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Síndrome de Cushing

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Ádila Cristie Matos Martins 	 UCXXII — Desordens nutricionais e metabólicas 	 Problema 1, TUTORIA
t
SÍNDROME DE CUSHING 
1.COMPREENDER A SÍNDROME DE CUSHING, EPIDEMIOLOGIA, ETIOLOGIA (DOENÇA DE CUSHING), 
FISIOPATOLOGIA, MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E LABORATORIAIS, DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO
- É uma série de manifestações clínicas, as quais resultam da exposição crônica 
a um excesso de glicocorticoides de qualquer etiologia 
- O distúrbio pode ser dependente de ACTH (se relacionam a doenças do eixo 
hipotálamo-hipofisário, ou tumores diversos secretantes de ACTH/CRH) ou 
independente de ACTH (consequência a doenças primárias da suprarrenal), bem 
como iatrogênico (p. ex., administração de glicocorticoides exógenos para o 
tratamento de várias condições inflamatórias)
EPIDEMIOLOGIA 
- A causa mais comum é iatrogênica/exógena (uso clínico de glicocorticoides 
para imunossupressão ou para o tratamento de doenças inflamatórias), sendo as 
etiologias endógenas bastante infrequentes na prática
- Sua incidência é de 1 a 2 por 100.000 indivíduos por ano. Entretanto, questiona-se 
se o excesso leve de cortisol pode ser mais prevalente entre pacientes com várias 
características da síndrome de Cushing, como obesidade centrípeta, diabetes tipo 
2 e fraturas vertebrais osteoporóticas, tendo em vista o fato de que essas 
características são relativamente inespecíficas e comuns na população
- Excluída a forma iatrogênica, a doença de Cushing passa a ser a principal 
etiologia da síndrome de Cushing (cerca de 70% dos casos)
- A doença de Cushing afeta mais as mulheres (8:1), exceto nos casos pré-
puberais, quando é mais comum em meninos
- Em contrapartida, a síndrome de ACTH ectópico é identificada com mais 
frequência em homens
- Apenas 10 - 20% dos pacientes com síndrome de Cushing apresentam uma causa 
suprarrenal primária da doença (p. ex., excesso de cortisol autonômico, 
independente de ACTH), e a maioria desses pacientes consiste em mulheres (4:1 
para adenomas adrenais e 2:1 para carcinomas adrenais)
ETIOLOGIA 
Doença de Cushing 
- O termo “doença” de Cushing se refere ao CORTICOTROPINOMA (adenoma 
hipofisário hipersecretante de ACTH), uma neoplasia na maioria das vezes benigna 
e de pequenas dimensões (microadenoma hipofisário corticotrófico, isto é, tumor 
hipofisário < 10 mm de diâmetro – 90% dos corticotropinomas). Os 
macroadenomas hipofisários (i.e., tumores com > 1 cm de tamanho) são 
encontrados em apenas 5 a 10% dos pacientes
- Os adenomas corticotróficos da hipófise costumam ocorrer de modo esporádico; 
todavia, muito raramente, podem ser encontrados no contexto da neoplasia 
endócrina múltipla tipo 1 (NEM1)
- Os adenomas hipofisários que causam doença de Cushing frequentemente contêm 
mutações, levando à ativação constitutiva da sinalização e consequente 
superexpressão do precursor do ACTH
- Predomina no sexo feminino (8:1), surgindo entre 15-50 anos de idade
- Sua progressão costuma ser LENTA, com o paciente apresentando os sintomas 
muitos anos antes da confirmação diagnóstica
Quando comparado foto antiga com atual, fica claro a mudança “cushingoide"
- A hipersecreção de ACTH promove hiperplasia adrenal bilateral. Raros indivíduos 
desenvolvem hiperplasia mais de um lado do que do outro, o que causaria 
confusão com doenças primárias dessa glândula: na doença de Cushing 
encontramos altos níveis de ACTH, ao passo que nos tumores adrenais primários 
o ACTH está suprimido
- Os corticotropinomas continuam a produção de ACTH mesmo na presença de 
hipercortisolemia. Os corticotrofos normais estão atrofiados na doença de 
Cushing, pois são inibidos tanto pelo hipercortisolismo como pela ausência do 
CRH (inibição hipotalâmica pelo excesso de cortisol). Entretanto, altas doses de 
corticoide exógeno conseguem inibir a produção de ACTH pelos 
ACTH-dependente (80%) ACTH-independente (20%)
- Doença de Cushing (68%)
- Secreção ectópica de ACTH (12%)
- Secreção ectópica de CRH (< 1%)
- Adenoma adrenal (10%)
- Carcinoma adrenal (8%)
- Hiperplasia adrenal micronodular (1%)
- Hiperplasia adrenal macronodular (< 1%)
Ádila Cristie Matos Martins 	 UCXXII — Desordens nutricionais e metabólicas 	 Problema 1, TUTORIA
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corticotropinomas! Sua sensibilidade ao feedback negativo, na realidade, está 
relativamente reduzida, ao contrário dos tumores que secretam ACTH de forma 
ectópica (não inibidos por corticoide exógeno mesmo em altas doses)
Secreção ectópica de ACTH 
- A produção ectópica de ACTH é predominantemente causada por tumores 
carcinoides ocultos (em razão de seu pequeno tamanho, é muitas vezes difícil 
localizar), principalmente no pulmão, mas também no timo ou no pâncreas. 
Causas: carcinoma de pequenas células do pulmão (oat cell), tumores 
carcinoides brônquicos e tímicos, feocromocitomas, melanoma, carcinoma 
medular de tireoide, próstata, mama, ovário e vesícula – entre outros
- Por conta da alta associação com oat cell, a secreção ectópica de ACTH 
predomina no sexo masculino, na faixa etária entre 40-60 anos. No entanto, 
sabemos que recentemente a incidência no sexo feminino vem aumentando, 
reflexo das maiores taxas de tabagismo entre mulheres nas últimas décadas
- Existem dois padrões evolutivos: 
Secreção ectópica por tumores agressivos (ex.: oat cell) 
- A evolução é rápida (< 1 ano), sem que haja tempo hábil para o surgimento de 
manifestações clássicas da síndrome (como a facies cushingoide). Assim, de um 
modo geral, predominam queixas de perda ponderal, hiperpigmentação cutânea, 
hiperglicemia, HAS e alcalose metabólica hipocalêmica, além de sintomas de 
miopatia proximal (fraqueza nas cinturas escapular e pélvica)
- A POMC (pró-opiomelanocortina, precursora do ACTH) também origina hormônio 
melanotrófico! Por tal motivo, o paciente pode ter hiperpigmentação cutânea 
- A alcalose metabólica hipocalêmica é secundária ao efeito mineralocorticoide do 
excesso de cortisol! A enzima 11-beta-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 2 (que 
destrói o cortisol nas células do túbulo coletor) fica “saturada” na síndrome de 
Cushing grave
Secreção ectópica por tumores indolentes (ex.: carcinoide brônquico) 
- Apresenta-se de maneira semelhante à doença de Cushing: evolução arrastada 
ao longo de anos (> 1,5 ano), com vários sinais e sintomas clássicos da síndrome
Secreção ectópica de CRH 
- É raríssima... Os tumores mais relacionados são: carcinoide brônquico, 
carcinoma medular de tireoide, feocromocitoma e CA de próstata 
- Podem secretar somente CRH ou CRH + ACTH
- O quadro clínico também apresenta os dois padrões evolutivos. Tudo dependerá 
da agressividade da neoplasia de base
Atividade suprarrenal autônoma 
- A hiperprodução adrenal autônoma de cortisol (isto é, ACTH-independente) é 
bem menos frequente que a hiperprodução de ACTH pela adeno-hipófise
- Nos pacientes adultos, os adenomas adrenais (benignos) tendem a ser mais 
prevalentes que os carcinomas (malignos), e predominam em mulheres 
- Em CRIANÇAS, a história é outra... Diferentemente do que se observa em adultos, 
na faixa etária pediátrica até 65% dos casos de síndrome de Cushing possui 
etiologia adrenal! Destes, cerca de METADE se relaciona ao carcinoma adrenal, 
cujo curso clínico tende a ser mais agressivo, com rápida instalação dos 
sintomas... Tais pacientes, em geral, apresentam um curioso comemorativo, que se 
soma às manifestações do Cushing: hiperprodução de androgênios adrenais, o 
que gera puberdade precoce em meninos e síndrome de virilização em meninas... 
Os carcinomas adrenais infantis também são mais comuns em meninas
- Os CARCINOMAS quase sempre são grandes (> 6 cm), ao passo que os 
ADENOMAS costumamp ser menores (< 3 cm). Assim como nas crianças, nos 
adultos os carcinomas tendem a SECRETAR ANDROGÊNIOS, além de cortisol. 
Tal