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Diabetes Mellitus - BM

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DIABETES MELLITUS,
GLICOTOXICIDADE E INFLAMAÇÃO CRÔNICA
É uma pandemia. Isso é a ponto do Ice Berg. Por quê? Porque o DM, principalmente o tipo 2, é uma doença silenciosa. O paciente não vai ter muitos sintomas do DM, mas sim das complicações. É uma doença que, se não investigada, não é diagnosticada, e muitas vezes é diagnosticada em fase muito tardia. 
Existem dois grandes tipos: tipo 1 (autoimune) e tipo 2 (doença metabólica). Existem também outros tipos: o DM gestacional, DM tipo 1 de início no adulto, DM tipo 2 de início na criança... 
Trata-se de um grupo heterogêneo de distúrbios metabólicos que apresenta, em comum, a hiperglicemia, resultante de defeitos na secreção de insulina, na ação desta ou em ambas. 
· E o que é que a insulina faz? 	
A insulina tem algumas células alvo. Na célula, ela faz a glicose entrar. Qual é a célula? Células do adipócito, do fígado e músculo. Além de fazer a glicose entrar, ela também tem vários outros efeitos anabólicos:
- No adipócito, ela aumenta a captação de glicose, faz a lipogênese e diminui a lipólise.
- No músculo, ela aumenta a captação de glicose, aumenta síntese de glicogênio e aumenta síntese proteica. 
- No fígado, faz a síntese de glicogênio, lipogênese e diminui a gliconeogênese (formação de glicose a partir de compostos não glicídios). 
Então, na hora que falta insulina, o indivíduo pode sofrer pela falta de tudo isso aí. Mas quando tem insulina demais, isso também vai ser afetado.
· Como é que a insulina é produzida? 	
A insulina é produzida no pâncreas nas células beta.
Existe um receptor de glicose nas células beta pancreáticas que não depende de insulina. Ele é chamado de GLUT-2. E o que acontece? A glicose entra nas células beta pancreáticas através do GLUT-2. Uma vez que essa glicose entrou, ela vai para mitocôndrias, ciclo de Krebs, produção de ATP... Essa produção de ATP vai ativar uma proteína transmembrana, que é uma transportadora de potássio. Ela é chamada de Receptor de Sulfonilureia. Uma vez ativado por conta dessa produção de ATP, o potássio sai da célula. Quando o potássio é jogado para fora da célula, isso despolariza a membrana. Na hora que despolariza essa membrana, abre outra proteína transmembrana que funciona como canal de cálcio, fazendo com que ele entre. Na hora que o cálcio entra, ele age como uma coenzima para terminar a produção de insulina para que ela possa ser liberada. Então, a insulina é liberada mediante a entrada da glicose. Portanto, quanto mais glicose, mais insulina. É claro que existe uma produção basal de insulina pelo nosso corpo. Não ficamos com zero de insulina quando não estamos comendo. Sendo assim: nós temos uma produção basal de insulina e, quando comemos, essa produção aumenta.
· E nas células alvo, o que é que essa insulina vai fazer? 	
Os tecidos alvos têm um receptor (que é uma proteína transmembrana). A insulina se liga a esse receptor e vai ativá-lo. Esse receptor tem um domínio intracelular que é uma tirosino-quinase. Como é que a tirosino-quinase se ativa? Vai fosforilando, fosforilando... e ativa um maquinário intracelular que vai ter alguma atividade dentro da célula. Essa ativação da tirosino-quinase vai ter alguns efeitos: efeito anabólico (síntese de lipídios, proteínas, glicogênio) e tem o efeito de abrir o receptor GLUT-4. Ao abrir esse receptor, a glicose entra. Então é a ligação da insulina ao receptor que permite a abertura do GLUT-4 e aí a glicose entra. 
Então, existem duas portas para a glicose: GLUT-2 (não é dependente de insulina. A glicose entra de qualquer forma) e GLUT-4 (encontrado no fígado, músculo e tecido. Ele é dependente de insulina para abrir). 
A resistência à insulina vai bagunçar isso aqui. Ela bagunça a resposta do receptor à insulina, fazendo com que o GLUT-4 não abra. 
Anotações durante a aula:
 
DM TIPO 1:
É uma doença auto-imune com produção de autoanticorpos que vão destruir as células beta ou vão impedir o seu funcionamento. Sendo assim, qual é o problema do DM tipo 1? É a falta de insulina. Então a glicose não vai chegar nas células alvo. Esse indivíduo vai ser insulinopênico desde o começo. Se não tem insulina, a glicose acumula no sangue e causa a hiperglicemia. 
DM TIPO 2:
É uma doença complexa e multifatorial. Tem como base fisiopatológica a resposta diminuída dos tecidos periféricos à insulina (resistência à insulina). Isso culmina com a exaustão das células beta. 
Por vários motivos, as células alvo do indivíduo não respondem à insulina, então a glicose não vai entrar e isso vai causar hiperglicemia. Mas isso acontece não por falta de insulina e sim por conta de uma resistência a ação dela. E o que a célula beta vai fazer? Vai produzir mais insulina! Esse indivíduo vai ter um aumento da insulina e, ao ter esse aumento, vai ter os efeitos anabólicos da insulina. Ao mesmo tempo, esse indivíduo também tem hiperglicemia. Como isso é possível? Esse indivíduo até consegue ter um efeito da insulina, mas isso é às custas de uma quantidade muito elevada de insulina. Com o passar dos anos, as células beta entram em falência e esse indivíduo se torna insulinopênico, fazendo com que ele tenha outras manifestações clínicas. 
· O quê que causa a resistência à insulina?
O indivíduo precisa ser geneticamente predisposto e que, geralmente, tem associação com obesidade.
A chave para entender o DM é a inflamação, tanto do tipo 1 quanto do tipo 2. Obesidade é uma inflamação. O tecido adiposo não é um tecido inerte. Ele está ali produzindo citocinas e interleucinas, e isso vai variar de paciente para paciente. Quando se junta predisposição genética e inflamação da obesidade, se cria o quadro de resistência à insulina. É essa inflamação crônica, que acontece muitas vezes por conta da obesidade, que muda a ativação do receptor da insulina. 
Eu falei para vocês que, quando tudo está funcionando normalmente, na hora que a insulina se liga ao seu receptor, ativa uma tirosino-quinase. Quando existe essa predisposição genética + inflamação crônica da obesidade, a ativação do receptor não mais se dar por tirosino-quinase. Agora é um receptor cerino-protease. Ela é uma proteína que, ao ser ativada, ativa a próxima, e essa a próxima ativa outra, e outra e outra... E assim vai. A função dela não é específica. Ela só serve para ativar a “ativar a próxima”. A última a ser ativada é que tem uma função biológica. Quando a ativação se dá por cerino-protease, o GLUT-4 não abre. Portanto, a glicose não entra. Mas essa célula continua ligada a insulina, o que dá os efeitos anabólicos da insulina. O problema agora não é a falta da insulina, é que a célula-alvo não responde. Isso vai gerar hiperglicemia com aumento da insulina. 
Tudo começa com a inflamação. O indivíduo não tem o DM ainda. Ele vai desenvolver a resistência a insulina. Vai aparecer no laboratório: glicemia de jejum alterada em níveis ainda não diabéticos. É isso que se chama de intolerância à glicose. É um paciente que come glicose e aumenta a glicemia em níveis patológicos. 
**glicemia de jejum alterada = resistência a insulina = intolerância à glicose = pré-diabetes**
Para dizer se tem diabetes ou é pré-diabético é de acordo com o nível de glicemia do paciente. 
Com o passar do tempo do tempo, essa glicemia aumenta ainda mais e o indivíduo se torna diabético. Quando aumenta ainda mais, a célula beta entra em falência e o indivíduo também é insulinopênico agora. 
· Quais são as manifestações clínicas do DM2 nos primeiros anos da doença? 	
Quase nada. Ele pode ser até assintomático. Esse indivíduo vai ter aumento de peso + dificuldade de perder peso por conta desse aumento de insulina -> estado de anabolismo. É nesse momento que devemos fazer o diagnóstico. 
Aliás, deveríamos ter agido nos fatores de risco (ex. obesidade) antes dele desenvolver a resistência à insulina. 
Quando o indivíduo se torna insulinopênico, ele desenvolve várias manifestações. 
· Como não tem nenhuma insulina, o paciente vai ter uma piora dos níveis de glicemia.
· Se perdeu também os efeitos anabólicos da insulina -> o indivíduo