Avaliação sistema nervoso nervoso

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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO 
INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOMÉDICAS 
Curso de Ciências Biológicas – Modalidade Médica 
DISCIPLINA INTERAÇÃO CELULAR I 2020 - PLE 
 
Nomes da dupla: ​Glenda Domingos Mascarenhas e ​Isabela Batista Gonçalves Moreira 
(grupo 29) 
 
QUESTÃO HISTOLOGIA 
A) Descreva os tipos de barreira hematoencefálica em cada localização considerando as 
características estruturais teciduais e celulares, assim como das moléculas envolvidas na 
regulação de sua permeabilidade. Explique a produção e regulação do fluxo do líquido 
cefalorraquidiano ressaltando o mecanismo molecular e as características morfológicas 
das células envolvidas. 
De maneira geral, a barreira hematoencefálica é encontrada no capilar do sistema nervoso 
central (SNC) e consiste em uma estrutura formada, principalmente, por células endoteliais 
apoiadas sobre uma membrana basal, unidas por junções oclusivas. Exteriormente, os pés 
vasculares dos astrócitos, células gliais, envolvem completamente os capilares sanguíneos, 
sendo estes astrócitos considerados também como componentes da barreira. Durante o início 
do desenvolvimento, os capilares do encéfalo apresentam fenestrações, áreas em que o 
endotélio consiste em uma membrana pouco espessa e com alta permeabilidade. Tendo isso 
em vista, a barreira hematoencefálica pós natal ainda é muito vulnerável à passagem de 
substâncias, algumas das quais oferecem toxicidade ao tecido nervoso e podem favorecer o 
desenvolvimento de infecções. No entanto, à medida que envelhecemos, os prolongamentos 
dos astrócitos sintetizam substâncias que resultam na perda dessas fenestrações. Assim, a 
barreira hematoencefálica, apresentando pouca permeabilidade dos capilares sanguíneos do 
tecido nervoso, tem por finalidade regular e limitar a passagem de moléculas, substâncias e 
toxinas, contidas no sangue para esse tecido. Essa baixa permeabilidade se deve às 
características exclusivas desses capilares, que não são encontrados em outra região do corpo, 
como presença incomum de vesículas de pinocitose, que auxiliam no transporte de 
macromoléculas, bem como citado anteriormente, a ausência de fenestrações e a participação 
das junções oclusivas, que impedem a passagem de grandes moléculas. Algumas moléculas 
essenciais para o metabolismo cerebral, como a glicose, atravessam a barreira 
hematoencefálica por canais especializados. No entanto, a barreira não tem como função 
apenas regular a entrada de moléculas, apresentando papel importante também na imunidade 
neural pela secreção de citocinas, prostaglandinas e óxido nítrico, bem como pela ação 
responsiva a estímulos. 
De acordo com o artigo “Fluid Dynamics Inside the Brain Barrier: Current Concept of 
Interstitial Flow, Glymphatic Flow, and Cerebrospinal Fluid Circulation in the Brain”, a 
barreira hematoencefálica, denominada por eles como barreira cerebral, pode apresentar três 
classificações distintas, cada qual com sua particularidade. Assim, a barreira hematoencefálica 
(BBB) é constituída pelo endotélio dos capilares cerebrais, os quais são unidos pelas junções 
do tipo tight, devido à expressão das claudinas 3 e 5. Vale ressaltar também que a barreira 
hematoencefálica apresenta como canal para passagem de água a aquaporina 4 (AQP4), que é 
expressa de maneira abundante e tem sua distribuição nos pés vasculares dos astrócitos, na 
região pericapilar e também na região glial das membranas celulares ependimárias, ocorrendo 
de forma polarizada e tendo como finalidade preservar, independentemente da circulação 
sistêmica, a dinâmica de água funcionando adequadamente dentro da barreira. Assim, seu 
papel no espaço pericapilar está relacionado ao controle da dinamicidade do fluido intersticial 
na barreira hematoencefálica, de maneira a promover o influxo da água, garantindo a 
circulação adequada do fluido intersticial no espaço intersticial pericapilar. 
Além da barreira hematoencefálica, em nosso cérebro, temos também a barreira 
sangue-líquido cefalorraquidiano (BCSFB). Essa barreira tem como estrutura primária o 
epitélio do plexo coróide. O plexo coróide consiste em dobras da pia-máter, sendo formado 
por seu tecido conjuntivo frouxo e revestido por células epiteliais simples cúbicas ou 
colunares. Assim como os demais capilares do corpo, o plexo coróide apresenta fenestrações, 
mas as junções rígidas que selam suas células dificultam a difusão livre do líquido 
cefalorraquidiano (LCR). O líquido cefalorraquidiano é claro, apresenta baixa densidade e é 
essencial para manter a homeostasia do sistema nervoso central, além de protegê-lo contra 
traumatismos. Formado no plexo coróide dos ventrículos laterais, sua produção ocorre 
continuamente. O LCR ao sair do plexo coróide migra para o terceiro ventrículo, pela 
travessia do ​forame de Monro e, posteriormente, para o quarto ventrículo, pelo ​aqueduto 
cerebral​. Deste modo, o líquido segue para o espaço ​subaracnóideo do encéfalo e da medula. 
Assim, o LCR banha a medula e atinge as cisternas da base do cérebro e o espaço 
subaracnóideo periencefálico. Através das vilosidades aracnóideas, o líquido é absorvido. ​A 
circulação do líquido cefalorraquidiano parece atuar de forma semelhante ao sistema linfático, 
já que atua na eliminação de resíduos, como as β-amiloides, dentro do espaço de 
Virchow-Robin (VRS) periarterial. Assim, o fluxo intersticial de VRS perivenoso 
conjuntamente ao LCR produzido pelo plexo coróide favorece adequadamente o fluxo de 
LCR ventricular e, consequentemente, sua circulação adequada. Uma vez que o plexo coróide 
seja a estrutura responsável por secretar o LCR, a presença de aquaporina 1 em sua membrana 
apical poderia estar relacionada a essa função. No entanto, segundo o artigo, ainda não é bem 
compreendido os mecanismos moleculares associados ao influxo de água na porção 
intracelular do epitélio do plexo coróide, através do lado vascular, por meio da membrana 
basal. 
Ademais, como o outro tipo de barreira constituinte do nosso sistema nervoso, possuímos a 
barreira cerebral externa (OBB). A OBB, é formada pelas células da meninge aracnóide. A 
aracnóide é uma estrutura formada por tecido conjuntivo e revestida por epitélio simples 
pavimentoso. Encontrada entre a dura-máter e a pia-máter, constitui-se em uma membrana 
que interage com a dura-máter, bem como uma região de traves, onde está o LCR, que a 
associam com a pia-máter. As células epiteliais que revestem essa meninge são associadas a 
um tipo de junção estreita, cuja função é impedir a passagem do fluido intersticial da 
dura-máter e da região subdural. Vale ressaltar que ambas as barreiras sangue-líquido 
cefalorraquidiano e cerebral externa, devido à presença de claudina-2 apresentam algum nível 
de permeabilidade à água. 
 
 
QUESTÃO EMBRIOLOGIA 
B) ​Um pesquisador está estudando o desenvolvimento do sistema nervoso central e descobriu 
que as células do plexo coróide de diferentes regiões ao longo do eixo ântero posterior do 
tubo neural apresentam características fenotípicas e funcionais diferentes, como observado 
nas figuras abaixo. Na letra A observamos a presença da marcaçãopara as proteínas EMX2 
(vermelho) e AQP1 (verde) na região mais anterior enquanto que na região mais posterior do 
tubo neural não observamos a presença da proteína EMX2 (B). Da mesma forma, observamos 
a presença das proteínas OTX1 (vermelho) e AQP1 (verde) na região mais anterior (C) 
enquanto que na região mais posterior do tubo neural observamos somente a presença da 
proteína AQP1 (D). Hoechst indica em azul os núcleos celulares. Levando em consideração as 
características da padronização do tubo neural ao longo do eixo ântero posterior, elabore uma 
hipótese para explicar as diferenças observadas. 
 
O tubo neural é o precursor do sistema nervoso central (SNC), pois as suas células podem 
proliferar e se diferenciar em neurônios, células ependimárias e células da glia (astrócitos, 
oligodendrócitos e micróglia), que são as principais células que caracterizam esse sistema. Ele 
é formado a partir do dobramento da placa neural, uma espessa monocamada de células 
neuroepiteliais pseudoestratificadas e cilíndricas que formam o neuroectoderma. A formação 
dessa placa é induzida pelo organizador, que em humanos é conhecido como nó primitivo. 
Esse organizador é responsável pela secreção de substâncias neuralizantes antagonistas de 
Bmp, como Noggin, Chordin e Cerberus, que ao se ligarem a Bmp na matriz extracelular 
impedem que essa molécula, por sua vez, se ligue aos seus receptores para formar ectoderma 
cutâneo. Dessa forma, a ausência de sinalização de Bmp faz com que ocorra uma 
diferenciação do ectoderma de epitélio cúbico simples para epitélio cilíndrico 
pseudoestratificado. Além de promover uma sinalização antagonista de Bmp, o organizador 
consegue induzir a formação da placa neural por meio da secreção de outros fatores de 
crescimento como Fgf8 e Igf que fosforilam Smad 1,um fator de transcrição importante para a 
formação de ectoderma cutâneo, inativando-o, e com isso, induzem a formação de 
neuroectoderma. A partir da terceira semana do desenvolvimento, a placa neural formada 
passa por um processo de modelagem denominado de extensão convergente que a partir do 
alongamento cefalocaudal do embrião constitui uma porção cranial mais ampla 
latero-lateralmente, que dará origem ao futuro cérebro, e uma porção mais estreita 
caudalmente, que dará origem a medula espinhal. Após essa modelagem, a placa neural sofre 
um dobramento em que há projeção de dobras neurais constituídas de neuroectoderma e 
ectoderma cutâneo adjacente que irão delimitar o sulco neural. Por meio dos pontos de 
articulação dorsolaterais, as dobras neurais conseguem convergir uma em direção a outra e se 
fusionarem, promovendo o fechamento do sulco neural e a formação de um tubo oco, 
denominado de tubo neural. As células das dobras fusionadas formam duas camadas: a placa 
do teto do tubo neural e o ectoderma cutâneo. Entre essas camadas também há formação das 
células da crista neural, porém essas células terão um papel mais expressivo no 
desenvolvimento do sistema nervoso periférico. O processo de neurulação só tem sua 
conclusão com o fechamento dos neuroporos anterior e posterior, caracterizando uma 
neurulação secundária, sendo a primária caracterizada pela formação do tubo neural a partir 
da placa neural. Após a sua formação, o tubo neural é regionalizado e, então, subdividido em 
cérebro anterior (prosencéfalo), cérebro médio (mesencéfalo), cérebro posterior 
(rombencéfalo), que correspondem as vesículas encefálicas primárias, e medula espinhal. 
Essa regionalização é devido, principalmente, à inibição de Wnt, um morfógeno com 
capacidade difusa presente em maior concentração na região mais posterior do tubo neural. 
Essa inibição ocorre por meio da secreção de antagonistas dessa molécula como Cerberus e 
Dikkofpf 1 pelo organizador da cabeça na região mais anterior do tubo neural. Dessa forma, a 
região da medula espinhal permanecerá em monocamada, já que está na presença de uma 
elevada concentração de Wnt, enquanto que as regiões correspondentes as vesículas 
encefálicas primárias irão se espessar e sofrer uma série de diferenciações pré-determinadas, 
por exemplo, pela sinalização desencadeada pelos níveis de concentração de Wnt e Cerberus 
variáveis no ambiente em que se encontram. 
Ao longo da quinta semana do desenvolvimento, o prosencéfalo se divide em telencéfalo e 
diencéfalo; e o rombencéfalo se divide em metencéfalo e mielencéfalo, ao todo formando 
cinco vesículas encefálicas secundárias. Essas vesículas possuem regiões específicas e 
distintas ao longo do eixo ântero-posterior no tubo neural, sendo o telencéfalo o mais anterior 
e o mielencéfalo o mais posterior. Esse posicionamento é crucial para o desenvolvimento do 
sistema nervoso central e o seu funcionamento. Posteriormente a formação das vesículas 
secundárias, o telencéfalo se desenvolve e expande de tamanho comparado às demais 
vesículas encefálicas, sofrendo algumas flexuras e formando diversos sulcos para um 
desempenho cerebral aprimorado, já que ele é responsável por formar os dois hemisférios 
cerebrais. O diencéfalo dá origem ao tálamo, hipotálamo, glândula hipófise e vesícula óptica, 
sendo muito importante na resposta hormonal a estímulos. O mesencéfalo continua a se 
desenvolver, dando origem a colículos; anterior, mais voltado para o desenvolvimento visual, 
e posterior, mais voltado para o desenvolvimento auditivo. O metencéfalo dá origem à ponte e 
ao cerebelo, sendo importante para a coordenação da postura e movimento; e o mielencéfalo 
dá origem ao bulbo, importante para o controle respiratório do indivíduo. Com isso, além das 
funções distintas, as vesículas também apresentam diferentes características morfológicas, 
como a presença ou a ausência de ventrículos em sua estrutura. 
Existe, ainda, um outro sistema dentro do SNC que é responsável por produzir uma substância 
muito importante para sua proteção, sendo esse sistema denominado, então, de sistema 
ventricular. Ele é formado pelo canal neural das vesículas encefálicas secundárias e o líquido 
cefalorraquidiano que o preenche e confere proteção mecânica ao SNC em caso de 
traumatismos é importante para o homeostasia desse sistema. Esse líquido é produzido pelos 
plexos coróides existentes nos ventrículos laterais, no terceiro e quarto ventrículos, que são 
formados pelo epêndima e a pia-máter vascular adjacente. Os plexos coróides existem, então, 
no telencéfalo (ventrículos laterais), no diencéfalo (terceiro ventrículo) e no mielencéfalo 
(quarto ventrículo). Essas modificações morfológicas e funcionais específicas de cada uma 
das vesículas podem ser ocasionadas devido a um padrão diferente de expressão de proteínas, 
como OXT2, Fgf8, Gtx2, entre outros, auxiliando no seu desenvolvimento. 
Dessa forma, a figura analisa a expressão de proteínas das células dos plexos coróides que 
estão constituídos nos ventrículos laterais e no quarto ventrículo, existentes, respectivamente, 
no telencéfalo e no cérebro posterior (rombencéfalo/ mielencéfalo) ao longo do eixo 
ântero-posterior do tubo neural. As proteínas analisadas são o EMX2, o OXT1 e aAQP1. 
Podemos observar pela análise da marcação em vermelho que o EMX2 e o OXT1 são 
proteínas expressas na região dos plexos coróides do telencéfalo, mas não na região do plexo 
coróide do cérebro posterior. Já a AQP1 é uma aquaporina que está sendo expressa em ambos 
os plexos coróides, com isso, a AQP1 é, então, um possível marcador de plexos coróides de 
maneira não-específica, sendo crucial para o desempenho funcional dessas estruturas 
independente do seu posicionamento. Por estarem presentes somente na região do telencéfalo, 
podemos formular como hipótese que as proteínas, EMX2 e OXT1, são importantes para o 
desenvolvimento do telencéfalo e os genes que as codificam são relevantes para a identidade 
posicional dos seus respectivos plexos coróides desta região. Esses genes, provavelmente, são 
homeobox e por isso são expressos ao longo do eixo ântero-posterior do tubo neural apenas 
na porção mais anterior do tubo, que, por sua vez, corresponde a região do telencéfalo. O 
desenvolvimento dessa vesícula encefálica mais anterior pode ser análogo ao processo de 
segmentação dos somitos cuja identidade é controlada pelos genes Hox. Contudo, neste caso, 
seriam outros genes homeobox controlando a expressão dessas proteínas que iriam conferir 
especificidade ao desenvolvimento da vesícula encefálica correspondente ao telencéfalo. Com 
isso, as características de padronização do tubo neural ao longo do eixo ântero-posterior 
permitem que as vesículas encefálicas sejam diferentes morfológica e funcionalmente, sendo 
fundamentais para o desenvolvimento do sistema nervoso central. A posição de cada vesícula 
é crucial para que ocorra esse desenvolvimento sem anomalias e por isso a formação delas 
precisa de uma sinalização específica e controlada para cada região ao longo do eixo 
ântero-posterior do tubo neural a que correspondem. No caso do telencéfalo, essa sinalização 
poderia ser mediada pelas proteínas EMX2 e OXT1, observadas na figura, que poderiam atuar 
como fatores de transcrição para promover o desenvolvimento dessa vesícula em questão. 
 
REFERÊNCIAS 
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4. ROJAS, Hugo; RITTER, Cristiane; PIZZOL, Felipe Dal. Mecanismos de disfunção da barreira hematoencefálica 
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7. http://www.humanneurophysiology.com/neuroembriology.htm 
 
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