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β-Oxidação dos Ácidos Graxos - UC 3

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Maria Paula M. Mattei 
β-Oxidação dos Ácidos Graxos 
O que é: a β-oxidação consiste em quebrar a molécula de acil-CoA, iniciando pela carboxila, ou seja, entre os 
Cα e Cβ. As unidades livres que se formam são acetil-CoA. A oxidação produz uma grande quantidade de 
ATP. Ou seja, células utilizarem gorduras para fazer ATP. 
 
A gordura mais encontrada no corpo humano são os triglicerídeos (triacilgliceróis – união de uma molécula 
de glicerol e três cadeias de ácidos graxos), mas também podem ser usados fosfolipídios e glicolipídios. 
 
A oxidação do ácido graxo é totalmente diferente de sua síntese. A oxidação ocorre na mitocôndria e a 
síntese no citosol. 
Maria Paula M. Mattei 
Cada etapa na oxidação dos ácidos graxos envolve derivados de acil-CoA, é catalisada por enzimas distintas, 
utiliza NAD+ e FAD como coenzimas e gera ATP. Trata-se de um processo aeróbio, que exige a presença de 
oxigênio. 
Importância médica: O aumento da oxidação dos ácidos graxos é uma característica do estado de inanição e 
do diabetes melito (DM), levando ao aumento da produção de corpos cetônicos pelo fígado (cetose). Os 
corpos cetônicos são ácidos, e quando produzidos em excesso por longos períodos de tempo, como ocorre 
no diabetes, causam cetoacidose, que acaba sendo fatal. Como a gliconeogênese depende da oxidação dos 
ácidos graxos, qualquer comprometimento na oxidação leva à hipoglicemia. Isso ocorre em vários estados 
de deficiência de carnitina ou de enzimas essenciais para a oxidação dos ácidos graxos, como a carnitina-
palmitoil-transferase, ou durante a inibição da oxidação dos ácidos graxos por substâncias tóxicas, como a 
hipoglicina. 
Os ácidos graxos livres/não esterificados são transportados no sangue. Aqueles que possuem uma cadeia 
mais longa estão associados à albumina no plasma, mas na célula estão ligados à uma proteína de ligação de 
ácidos graxos, mas nunca estão livres. 
Os de cadeia mais curta são mais hidrossolúveis e ocorrem como ácidos não ionizados ou como ânions de 
ácido graxo. 
Coenzimas: NAD+ e NADH 
Processo: 
1. Lipólise 
Separar o glicerol dos ácidos graxos 
2. Ativação dos Ácidos Graxos – formação da acil-CoA 
Antes de serem catabolizados, os ácidos grãos devem ser ativados. Essa é a única etapa em todo o 
processo de degradação de um ácido graxo que requer a energia proveniente de um ATP. 
Quando o ATP e a coenzima A estão presentes, a enzima acil-CoA-sintase (tiocinase) catalisa a 
conversão de um ácido graxo livre a um ativado/acil-CoA. Para isso, ela usa um fosfato do ATP, 
formando um AMP e PPi. Esse PPi é hidrolisado pela pirofosfatase inorgânica, com perda de mais um 
fosfato de alta energia, assegunrando que o processo irá conseguir chegar no fim. 
*As acil-CoA-sintase são encontradas no retículo endoplasmático, peroxissomos e na membrana externa da 
mitocôndria. 
3. Entrada na Mitocôndria 
As acilas-CoA de cadeia longa não podem atravessar a membrana interna das mitocôndrias. Dessa 
forma, na presença de carnitina, a carnitina-palmitoil-transferase I, localizada na membrana 
mitocondrial externa, transfere grupos acil da CoA para a carnitina, formando acilcarnitina e 
liberando CoA. A acilcarnitina pode penetrar na membrana interna. Para ela chegar ao sistema 
enzimático da β-oxidação, precisa usar o transportador de troca que está na membrana interna, a 
carnitina-acil-carnitina-translocase. Essa proteína transporta a acilcarnitina através da membrana 
usando uma molécula de carnitina que estava na matriz. Dentro da matriz mitocondrial, o grupo acil 
é retirado da acilcartinina e ligado à CoA formando acil-CoA novamente, liberando a carnitina. Essa 
reação é catalisada pela carnitina-palmitoil-transferase II, que está localizada no lado de dentro da 
membrana interna. 
Maria Paula M. Mattei 
 
 
 
 
4. Começou a β-oxidação – Remoção de H - Oxidação 
Dois átomos de hidrogênio serão removidos dos carbonos α(2) e β(3) em uma reação catalisada pela 
acil-CoA-desidrogenase, que requer FAD. Essa reação resulta na formação de ∆2-trans-enoil-CoA e 
FADH2. 
5. Formação de 3-hidroxiacil-CoA - hidratação 
Água é adicionada ao ∆2-trans-enoil-CoA para saturar a dupla ligação e formar 3-hidroxiacil-CoA, 
reação catalisada pela enzima ∆2-enoil-CoA-hidratase. 
6. Formação de 3-cetoacil-CoA - oxidação 
O 3-hidroxi da molécula 3-hidroxiacil-CoA sofre uma desidrogenação pela enzima L(+)-3-hidroxiacil-
CoA-desidrogenase, formando 3-cetoacil-CoA. Nesse processo o NAD+ é a coenzima envolvida que 
vai se transformar em NADH + H+. 
7. Formação de Acetil-CoA - tiólise 
A 3-cetoacil-CoA é clivada pela tiolase formando acetil-CoA e uma nova acil-CoA com dois carbonos a 
menos que a molécula original de acil-CoA. Essa molécula menor de acil-CoA entra novamente na via 
oxidativa na reação 2 da imagem. Assim, o ácido graxo de cadeia longa com número par de átomos 
de carbono pode ser completamente degradado à acetil-CoA. A molécula de acetil-CoA entra no 
ciclo do ácido cítrico para ser convertida em CO2 e água. 
β-Oxidação de Ácidos Graxos com Número Ímpar de Átomos de Carbono: 
A oxidação de um ácido graxo com número ímpar de átomos de carbono dá origem à acetil-CoA e a uma 
molécula de propionil-CoA, um resíduo de 3 carbonos. Esse resíduo é convertido em succinil-CoA, um 
constituinte do ciclo de Krebs. Portanto, o resíduo propionil de um ácido graxo de cadeia ímpar constitui a 
única parte de um ácido graxo que é glicogênica. 
β-Oxidação nos Peroxissomos: 
Maria Paula M. Mattei 
As cadeias de ácidos graxos muito longas (C20, C22) são oxidadas nos peroxissomos. Nele ocorre uma forma 
modificada de β-oxidação que leva à formação de acetil-CoA e H2O2, que é degrada pela catalase. Essa 
reação não está diretamente ligada à fosforilação e à geração de ATP. As enzimas que participam desse 
processo são induzidas por dietas ricas em gordura. 
As enzimas presentes nos peroxissomos não atacam ácidos graxos de cadeias mais curtas. 
A sequência da β-oxidação termina na octanoil-CoA. Os grupos octanoil e acetil são depois oxidados nas 
mitocôndrias. Outro papel da β-oxidação nos peroxissomos é encurtar a cadeia lateral do colesterol durante 
a formação dos ácidos biliares. Os peroxissomos também participam da síntese de glicerolipídeos éteres, 
colesterol e dolicol. 
β-Oxidação dos Ácidos Graxos Insaturados: 
Continua igual até a formação de um composto ∆3-cis-acil-CoA ou de um composto ∆4-cis-acil-CoA, 
dependendo da posição das duplas ligações. O primeiro composto é isomerizado (∆2-trans-enoil-CoA-
isomerase) ao ∆2-trans-CoA correspondente, para subsequente hidratação e oxidação. Qualquer ∆4-cis-acil-
CoA remanescente, como no caso do ácido linoleico, ou que esteja entrando na via nesse ponto após 
conversão pela acil-CoA-desidrogenase em ∆2-trans-∆4-cis-dienoil-CoA, é então metabolizado. 
 
Maria Paula M. Mattei 
 
Regulação da β-oxidação: 
Pela concentração sanguínea de ácidos graxos, a qual é controlada pela taxa de hidrólise de triacilgliceróis no 
tecido adiposo pela triacilglicerol-lipase sensível a hormônio. Essa enzima é suscetível à regulação por 
fosforilação e desfosforilação em resposta aos níveis de AMPc controlados pela adrenalina, noradrenalina e 
o glucagon, que aumentam as concentrações de AMPc no tecido adiposo. O AMPc ativa a proteína-cinase A 
(PKA) alostericamente, a qual aumenta o nível de fosforilação de enzimas suscetíveis à ela. A fosforilação 
ativa a triacilglicerol-lipase sensível a hormônios, estimulando a lipólise no tecido adiposo, elevando a 
concentração sanguínea de ácidos graxos e, finalmente, ativando a rota de β-oxidação, que leva à 
cetogênese. A PKA, agindo em conjunto com a proteína-cinase dependente de AMP (AMPK), também inativa 
a acetil-CoA-carboxilase, uma das enzimas limitantes da velocidade de síntese de ácidos graxos; logo, a 
fosforilação dependente de AMPcsimultaneamente estimula a oxidação e inibe a síntese de ácidos graxos. 
A insulina tem o efeito oposto ao do glucagon e da adrenalina: ela estimula a formação de glicogênio e tria-
cilgliceróis. Esse hormônio, secretado em resposta a altas concentrações de glicose no sangue, desencadeia 
uma complexa rede de trasndução de sinais que vão diminuir os níveis de AMPc. Essa diminuição leva à 
desfosforilação e à inativação da lipase sensível a hormônio, reduzindo a quantidade de ácidos graxos. 
Outro mecanismo que inibe a oxidação de ácidos graxos enquanto sua síntese é estimulada é a inibição da 
carnitina-palmitoil-transferase I pela malonil-CoA. Essa inibição mantém os ácidos graxos recém-sintetizados 
fora da mitocôndria e, assim, distantes do sistema de β-oxidação. 
A AMPK também pode ser um importante regulador no metabolismo de ácidos graxos. Essa enzima é 
ativada por AMP e inibida por ATP; assim, parece servir como um medidor de combustível da célula. Quando 
os níveis de ATP estão altos, sinalizando os estados alimentado e repouso, essa cinase está inibida, 
permitindo que a ACC seja desfosforilada (ativada), estimulando a produção de malonil-CoA para síntese de 
ácidos graxos no tecido adiposo e para inibição da oxidação de ácidos graxos nas células musculares. Quando 
os níveis de atividade aumentam, causando um declínio nos níveis de ATP concomitantemente a um 
aumento nos níveis de AMP, a AMPK é ativada para fosforilar (inativar) ACC. O resultante decréscimo nos 
níveis de malonil-CoA causa o decréscimo da biossíntese de ácidos graxos no tecido adiposo, enquanto a 
oxidação de ácidos graxos aumenta no músculo, para fornecer o ATP necessário à continuação da atividade. 
Maria Paula M. Mattei 
 
 
 
Cetogênese no Fígado 
A acetil-CoA produzida pela β-oxidação do fígado pode ser oxidada adicionalmente no ciclo do ácido cítrico. 
No entanto, uma fração significativa dessa acetil-CoA passa pelo processo conhecido como cetogênese, que 
ocorre principalmente nas mitocôndrias do fígado, quando a acetil-CoA é convertida em acetoacetato ou em 
D-β-hidroxibutirato. Esses compostos, juntamente com a acetona, são referidos um tanto imprecisamente 
como corpos cetônicos. 
 
Maria Paula M. Mattei 
O que são corpos cetônicos: são combustíveis metabólicos importantes para vários tecidos periféricos, em 
particular para o coração e para o músculo esquelético. O cérebro em circunstâncias normais utiliza apenas 
glicose, mas durante um jejum prolongado, os corpos cetônicos tornam-se a principal fonte de energia dele. 
Os tecidos extra-hepáticos utilizam acetacetato e β-hidroxibutirato como substratos respiratórios. A acetona 
é um produto residual que, sendo volátil, pode ser excretado pelos pulmões. 
 
Formação de acetoacetato: 
1. A tiolase condensa duas moléculas de acetil-CoA, formadas durante o processo de β-oxidação, 
formando acetoacetil-CoA– atuando na direção inversa à da etapa final da β-oxidação. 
2. O acetoacetil-CoA (material inicial para a cetogênese) formado vai se condensar com uma terceira 
molécula de acetil-CoA pela HMG-CoA-sintase, formando β-hidroxi-β-metilglutaril-CoA (HMG-CoA). 
3. A HMG-CoA é degradada a acetoacetato e acetil-CoA em uma clivagem catalisada pela HMG-CoA-
liase. A HMG-CoA é também um precursor da biossíntese de colesterol, podendo ser desviado com 
esse propósito. 
Maria Paula M. Mattei 
 
Reação geral: acetoacetil-CoA + H2O → acetoacetato + CoA 
O acetoacetato pode ser reduzido a D-β-hidroxibutirato pela β-hidroxibutirato-desidrogenase: 
 
O acetoacetato também sofre descarboxilação não enzimática, produzindo acetona e CO2. Em indivíduos 
com cetose (também chamada de cetoacidose), uma condição potencialmente patológica na qual o 
acetoacetato é produzido mais rapidamente do que pode ser metabolizado (um sintoma do diabetes), a 
respiração tem o odor adocicado característico da acetona. 
O que acontece quando o fígado libera acetoacetato e β-hidroxibutirato: 
A corrente sanguínea transporta essas substâncias para os tecidos periféricos para serem usados como 
combustíveis alternativos. Quando chegam, esses produtos são convertidos em acetil-CoA. O acetacetato é 
ativado em acetoacetil-CoA, a coenzima A é transferida do succinil-CoA para formar acetoacetil-CoA 
Maria Paula M. Mattei 
 
 
Regulação da Cetogênese: 
Maria Paula M. Mattei 
 
1. Para a cetose ocorrer, os níveis de ácidos graxos livres (AGL) circulantes provenientes da lipólise do 
triglicerídeo no tecido adiposo devem aumentar. O fígado, tanto no estado alimentado quanto em 
jejum, extrai cerca de 30% dos AGL que passam por ele. Portanto, os fatores que regulam a 
mobilização dos AGL do tecido adiposo são importantes no controle da cetogênese. 
2. A entrada dos ácidos graxos na via oxidativa é regulada pela carnitina-palmitoil-transferase-I (CPT-I), 
e o restante dos ácidos graxos captados é esterificado em triglicerídeos e fosfoliídeos. A atividade da 
CPT-I é baixa no estado alimentado, levando à diminuição da oxidação dos ácidos graxos, ao passo 
que se apresenta alta no jejum prolongado, permitindo aumento na oxidação dos ácidos graxos. A 
malonil-CoA, intermediário inicial na biossíntese dos ácidos graxos formado pela acetil-CoA 
carboxilase no estado alimentado, é um potente inibidor da CPT-I. Nessas condições, os AGL entram 
no hepatócito em baixas concentrações e são quase todos esterificados a acilgliceróis e 
transportados para fora do fígado nas lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL). Entretanto, à 
medida que a concentração de AGL aumenta no jejum prolongado, a acetil-CoA-carboxilase é inibida 
diretamente pela acil-CoA, e a malonil-CoA diminui, interrompendo a inibição da CPT-I e 
possibilitando a β-oxidação de mais acil-CoA. Esses eventos são intensificados no jejum prolongado 
por uma redução da razão (insulina)/(glucagon). Por isso, a β-oxidação dos AGL é controlada pela 
CPT-I, a porta de entrada para o interior das mitocôndrias, e o saldo de AGL não oxidados é 
esterificado. 
3. A acetil-CoA formada durante a β-oxidação é oxidada no ciclo do ácido cítrico ou entra na via da 
cetogênese para formar corpos cetônicos. À medida que o nível no sangue de AGL aumenta, uma 
quantidade proporcionalmente maior de AGL é convertida em corpos cetônicos, e uma menor 
Maria Paula M. Mattei 
quantidade é oxidada pelo ciclo do ácido cítrico em CO2. A distribuição de acetil-CoA entre a via da 
cetogênese e a via da oxidação a CO2 é regulada de modo que a energia livre total captada em ATP, 
que resulta da oxidação dos AGL, permanece constante à medida que a sua concentração sérica é 
alterada. Dessa forma, a cetogênese pode ser considerada como um mecanismo que permite ao 
fígado oxidar quantidades crescentes de ácidos graxos dentro das limitações de um sistema 
rigidamente acoplado da fosforilação oxidativa. 
4. Uma queda na concentração de oxalacetato, particularmente no interior das mitocôndrias, pode 
comprometer a capacidade de o ciclo do ácido cítrico metabolizar acetil-CoA, desviando a oxidação 
dos ácidos graxos para a cetogênese. Essa queda pode ocorrer devido a uma elevação da razão 
(NADH)/(NAD+), causada pelo aumento da β-oxidação dos ácidos graxos, o que afeta o equilíbrio 
entre o oxalacetato e o malato, levando a uma redução na concentração de oxalacetato, bem como 
quando a gliconeogênese está elevada, o que ocorre quando os níveis de glicose estão baixos. A 
ativação da piruvato carboxilase, que catalisa a conversão do piruva-to em oxalacetato, pela acetil-
CoA, alivia parcialmente esse problema; todavia, em condições como a inanição e o DM não tratado, 
ocorre produção excessiva de corpos cetônicos, causando cetose 
 
Maria Paula M. Mattei 
 
Gasto energético e Atividade Física 
 
O gasto energético diário é composto de três grandes componentes: taxa metabólica de repouso (TMR), 
efeito térmico da atividade física e efeito térmico da comida (ETC). . A TMR, queé o custo energético para 
manter os sistemas funcionando no repouso, é o maior componente do gasto energético diário (60 a 80% do 
total). 
A realização de pelo menos 30 minutos de atividade física (podendo ser formal ou de lazer, de maneira 
contínua ou acumulada em sessões de pelo menos 10 minutos), de intensidade no mínimo moderada, 
realizada na maioria dos dias da semana (de preferência todos), em que haja um dispêndio total de 700 a 
1.000kcal (quilocalorias) por semana, tem sido proposta para a manutenção da saúde e prevenção de uma 
grande variedade de doenças crônicas. 
Maria Paula M. Mattei 
 
Obesidade 
Causas: 
A obesidade não é uma desordem singular, e sim um grupo heterogêneo de condições com múltiplas causas 
que em última análise resultam no fenótipo de obesidade. Os princípios mendelianos e a influência do 
genótipo na etiologia desta desordem podem ser atenuados ou exacerbados por fatores não-genéticos, 
como o ambiente externo e interações psicossociais que atuam sobre mediadores fisiológicos de gasto e 
consumo energético. 
Alta ingestão de lipídeos, frequência alimentar (comer várias vezes ao dia), gasto energético baixo no dia a 
dia, falta de exercício físico, envelhecimento, estresse, ansiedade e depressão. 
Tratamento: 
Redução da gordura corporal. Para isso é necessário um balanço energético negativo – gasto supera o 
consumo. 
Dieta hipocalórica (800kcal/dia ou 1200kcal/dia) + exercício físico. 
Medicamentos usados em último caso por causa dos poucos estudos sobre seus efeitos a longo prazo. 
Referências: 
BOTHAM, Kathleen M.; MAYES, Peter A.. Oxidação dos Ácidos Graxos: cetogênese. In: RODWELL, Victor W. 
et al. Bioquímica Ilustrada de Harper. 30. ed. Artmed, 2017. Cap. 22. p. 223-231. 
Maria Paula M. Mattei 
Metabolismo de Lipídeos. In: VOET, Donald; VOET, Judith G. Bioquímica. 4. ed. Artmed, 2013. Cap. 25. p. 
945-975. 
CIOLAC, Emmanuel Gomes; GUIMARÃES, Guilherme Veiga. Exercício físico e síndrome metabólica. Revista 
Brasileira de Medicina do Esporte, São Paulo, v. 10, n. 4, p.319-324, jun. 2004. Disponível em: 
<http://www.scielo.br/pdf/rbme/v10n4/22048>. Acesso em: 08 jun. 2019. 
FRANCISCHI, Rachel Pamfilio Prado de et al. OBESIDADE: ATUALIZAÇÃO SOBRE SUA ETIOL TUALIZAÇÃO 
SOBRE SUA ETIOLOGIA, MORBIDADE E TRATAMENTO. Revista de Nutrição, Campinas, v. 13, n. 1, p.17-28, 
abr. 2000. Disponível em: <http://repositorio.unicamp.br/bitstream/REPOSIP/84197/1/S1415-
52732000000100003.pdf>. Acesso em: 08 jun. 2019.

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