Herança autossômica dominante

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Herança autossômica dominante
Penetrância x Expressividade
Quantificam a modificação da expressão gênica em função da variação ambiental e genotípica. Elas medem, respectivamente, a porcentagem de casos nos quais o gene é expresso e o nível de expressão.
· Penetrância: porcentagem de indivíduos numa população que apresentam determinado genótipo e exibem o fenótipo associado a esse genótipo. Pode ser:
a. Completa: quando todo indivíduo que possui o gene irá expressar a doença.
b. Incompleta: quando apenas uma parcela dos indivíduos que possuem o gene ira expressar a doença.
· Expressividade: modo de expressão do alelo. Pode ser:
a. Uniforme quando o alelo expressa sempre o mesmo tipo de fenótipo, de fácil reconhecimento.
b. Variável: quando o alelo resulta no aparecimento de vários padrões fenotípicos diferentes ou vários graus de expressão diferentes.
Herança monogênica autossômica dominante: doenças determinadas por um único gene encontrado em cromossomos autossômicos (não sexuais) dominantes.
Principais características:
· Transmissão vertical do fenótipo da doença: não pula gerações;
· Afeta igualmente homens e mulheres;
· Transmissão pai-filho pode ser observada;
· O risco de ocorrência é de 50% para cada filho, independente do sexo.
Ex.: Polidactilia (penetrância incompleta e expressividade variável).
Síndrome de Marfan
A Síndrome de Marfan, é uma desordem do tecido conjuntivo, que se apresenta de forma excessivamente elástica, caracterizada por membros anormalmente longos (aracnodactilia). A maioria destes indivíduos são altos (56% têm estatura maior que 90% das pessoas de sua idade) e 88% têm dedos muito longos e finos (aracnodactilia). 
Manifestações clínicas:
· Esquelético: caracterizado por estatura elevada, escoliose, braços e mãos alongados e deformidade torácica – pectus excavatum;
· Cardiovascular: caracterizado por alterações da valva mitral e dilatação da artéria aorta;
· Ocular: caracterizado por miopia e luxação do cristalino;
· Esta capacidade de atingir órgãos tão diferentes denomina-se pleiotropia (quando um gene determina mais de uma característica fenotípica).
Genética da síndrome:
· Gene: FBN1 
· Localização: Cromossomo 15 – Braço longo
· Proteína: Fibrilina-1: importante componente na formação das fibras elásticas. Sua produção anormal resulta em fibras elásticas anormais produzindo as alterações que caracterizam a síndrome.
Fibrilina: proteína do tecido conjuntivo encontrada na aorta, no ligamento suspensório do cristalino e no periósteo (tecido conjuntivo que reveste os ossos e proporciona uma força de oposição no crescimento normal do osso. Pessoas com Marfan possuem periósteo mais elástico, o que provoca supercrescimento dos ossos, resultando em defeitos do esqueleto. 
· Papel no tecido conjuntivo: explicam o papel pleiotrófico, causam transtorno oculares esqueléticos e cardíacos. 
· Lesão aórtica (principal manifestação cardíaca): a aorta é rica em fibras elásticas - circunferência da aorta está entremeada por grande número de fibras musculares e discreta matriz de sustentação - 95% morrem por alterações cardíacas.
Padrão de herança 
· A incidência desta síndrome é de 1 em 10.000 nascidos vivos, sendo igualmente frequente em homens e mulheres e etnias diferentes. 
· Em 75% dos casos é por hereditariedade autossômica dominante (um dos pais ou ambos é afetado), no entanto 25% dos casos são mutações novas (nenhum dos pais é afetado). 
Penetrância completa - Expressividade Variável
Diagnóstico
· Critérios clínicos são base para o diagnóstico: sinais de Marfan;
· Sequenciamento genético do gene FBN1: cabe ao geneticista clínico a investigação da família para aconselhamento genético dos afetados.
Tratamento: não existe cura, apenas tratamentos paliativos para melhora na qualidade de vida.
· Acompanhamento com cardiologista;
· Fisioterapia;
· Acompanhamento psicológico;
· Cinta ortopédica – correção escoliose.
Doença de Huntington
Doença neurológica degenerativa de causa genética. Caracterizada por alterações psiquiátricas, cognitivas e motoras progressivas. Huntington causa degeneração dos núcleos lenticulares responsáveis, entre outras funções, pelo controle de movimentos voluntários.
Manifestações clínicas
· Coréia: movimentos involuntários, rápidos, irregulares e sem finalidade, associados à diminuição da força muscular. Ocorrem especialmente nas extremidades (mãos e antebraços, principalmente) e na face.
· Decadência mental progressiva;
· Problemas psiquiátricos: demência e distúrbio afetivo;
· Perda da visão periférica;
· Perda substância de neuronios no cérebro. Em alguns casos – perda de 25% do peso total do cérebro.
Genética da síndrome
· Gene: HTT ou HD 
· Localização: Cromossomo 4 – Braço curto 
· Proteína: Huntingtina. Penetrância completa – 100% - relacionada com a idade. Expressividade variável.
HUNTINGTINA
· Proteína presente em vários tecidos do corpo, principalmente no cérebro;
· No cérebro, ela é quase exclusiva do citoplasma neuronal;
· Função: migração vesicular e de exocitose de substâncias (neurotransmissores que secretam GABA) e mecanismos antiapoptóticos.
GABA (Ácido gama-aminobutírico): é o principal neurotransmissor inibidor no sistema nervoso central dos mamíferos.
Padrão de herança
· 1 em cada 20.000 – Europa;
· Mais frequente em brancos;
· Sintomas aparecem entre os 30 e 50 anos – antecipação (2 anos – raro) – penetrância relacionada com a idade.
· Desenvolve-se lentamente, provocando uma degeneração progressiva do cérebro;
· Na fase final leva à morte, 10 a 15 anos após diagnóstico inicial.
Aumento nas sequencias de glutamina
Morte dos neurônios
Diminuição de GABA
Mais atividade excitatória no córtex motor
Coréia e contrações musculares
Apoptose
Diagnóstico
· Clínico: observação dos sintomas;
· Laboratorial: exames de líquor (dosagem do GABA - corpos celulares dos neurônios- bastante reduzida), sangue, urina e RX normal;
· Teste genético: mutação no gene HTT - Histórico familiar;
· Exame de neuroimagem: atrofia do núcleo caudado, sendo observados nos estágios intermediários e tardios da doença. Na doença avançada pode-se encontrar atrofia cortical mais difusa.
Prognóstico 
A sobrevida varia muito de indivíduo para indivíduo, mas geralmente é de cerca de 10-20 anos após o aparecimento do primeiro sintoma. A morte não é pela doença, mas sim, como consequência de problemas:
· Respiratórios (30%);
· Cardíacos (25%), causados pela movimentação ineficiente da musculatura; 
· Suicídio (7%), que tem um risco aumentado pelo quadro depressivo; 
· Lesões de quedas frequentes e por má nutrição.
Tratamento: restringe-se a tratamentos paliativos que visam amenizar os sintomas motores, e eventualmente os psiquiátricos, com fármacos e outros eventuais tratamentos que o paciente possa buscar para melhorar se quadro específico.