RESUMO - ODONTOLOGIA - FAMACOLOGIA - DISTRIBUIÇÃO(1)

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FUNDAMENTOS DE FARMACOCINÉTICA: 
DISTRIBUIÇÃO
DISTRIBUIÇÃO
Logo que o fármaco entra no organismo, a partir de qualquer via de administração, 
ocorre o processo de distribuição em que há a passagem reversível do fármaco 
do sangue para outros fluidos e tecidos. Assim, o fármaco tem o potencial de 
distribuir-se em qualquer um dos três compartimentos funcionalmente distintos 
de água, ou ser sequestrado em um local celular. 
COMPARTIMENTOS DE ÁGUA NO ORGANISMO
• Compartimento plasmático – Acomoda fármacos que apresentam massa 
molecular muito elevada ou se liga extensamente às proteínas plasmáticas 
pois estes são muito grandes para se mover para fora através das fendas 
endoteliais dos capilares.
• Líquido extracelular – Comporta fármacos que apresentam baixa massa 
molecular, mas são hidrofílicos, ou seja, podem se mover através das fendas 
endoteliais dos capilares para o líquido intersticial. Contudo, fármacos hidrofílicos 
não se movem através das membranas celulares lipídicas para entrar na fase 
aquosa do interior da célula. Por conseguinte, esses fármacos se distribuem em 
um volume que é a soma da água plasmática e da água intersticial.
• Água corporal total – Comporta fármacos que apresentam baixa massa 
molecular e são hidrofóbicos, isto é, não só podem se movimentar para o 
interstício através das fendas, como também deslocar-se para o líquido 
intracelular através das membranas celulares. 
• Outros locais - Na gestação, o feto pode captar fármacos e, assim, aumentar o 
volume de distribuição. Fármacos que são muito lipossolúveis, como o tiopental, 
também podem apresentar volumes de distribuição anormalmente elevados.
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RESERVATÓRIOS DE FÁRMACOS
Trata-se de locais onde o fármaco pode ser encontrado em maior concentração 
em relação ao plasma sanguíneo. Há quatro mecanismos principais que podem 
levar à formação de reservatórios de drogas, tais que são: transporte ativo, 
lipossolubilidade, diferença de pH e ligação a determinados componentes 
biológicos.
VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO 
Um fármaco raramente se associa de forma exclusiva a um único compartimento 
de água corporal. Ao contrário, a grande maioria dos fármacos se distribui em 
vários compartimentos, com frequência ligando-se avidamente a componentes 
celulares, por exemplo, lipídeos (abundantes em adipócitos e membranas celulares), 
proteínas (abundantes no plasma e no interior das células) ou ácidos nucléicos 
(abundantes no núcleo das células).
Pode-se medir a distribuição de um fármaco no organismo através do parâmetro 
chamado Volume de distribuição. Tal que é um volume hipotético de líquido no 
qual o fármaco se dispersa. Embora ele não tenha base física ou fisiológica, é útil, 
algumas vezes, para comparar a distribuição de um fármaco com os volumes dos 
compartimentos de água no organismo.
BIODISPONIBILIDADE
Como sabido, uma parte daquilo que é administrado pela via oral não alcança a 
circulação sistêmica, quer seja por ser destruída no Trato Gastrointestinal (TGI), 
ou por sofrer efeito de primeira passagem no fígado. Faz-se necessário o uso de 
um parâmetro que expresse a parcela do fármaco que chega, de fato, à circulação 
sistêmica e que está disponível para exercer o efeito terapêutico.
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A biodisponibilidade é o parâmetro farmacocinético que avalia a velocidade 
e a quantidade de fármaco que chega à circulação sistêmica quimicamente 
inalterado e que pode exercer o efeito terapêutico. Por exemplo, se 100 mg 
de um fármaco forem administrados por via oral e 70 mg desse fármaco forem 
absorvidos inalterados, a biodisponibilidade será 0,7 ou 70%. Desse modo, a 
biodisponibilidade indica a velocidade e a extensão de absorção de um princípio 
ativo em uma forma de dosagem, a partir de sua curva concentração/tempo na 
circulação sistêmica ou sua excreção na urina.
A determinação da biodisponibilidade é feita pela comparação dos níveis 
plasmáticos do fármaco depois de um via particular de administração com os 
níveis plasmáticos do fármaco obtidos por injeção IV, na qual todo o fármaco entra 
na circulação rapidamente (biodisponibilidade de 100%).
Fatores que interferem na distribuição:
Metabolismo de 
1º passagem
Solubilidade e 
características 
físico químicas do 
fármaco
Permeabilidade 
por barreiras 
espessas
Fluxo sanguíneo
Ligação com 
proteínas 
plasmáticas
 
Metabolismo de primeira passagem
• Quando um fármaco é absorvido a partir do TGI, ele entra na circulação 
portal antes de entrar na circulação sistêmica. Se o fármaco é rapidamente 
biotransformado pelo fígado, a quantidade de fármaco inalterado que tem 
acesso à circulação sistêmica diminui. Lembrando que o fígado é o principal 
órgão em que ocorre o metabolismo de primeira passagem, entretanto, este 
também pode ser efetuado pelo intestino e pelo pulmão.
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Solubilidade e características físico-químicas do fármaco
• Fármacos muito hidrofílicos são pouco absorvidos devido à sua inabilidade 
em atravessar as membranas celulares ricas em lipídeos. Já os fármacos 
extremamente hidrofóbicos são também pouco absorvidos, pois são totalmente 
insolúveis nos líquidos aquosos do organismo e, portanto, não têm acesso à 
superfície das células. Para que um fármaco seja bem absorvido, ele deve ser 
basicamente hidrofóbico, mas ter alguma solubilidade em soluções aquosas. 
Essa é uma das razões pelas quais vários fármacos são ácidos fracos ou 
bases fracas, em outras palavras, quanto mais lipossolúveis, mais facilmente 
atravessam as membranas endoteliais dos vasos em direção aos tecidos. Além 
disso, fármacos polares e com alto peso molecular dificilmente atravessam a 
membrana endotelial, assim, a velocidade de distribuição torna-se limitada.
Permeabilidade por barreiras espessas
• Na Barreira Hemato-Encefálica (BHE), as células endoteliais são sobrepostas 
de modo que para passar por esta barreira, as moléculas têm que ser 
altissimamente solúveis e com peso molecular muito reduzido.
Fluxo sanguíneo
• A velocidade do fluxo sanguíneo nos tecidos capilares varia bastante como 
resultado de uma distribuição desigual do débito cardíaco aos vários órgãos. O 
fluxo sanguíneo para o cérebro, para o fígado e para os rins é maior do que para 
os músculos esqueléticos, sendo que o tecido adiposo recebe fluxo ainda menor. 
Esse diferencial explica parcialmente a curta duração da hipnose produzida por 
um bolus de injeção IV de tiopental. O elevado fluxo sanguíneo, juntamente 
com a elevada lipossolubilidade do tiopental, permite a esse fármaco mover-se 
de modo rápido para o sistema nervoso central (SNC) e produzir anestesia.
Ligação com proteínas plasmáticas
• A ligação reversível às proteínas plasmáticas sequestra os fármacos de forma 
não difusível e retarda sua transferência para fora do compartimento vascular. 
A ligação é relativamente não seletiva com a estrutura química e acontece 
em locais de proteína onde em geral se ligam compostos endógenos como a 
bilirrubina. A albumina plasmática é a principal proteína ligadora e pode atuar 
como uma reserva de fármaco, pois, à medida que a concentração do fármaco 
livre diminui, devido à eliminação por biotransformação ou excreção, o fármaco 
ligado se dissocia da proteína. Isso mantém a concentração de fármaco livre 
como uma fração constante do fármaco total no plasma, ou seja, a ligação às 
proteínas funciona como um “depósito temporário”, que apesar de diminuir a 
intensidade do efeito, prolonga a duração deste, por retardar a eliminação.
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Fármaco LIVRE Efeito terapêutico
Fármaco LIGADO À 
PROTEÍNA "Depósito temporário"
O fármaco, quando está ligado à proteína plasmática, não consegue sair do vaso 
sanguíneo e ir para o tecido, onde exercerá seu efeito terapêutico, por isso a ligação 
funciona como um “depósito”. Assim, a forma responsável pelo efeito terapêutico 
é a forma livre. Um fármaco que apresenta alta ligação a proteínas plasmáticas 
apresenta efeito menos intenso e mais duradouro e uma eliminação mais lenta, 
já os fármacos com baixa ligação a proteínas apresentamefeito mais intenso e 
menor duração e é eliminado mais rapidamente. 
Baixa ligação 
à proteínas
Efeito mais
intenso
Menor 
duração
Rápida
Eliminação
Alta ligação 
à proteínas
Efeito menos
intenso
Efeito mais 
duradouro
Eliminação 
mais lenta
• Os fármacos ÁCIDOS, geralmente, ligam-se à albumina;
• Os fármacos BÁSICOS, geralmente, ligam-se à Alfa-1-glicoproteína-ácida.
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Fatores que interferem na disponibilidade da forma livre do fármaco:
Desnutrição
• Na desnutrição, há hipoalbuminemia, e, portanto, aumenta a fração livre do 
fármaco -> efeitos mais intensos;
Envelhecimento
• Diminui a quantidade de albumina -> Aumenta fração livre -> Efeitos mais 
intensos;
Doença Renal ou hepática
• Diminui a síntese de proteínas -> Aumenta fração livre -> Efeitos mais intensos;
Competição entre fármacos (fármacos competindo pela mesma proteína)
• O fármaco que tiver maior afinidade pela proteína “expulsa” o outro, sendo que 
este fica livre e com efeitos potencializados.
APRENDENDO NA PRÁTICA
QUESTÃO: Um determinado paciente, que tem insuficiência hepática provocada 
por uma esteatofibrose progressiva, ao realizar exames de acompanhamento, 
identificou hipoalbumineima. A partir dessas informações clínicas, assinale a 
alternativa correta:
a) O aumento dos níveis de albumina no sangue deste paciente poderá aumentar 
o risco de intoxicação na utilização de fármacos ácidos.
b) Esta condição clínica poderá expor o paciente ao risco de lesões renais e 
dificuldade de eliminação de fármacos, pois proteínas são macromoléculas 
de alto peso molecular e isso dificulta a filtração glomerular dos fármacos.
c) A albumina é uma proteína do sangue que tem afinidade de ligação química 
por fármacos ácidos, sendo assim, esta condição do paciente poderá diminuir 
a eficácia de um tratamento farmacológico com fármacos ácidos fracos e 
aumentar o efeito de fármacos bases fracas.
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d) A albumina é uma proteína do sangue que tem afinidade de ligação química 
por fármacos bases fracas, sendo assim esta condição clínica do paciente, 
poderá aumentar o efeito de todos os fármacos. 
e) A albumina é uma proteína do sangue que tem afinidade de ligação química 
por fármacos ácidos, sendo assim, esta condição clínica do paciente poderá 
aumentar o efeito farmacológico, pois aumentará as formas livres do fármaco 
em relação aos fármacos ligados às proteínas plasmáticas. 
RESPOSTA: E
O que pode alterar o volume de distribuição de fármacos?
• Constituição física
• Idade
• Patologia
Qual proteína plasmática tem maior afinidade por fármacos ácidos?
• Albulmina
Qual proteína plasmática tem maior afinidade por fármacos ácidos?
• Alfa-1-glicorpoteína-ácida
Essa foi a nossa aula de Fundamentos de Farmacocinética: Distribuiçao
Um abraço, 
Professor Rodrigo Taminato