Metabolismo de bilirrubinas e icterícias

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METABOLISMO DE BILIRRUBINAS 
- Icterícia: amarelamento de escleras, mucosas e pele 
causado pelo aumento de bilirrubina. A icterícia pode ser 
desencadeada por diversos fatores. 
Bilirrubina total: > 2,3 mg/dl (VR: até 1.2 mg/dl) 
 
- Valores de referência para bilirrubina: 0,3 a 1 mg/dl 
1 a 2,25 mg/dl → hiperbilirrubinemia; 
> 2,25 mg/dl → icterícia. 
 
- HEMÁCIAS – circulam na corrente sanguínea por 120 
dias. Após esse período, ocorre hemocaterese do baço 
(degradação dessas hemácias no baço) → macrófagos 
fagocitam essas células e liberam hemoglobina em seu 
interior. Há uma enzima chamada heme-oxigenase, que 
quebra a ligação entre o grupo heme e a globina. O grupo 
heme sofre oxigenação e libera CO e ferro, 
transformando-se em biliverdina. 
 
 
- Macrófagos são recrutados no baço para destruição de 
hemácias velhas e defeituosas. 
- Dentro do macrófago, há uma enzima chamada heme-
oxigenase, que quebra a ligação entre o radical heme e as 
globinas, convertendo Hb em biliverdina (o radical heme 
libera ferro e aminoácidos). 
- A biliverdina sofrerá ação da biliverdina redutase, 
transformando-se em bilirrubina indireta (lipossolúvel), 
que será transportada ao fígado pela albumina, proteína 
extremamente importante para a manutenção de 
equilíbrio osmótico, além de ser importante proteína de 
transporte. 
- A bilirrubina indireta, quando à região de parênquima 
hepático, os hepatócitos dessa região têm receptores de 
membrana chamadas proteínas X e Y, que irão 
reconhecer a BI transportada por albumina. No retículo 
endoplasmático liso, a enzima chamada UDP-glicorunil-
transferase irá adicionar duas estruturas de ácido 
glicurônico formando o diglicorunídio de bilirrubina, que 
chamamos de bilirrubina direta (hidrossolóvel). 
- A BD ser hidrossolúvel é muito importante para a 
formação da bile. 
- Essa bile, formada de BD, colesterol e sais, chega ao 
intestino e lá tem as bactérias da microbiota intestinal. 
Essas bactérias irão produzir glicuronidases, que irão 
quebrar os ácidos glicurônicos e formar o urobilinogênio. 
- No intestino, será formado estercobilinogênio, que será 
oxidado e formará a estercobilina. No sangue, o 
urobilinogênio chegará aos rins. Lá será oxidado por 
outros tipos de moléculas e formará a urobilina, que dá 
cor amarelada à urina. 
 
- Ferritina → armazena ferro. 
- Transferrina → transporta ferro. 
 
 
Bilirrubina não conjugada/Indireta: 
✓ Lipofílica; 
✓ Circula no plasma ligada à albumina (ligação 
reversível e não covalente); 
✓ Passa a BHE; 
✓ Não é captada pelo rim. 
 
Bilirrubina conjugada/Direta: 
✓ Hidrofílica; 
✓ Resulta da glicuronoconjugação da bilirrubina 
não conjugada; 
✓ Não passa a BHE; 
✓ Captada pelo Rim (encontrada na urina em 
situações patológicas); 
ICTERÍCIAS 
 
- Em geral a icterícia é causada por grandes quantidades 
de bilirrubina nos líquidos extracelulares, na forma de 
bilirrubina livre ou conjugada. 
 
 anemias hemolíticas. 
 
• ↑BI ↑reticulócitos ↑DHL 
• ↓HC ↓Hb ↓H+ 
• DHRN (mãe Rh -/ pai Rh +) 
• Anemia falciforme (anemia hemolítica) 
• Esferocitose congênita 
• Malária 
 
- As icterícias pré-hepáticas são aquelas que têm 
envolvimento hemolítico e apenas uma genética (defeito 
da síntese de UDP-glicorunil transferase). Assim estão 
ligadas à via Hb→ BI→ BD. 
- Como o fígado só é capaz de sintetizar uma quantidade 
X de bilirrubina direta, então, se há aumento de 
bilirrubina indireta por hemólise e hiperatividade da via 
Hb→BI, esta bilirrubina indireta irá começar a depositar-
se em pele e escleras. Isto caracteriza uma 
hiperbilirrubinemia indireta. 
- Há reticulocitose, pois a medula está tentando 
amadurecer novas células para produção de novas 
hemácias. 
 
DHL participa do processo de glicólise→ estourou célula 
ele vai para o sangue. Por isso, quando há destruição 
celular pode ser utilizado como marcador de lesão e 
morte celular. No caso, de hemólise, porém, como é uma 
substância presente em todas as células, é marcador 
inespecífico, o contexto clínico é que vai ditar o tipo de 
citólise que o paciente estará passando. 
 
- A esferocitose congênita é a produção de hemácias 
microlíticas e esféricas. 
- A malária, uma protozoose, provoca períodos de lise 
celular de hemácias que são as famosas crises da malária, 
e podem gerar icterícia pré-hepática em um paciente. 
- A DHRN, a bilirrubina pode ultrapassar a BHE e pode 
afetar a finalização do desenvolvimento neurológico da 
criança, ocasionando Kernicterus, desenvolvida em 
primeiros dias de vida. Apenas o RN pode desenvolver 
Kernicterus. Quando há aumento de bilirrubina livre 
acima de 20,0 mg/dL passa haver risco de acúmulo desta 
nos núcleos da base (S.N.C.), levando a lesões 
irreversíveis ao recém-nascido. 
 
 
 aumento de bilirrubina direta 
• Hepatite (aguda) → AST/TGO; ALT/TEP; DHL; GGT 
• Esteatose (não alcoólica) → GLI (GGT) – Piruvato 
– acetil-CoA –ATP e ácidos graxos. FAL→ 
levemente aumentada → se muito, paciente 
encaminhando para cirrose. 
Pode causar liberação de proteína armazenadora 
de ferro (ferritina) por ocupação de espaço por 
gordura. 
• Cirrose (fibrose hepática) → AST; ALT; GGT; 
albumina extremamente diminuída por perda de 
função, 
• TAP (tempo de atuação da protombina 116-a 
14,1→ RNI=TAP paciente/TAP de controle= RISI= 1, 
em pacientes que sofream trombose e cirurgias = 
entre 3 e 4) 
• Hepatocarcinoma → αfeto-proteína 
 
- Quando falamos de icterícias hepáticas estamos falando 
de doenças do fígado e da conjugação BI→BD. 
 
- Hepatites são respostas inflamatórias a danos biológicos 
(vírus, bactérias...) e químicos (etanol, medicamentos). 
Assim, são reversíveis, porém após as respostas 
inflamatórias estimuladas por citocinas pró-inflamatórias, 
teremos ação de citocinas anti-inflamatórias, entre eles 
em especial o TGF-beta, que irá estimular a formação de 
redes de colágeno por fibroblastos, causando a fibrose 
hepática. 
- Nesses casos temos hiperbilirrubinemia direta, visto 
que, como há destruição de hepatócitos que estão 
realizando conjugação BI→BD há liberação de bilirrubina 
direta no sangue. Pode haver aumento de BI por 
destruição de hepatócitos de conjugação, porém, neste 
caso, as taxas séricas de BD sempre irão sobrepor as de 
BI. 
- Assim na cirrose há retração de tamanho hepático por 
fibrose e a formação de nódulos, que são tentativas de 
autorregeneração 
- Há edema abdominal e/ou sistêmico, visto que a 
formação de nodulações de autorregeneração pode 
pressionar as veias do sistema porta causando a estenose 
perivenular, o que aumenta muito a pressão portal. Isso 
estimula a evasão de líquido, que também será 
estimulada pelo déficit de albumina (PTN hepática que 
regula controle osmótico). Assim, a grande evasão de 
líquido forma um tipo de transudato (ascite). 
 
- Esteatose não alcoólica → é um caso de esteatose por 
alto consumo de carboidrato → grande quantidade 
estimula lipogênese → triglicérides acumulados no fígado 
→ “gordura no fígado” → fixação de lipídeos em 
membrana celular e alteração de mobilidade de 
membrana. 
 
- RNI em pacientes que passaram por tromboses ou 
cirurgias deve ser entre 3 e 4 pois indica boa capacidade 
de cicatrização. Acima disso: hemorragias. Abaixo disso: 
eventos tromboembolíticos. 
 
 
 
 aumento de bilirrubina direta 
 
- Litíase biliar e coledocolitíase → colestase. 
 
1. obstrução de ducto cístico: impedimento da 
passagem de bile e possível geração de 
colecistite é possível. 
2. obstrução de ampola hepatopancreática: 
regurgitação de bile para vesícula e fígado, 
podendo gerar colecistite e hepatites brandas. 
Regurgitação de suco pancreático ao pâncreas 
podendo gerar pancreatite aguda severa. 
 
*OBS: caso haja obstrução de ducto colédoco há 
regurgitação de bile ao fígado e à vesícula, podendo 
causar colecistites e hepatites leves. 
 
- Em lesões celulares recentes, associadas a processos 
agudos, poderemos encontrar amilase em grande 
quantidade sérica. 
- Em lesões celulares tardias, associadas a processos 
crônicos,podemos encontrar a lipase em grande 
quantidade sérica. 
 
 
HIPERBILIRRUBINEMIAS NÃO CONJUGADAS OU 
INDIRETAS: 
: icterícia congênita 
não-hemolítica de caráter hereditário, causada por 
ausência (deleção) da UDP-glicuroniltransferase. Leva à 
morte nos primeiros meses de vida, uma vez que a 
criança não produz a enzima. 
: trata-se de distúrbio 
hereditário caracterizado por uma deficiência da 
atividade da UDP-glicuroniltransferase, sendo de caráter 
mais benigno do que a tipo I. Seus portadores não 
conseguem conjugar bilirrubina como deveria, mas ainda 
há um pouco de conjugação, e geralmente respondem 
bem ao tratamento fenobarbital (reduz a produção de 
bilirrubina). 
 trata´se de um distúrbio na 
captação de bilirrubina pelo hepatócito. 7% da população 
com déficit parcial da UDP-glicuroniltransferase. É uma 
 
doença autossômica, que causa uma pequena deficiência 
da UDP-glicuroniltransferase, a pessoa terá cerca de 10% 
a menos de sua normalidade, sobrando um pouco de 
bilirrubina indireta causando um certo amarelamento nas 
escleras. 
 DHRN (eritroblastose fetal). No 
caso da anemia hemolítica em recém nascidos, o que vai 
causar a destruição excessiva das células serão os 
anticorpos maternos produzidos a partir da segunda 
gestação. Se não houver acompanhamento o processo 
ocorre com facilidade. Durante o parto, pode haver 
contato sanguíneo entre a mãe e o RN, e a partir daí 
desencadear a icterícia neonatal causada por hemólise 
intensa. Única forma de prevenção é utilizar o matergam 
→ antiimunoglobulinas que neutralizam os anti-Rh 
associado à fototerapia, e se for excessiva a quantidade 
de bilirrubina indireta, utilizar o Fenobarbital (reduz a 
produção de bilirrubina). 
*Opsonização: capacidade que o anticorpo tem de 
sinalizar o antígeno pra que o macrófago faça fagocitose, 
nesse caso o antígeno será as hemácias. 
 
O hemograma completo é um importante indicador de 
hiperbilirrubinemia, pois indica reticulocitose, hemácias, 
hematócrito; DLH/LDH (lactato desidrogenase), mesmo 
que essa seja inespecífica, mas o aumento da mesma é 
um indicativo direto da morte celular, estando presente 
o DHL em todos os tecidos, sendo o indicativo apenas da 
morte celular, mas não do local, havendo, portanto, 
necessidade da interpretação clínica. 
 
HIPERBILIRRUBINEMIAS CONJUGADAS OU 
DIRETAS: 
 (icterícia idiopática 
crônica): trata-se de um distúrbio geneticamente 
transmitido caracterizado por defeito na secreção de 
bilirrubina pelos hepatócitos na bile. Em vez de a 
bilirrubina ir para a vesícula, ela vai para a corrente 
sanguínea. 
 resulta de uma deficiência na 
capacidade de armazenamento hepático de bilirrubina 
conjugada. 
 na lesão hepatocelular, a 
secreção de bilirrubina conjugada pelos hepatócitos nos 
canalículos biliares encontra-se alterada. 
: ocorre em condições 
nas quais o fluxo biliar encontra-se prejudicado, como, 
por exemplo, em cálculo das vias biliares. 
CÁLCULOS VESICULARES: 
• Tem propensão genética (quem precipita com 
mais facilidade), pessoas que ingerem muita 
gordura e/ou são obesos costumam formar 
cristais de colesterol. 
• Cálculos > 2cm e vesícula biliar calcificada 
associam-se a pior prognóstico (colecistectomia 
profiláctica se assintomático). 
• Complicações: colecistite, colangite e 
pancreatite. 
• Litíase: obstrução por cálculo. 
▪ Colestase – estase colédoco (diminuição 
ou parada do fluxo). Colestase não 
significa obstrução por cálculo, 
necessariamente, pode se referir a 
obstrução por tumor, cirrose e outras 
etiologias. 
• Coledocolitíase – remete mais ao cálculo. 
• Se a obstrução for por cálculo podemos falar 
colelitíase, coledocolitíase e litíase biliar. 
- Quando o cálculo é ejetado da vesícula e obstrui o 
colédoco numa região proximal ou distal, atingindo a 
região mais distal (na ampola de Water), ocorre parada 
do fluxo biliar e pancreático. Logo, há regurgitamento do 
suco pancreático com enzimas ativas de volta para o 
pâncreas e regurgitamento da bile de volta para os 
canalículos hepáticos. Ocorre então dois problemas: 
1. Aumento de pressão ductal → leva ao retorno da 
bile, causando icterícia ao paciente. 
2. No regurgitamento suco pancreático ao pâncreas 
as enzimas ativas aumentam a pressão 
extravasando para o parênquima pancreático, 
formado por lipídios e carboidratos. Como a 
lipase e amilase estão ativas ocorre degradação 
das células pancreáticas causando uma 
pancreatite aguda. 
- Dores abdominais intensas e em faixa sugerem 
pancreatite, com ou sem icterícia. Solicita-se, então, a 
dosagem de amilase, pois cineticamente ela aumenta 
primeiro na pancreatite aguda. A lipase tem uma 
atividade cinética mais prolongada, mas no pâncreas a 
amilase está em maior quantidade, aumentando mais 
rapidamente no sangue que a lipase. 
- Cinética é a capacidade da enzima ser ativada pelo 
substrato e permanecer ativa no período em que o 
substrato está presente. A lipase possui atividade cinética 
maior que a amilase, porém nós ingerimos mais 
carboidratos, por isso a amilase é secretada em maior 
quantidade. 
- Existe uma propensão genética para o cálculo, para que 
os cristais se precipitem em maior quantidade. Pessoas 
que ingerem muita gordura, são obesas e bebem pouco 
líquido possuem maior propensão para formação de 
cristais de bilirrubina, gerando os cálculos. Para que esses 
cristais precipitem em grande quantidade existe uma 
explicação genética, ligada à herança familiar. 
- O cálculo está presente na vesícula, e quando o médico 
solicita o ultrassom e detecta uma vesícula petrificada 
com dimensões acima do adequado – mesmo sem 
sintomas realiza-se a colecistectomia (retirada da 
vesícula) profilática. 
- Colecistite: processo inflamatório da vesícula biliar. 
- Colangite: processo inflamatório da vesícula e do 
colédoco. 
- Litíase e colestase: obstrução do ducto colédoco. 
- Pessoas com histórico de cálculo na família devem 
realizar ultrassom periódico para prevenção de uma 
futura litíase. Os cálculos podem ser de colesterol (75%) 
ou de bilirrubinas (25%). 
 
PANCREATITE: 
• 
▪ 80% POR LITÍASE BILIAR OU ÁLCOOL 
▪ 90% dos casos de pancreatite. 
▪ ICTERÍCIA: 
✓ ¼ dos doentes; 
✓ Pouca intensa; 
✓ Obstrução da via biliar por 
cálculo encravado ou edema da 
cabeça do pâncreas (mais 
raramente descompensação de 
hepatopatia alcoólica). 
• 
▪ Passa a ser crônica quando não acontece 
o tratamento na fase aguda. 
▪ A atividade cinética da amilase está 
reduzida, logo, pode solicitar a lipase. 
▪ ICTERÍCIA: 
✓ 18/20% dos casos; 
✓ Quando a via biliar principal é 
comprimida; 
✓ Sem febre. 
 
ASCARIDÍASE: 
- Paciente pode desenvolver uma colestase (obstrução) 
por larva. 
- Ascaris lumbricoides faz ciclo de LOSS, passando pela 
circulação pulmonar e hepática, perfurando o fígado em 
alguns momentos, obstruindo o ducto biliar (colestase). 
- Comum em lugares pobres, sem saneamento básico. 
 
 
ENZIMAS PLASMÁTICAS 
- A lesão dos tecidos de origem ou a proliferação 
aumentada das células de onde surgem essas enzimas 
levarão a um aumento da atividade dessas enzimas no 
plasma. 
 (VR: 45 mg/dl) → enzimas presentes nos 
hepatócitos que indicam lesão hepática. Participam do 
processo de transaminação. 
• AST/TGO → mais concentrada na mitocôndria. 
• ALT/TGP → mais concentrada no citoplasma. 
• Estão mais elevados na hepatite aguda que na 
cirrose, pois na cirrose há muito tecido fibroso, 
logo, a quantidade dessas enzimas é muito 
pequena (aumento é mais discreto). 
• Paciente com coledocolitíase também tem um 
aumento discreto de ALT e AST, pois a bile é 
regurgitada para o fígado destruindo algumas 
células. 
 
 → enzima presente no citoplasma, 
marcadora de lesão superficial hepática. 
• Encontrada no fígado, rim e em pequenas 
quantidades no coração e na musculatura 
esquelética. 
• Sua origem é predominantemente 
citoplasmática,fazendo com que ela se eleve 
rapidamente após lesão hepática, tornando-se 
um marcador sensível da função do fígado. 
 
 → enzima presente na mitocôndria, 
marcadora de lesão profunda hepática. 
• É encontrada em diversos órgãos e tecidos, 
incluindo coração, fígado, musculo esquelético e 
eritrócitos. 
• Está presente no citoplasma e também nas 
mitocôndrias, e, portanto, sua elevação indica 
um comprometimento células mais profundo. 
 
 → enzima marcadora de uso de álcool. 
Em casos de esteatose não alcoólica serve para 
monitoramento de avanço patológico. Em hepatites 
alcoólicas estará aumentada. 
• Presente nas membranas celulares, envolvida no 
transporte de aminoácidos através da membrana 
celular. 
• Encontrada em maior concentração no túbulo 
proximal renal, fígado, pâncreas e intestino. 
• Funções diagnósticas: 
▪ Monitorar intoxicações de 
medicamentos, como medicamentos 
hepatotóxicos; 
▪ É sensível ao consumo de etanol; 
▪ Sensível à esteatose hepática (alteração 
da permeabilidade da membrana, 
facilitando a saída de enzimas); 
▪ Presente nos ductos biliares (na 
obstrução ductal, a GGT aumenta). 
 
 → para o FAL aparecer em um 
exame, é necessário lesões tardias, pois está em pequena 
quantidade celular. 
• Está presente em praticamente todos os tecidos 
do organismo, especialmente nas membranas 
das células dos túbulos renais, ossos, placenta, 
trato intestinal e fígado. 
• Função de transporte de lipídeos no intestino e 
nos processos de calcificação óssea. 
• Lesão tardia/crônica – cinética mais demorada. 
• Quanto maior o aumento da FAL, maior a 
intensidade de lesão celular. 
• RN e crianças, apresentam valores mais elevados 
que adulto por cauda do crescimento ósseo. 
• É importante para detecção de doenças 
hepáticas e ductais (ductos biliares). 
• Está presente nos ductos biliares, logo, durante 
uma colestase, coledocolitiase ou litíase biliar, 
aumenta a pressão do ducto, que leva ao 
regurgitamento da bile, lesionando células do 
ducto e jogando FAL para o sangue – aumento de 
FAL. 
 
 → obstrução ductal distal, regurgitamento, 
aumento de pressão → essas enzimas caem no 
parênquima, degradando células pancreáticas. 
• A amilase presente no sangue e na urina de 
indivíduos normais é de origem pancreática e das 
glândulas salivares. 
• Possui função de catalisar a hidrólise da 
amilopectina, da amilase e do glicogênio. 
• Utilizada para diagnosticar pancreatite aguda, 
pois essa enzima aumenta primeiro nesses casos. 
 
 → também faz parte do suco pancreático e possui 
cinética maior, logo, é utilizada na detecção de 
pancreatite crônica (diagnóstico tardio). Além disso, 
permanece por mais tempo aumentada. 
 
 
 → LACTATO DESIDROGENASE. 
• É amplamente distribuída em todas as células do 
organismo, concentrando-se mais especialmente 
no miocárdio, rim, fígado, hemácias e músculos. 
• Utilizado no processo de produção de energia. 
• Indica lesão de forma inespecífica. 
• Quanto maior a concentração, pior prognóstico. 
 
 
 → mede o tempo de ação da protombina e da 
cascata de coagulação. 
• Tempo de coagulação menor que 11,6 → 
hipercoagulação, formação de trombos. 
• Tempo de coagulação maior que 14,1 → 
hipocoagulação, hemorragias. 
• RNI em pacientes que passaram por tromboses 
ou cirurgias deve ser entre 3 e 4 pois indica boa 
capacidade de cicatrização. 
▪ Acima disso: hemorragias. 
▪ Abaixo: eventos tromboembolíticos.