinária; 
• Os efeitos anti-histamínicos incluem 
sedação, ganho de peso e confusão; 
• Os efeitos antiadrenérgicos consistem em 
hipotensão ortostática, taquicardia 
reflexa, sonolência e tontura; 
• A hipotensão ortostática representa um 
risco particularmente significativo em 
pacientes idosos, e, nesses indivíduos, é 
necessário proceder a um cuidadoso 
monitoramento; 
 
Inibidores seletivos da recaptação de 
serotonina 
 
O primeiro ISRS a ser aprovado pela FDA foi a 
fluoxetina; esse fármaco continua sendo um dos 
mais amplamente prescrito; 
Outros ISRS incluem citalopram, fluvoxamina, 
paroxetina, sertralina e escitalopram; 
 
 
Embora a eficácia dos ISRS seja semelhante à dos 
ATC no tratamento da depressão, sua maior 
seletividade e o perfil reduzido de efeitos adversos 
os tornaram agentes de primeira linha para o 
tratamento da depressão, bem como dos 
transtornos da ansiedade; 
• A superdosagem de ISRS produz efeitos 
relativamente benignos em comparação 
com a letalidade potencial das 
superdosagens dos ATC; 
Os ISRS também são utilizados no tratamento das 
síndromes do pânico, TOC, ejaculação precoce e 
TEPT; 
Os ISRS assemelham-se aos ATC quanto a seu 
mecanismo de ação, exceto pelo fato de os ISRS 
serem significativamente mais seletivos para os 
transportadores da 5-HT; 
A inibição da recaptação de serotonina aumenta 
os níveis de serotonina no espaço extracelular, 
intensificando as respostas pós-sinápticas; 
A escolha do fármaco frequentemente depende 
de determinadas questões como custo e 
tolerabilidade aos efeitos adversos; 
• Além disso, dada a variabilidade das 
respostas individuais dos pacientes a cada 
antidepressivo, pode ser necessário que o 
paciente utilize mais de um ISRS para 
encontrar o fármaco mais efetivo; 
Como os ISRS são mais seletivos que os ATC em 
doses clinicamente efetivas, eles apresentam bem 
menos efeitos adversos; 
• Os ISRS não apresentam de 
cardiotoxicidade significativa e não se 
ligam com tanta afinidade aos receptores 
muscarínicos (colinérgicos), histamínicos, 
adrenérgicos ou dopamínicos; 
• Por consequência, os ISRS são, em geral, 
mais bem tolerados que os ATC; 
• Os ISRS, todavia, não são totalmente 
desprovidos de efeitos adversos: todos 
eles podem provocar certo grau de 
disfunção sexual; 
• Outro efeito adverso comum é o 
desconforto GI: a sertralina mais 
frequentemente é relacionada com 
diarreia, enquanto a paroxetina está 
associada a constipação intestinal; 
• Um efeito adverso mais grave dos ISRS 
consiste na síndrome serotoninérgica, 
decorrente de elevação rara, porém 
perigosa, dos níveis de 5-HT, que pode 
ocorrer quando se administra 
Problema 2 – Intermediária Módulo XIII – DOR 
concomitantemente um ISRS e um 
inibidor da monoamina oxidase (IMAO); 
• As manifestações clínicas da síndrome 
serotoninérgica incluem: hipertermia, 
rigidez muscular, mioclonia e flutuações 
rápidas do estado mental e dos sinais 
vitais; 
• Os ISRS também podem causar 
vasospasmo em pequena porcentagem de 
pacientes e, em certas ocasiões, foram 
associados à ocorrência de hiponatremia; 
A retirada abrupta dos ISRS pode causar uma 
síndrome de descontinuidade dos ISRS, 
caracterizada por ansiedade, disforia, sintomas 
gastrintestinais e gripais, insônia, 
despersonalização e tendência suicida franca; 
 
Inibidores da recaptação de 
serotonina-norepinefrina 
 
Embora os ISRS sejam agentes de primeira linha 
para o tratamento da depressão, existe uma 
população significativa de pacientes que só 
responde parcialmente a esses fármacos, 
particularmentena presença de afecções médicas 
ou transtornos psiquiátricos como comorbidades; 
Além disso, embora os ATC sejam frequentemente 
úteis nos casos em que a dor somática constitui 
um problema significativo, o amplo perfil de 
receptores de ATC torna sua prescrição difícil em 
pacientes com complicações clínicas ou 
fragilidade; 
Uma classe mais recente de fármacos, os 
inibidores da recaptação de serotonina-
norepinefrina (IRSN), demonstrou ser 
particularmente útil nesse grupo de pacientes; 
Os IRSN atualmente disponíveis incluem 
venlafaxina, desvenlafaxina, duloxetina e 
milnaciprana; 
A venlafaxina bloqueia o transportador de 
recaptação de 5-HT e o transportador de 
recaptação de NE por um mecanismo que 
depende de sua concentração; 
• Em outras palavras, em baixas 
concentrações, o fármaco comporta-se 
como um ISRS, ao passo que, em 
concentrações elevadas, também 
aumenta os níveis extracelulares de NE; 
A desvenlafaxina é o metabólito ativo da 
venlafaxina e seu perfil terapêutico assemelha-se 
ao do fármaco original; 
A duloxetina também inibe especificamente a 
recaptação de NE e de 5-HT, e foi aprovada para o 
tratamento da depressão, bem como da dor 
neuropática e de outras síndromes dolorosas; 
A milnaciprana é um inibidor seletivo da 
recaptação de NE e de 5-HT que foi recentemente 
aprovada para o tratamento da fibromialgia, com 
base em ensaios clínicos que demonstraram 
melhora dos sintomas de dor e disforia;