Módulo de Dor

Prévia do material em texto

OVERVIEW – MÓDULO DE DOR
Bráulio J. S. Álvares Filho 
PROBLEMA I
[Enfoque na dor traumática aguda, semiologia da dor (traumática e pleurítica) e hemotórax]
PATOFISIOLOGIA (ou teoria geral) DA DOR
CONCEITOS
Dor: experiência sensorial e emocional desagradáveis associados a lesão real ou potencial. O quinto sinal vital.
Nocicepção: reconhecimento de sinais dolorosos pelo SNC que formula informações relacionadas a lesão
Dor fisiológica: aquela que induz resposta protetora (reflexo de retirada, reação de fuga...), é a típica dor aguda que deixa uma perna fraturada imóvel p.e.
Dor visceral: ou dor somática profunda são causadas por estímulos inevitáveis e tem respostas adaptativas especificas, normalmente subagudas que se fazem acompanhar de sintomas autonômicos ou comportamentais. P.e. a dor da litíase renal. 
Dor patológica: dor persistente que pode levar a um estado depressivo similar ao que ocorre com estressores, uma resposta não adaptativa induzindo alterações que elevam os efeitos deletérios da dor crônica. 
 Enquanto a dor aguda é um sintoma de alguma doença a dor crônica é uma doença em si, sendo nociva independente de estímulos
A dor persistente pode ser nociceptiva ou neuropática. A nociceptiva é dor desencadeada pela ativação de nociceptores na pele e em outros órgãos em resposta a uma lesão, que se faz acompanhar de inflamação. A dor neuropática é a resposta à injúria nervosa seja no SNC ou no SNP. 
DOR FISIOLOGICA (NOCICEPÇÃO) 
“Anatomia funcional da dor”
A nocicepção (componente fisiológico da dor) é um processo de 3 fases (ou 3 neurônios): transdução (periférico), transmissão (medular) e modulação (encefálico). 
Os 2 sistemas de modulação nociceptiva são os receptores N-Metil-D-Aspartato (NMDA) e opioides, que se distribuem por todo o SNC. Os 3 subtipos de receptores opioides são: μ (mu) e δ (delta) que podem inibir ou potencializar eventos NMDA-mediados e o κ (kappa) que é antagonista NMDA.
a) Nocicepção 
A transdução ou decodificação de sensações mecânicas, térmicas e químicas em impulsos elétricos por terminais nervosos específicos (nociceptores). 
Esses nociceptores são neurônios de primeira ordem com terminações nervosas livres que visam preservar a homeostasia assinalando a lesão (ou seja, dedurar que tem algo ruim ocorrendo). 
	Tipos de neurônios de primeira ordem
	FIBRAS Aβ) possuem diâmetro grande (>10µm), mielinizadas e de condução rápida. Transmitem sensações inócuas (tato, vibração, pressão). 
	FIBRAS Aδ) diâmetro intermediário (2 – 6µm), mielinizadas, de velocidade intermediaria: modulam a primeira fase da dor, dor aguda “em pontada”. Esses nociceptores são mecanorreceptores de alto limiar, ou seja reagem a estímulos mecânico intensos: uma pancada, um trauma... “primeira fase da dor”
	FIBRAS C) possuem pequeno diâmetro (0,4 – 1,2µm), não mielinizada, de velocidade lenta, responsáveis pela dor difusa, dor visceral, em queimação. Responsáveis pela dor mais difusa e persistente, formam na periferia a receptores de alto limiar para estimulo térmico e/ou mecânicos. Existem fibras C polimórficas que respondem a estímulos térmicos, físicos e químicos também.
Normalmente a informação nociceptiva é transmitida por fibras do tipo C e Aδ localizadas na pele, vísceras, vasos, peritônio, pleura, periósteo, tendão, fáscia, capsula articular e fibras musculares esqueléticas. Os estímulos transmitidos por ambas são processados numa mesma área do córtex cerebral porem em diferentes janelas de tempo. 
No ser humano, a estimulação isolada de fibras A-delta cutâneas produz dor em pontada, a de fibras C cutâneas, dor em queimação, e a de fibras A-delta e C musculares, dolorimento ou cãibra. 
Admitindo-se que a dor seja um sinal de alarme, compreende-se que o estímulo adequado para provocá-la em um tecido é aquele que, em geral, é capaz de lesioná-lo. Assim, os nociceptores musculares são mais sensíveis ao estiramento e à contração isquêmica; os articulares, aos processos inflamatórios e aos movimentos extremos; os viscerais, à distensão, à tração, à isquemia, ao processo inflamatório e à contração espasmódica; os das cápsulas das vísceras maciças, à distensão; os miocárdicos, à isquemia; e os tegumentares, a uma variedade de estímulos mecânicos, térmicos e químicos nóxicos, mas não à distensão e à tração.
Os parênquimas cerebral, hepático, esplênico e pulmonar, por exemplo, são praticamente indolores. Em contrapartida, o tegumento e o revestimento fibroso do sistema nervoso (meninges), dos ossos (periósteo) e das cavidades abdominal (peritônio parietal) e torácica (pleura parietal) são extremamente sensíveis.
b) Transmissão 
As aferências nociceptivas terminam no corno dorsal da medula espinal (CDME) que pode ser dividido em “lâminas”. 
As fibras nociceptivas (A-delta e C), da periferia, constituem os prolongamentos periféricos dos neurônios pseudounipolares situados nos gânglios espinais e de alguns nervos cranianos (trigêmeo, principalmente, facial, glossofaríngeo e vago). 
As provenientes de estruturas somáticas cursam por nervos sensoriais ou mistos e apresentam uma distribuição dermatomérica. Já as que vêm das vísceras cursam por nervos autônomos simpáticos (cardíacos médio e inferior, esplâncnico maior, menor e médio, esplâncnicos lombares) e paras simpáticos (vago, glossofaríngeo e esplâncnicos pélvicos - S2, S3 e S4).
O nervo vago é responsável pela inervação dolorosa do parênquima pulmonar {muito discreta) e dos 2/3 superiores do esôfago. O parassimpático pélvico é responsável pela inervação do cólon descendente, sigmoide, reto e boa parte da bexiga e uretra proximal. Os nervos simpáticos, por sua vez, são responsáveis pela inervação dolorosa do coração, da maior parte do trato gastrintestinal (1/3 inferior do esôfago, estômago, delgado, cólon ascendente e transverso, figado, vias biliares e pâncreas) e de grande parte do trato geniturinário, observando-se que a bexiga e a uretra proximal têm inervação parassimpática e simpática.
	Lâminas do CDME
	Os nociceptores costumam estar nas laminas mais superficiais: a lamina marginal (lamina I) e a substancia gelatinosa (lamina II) que recebem diretamente Aδ e C. Na lamina I praticamente só sobem impulsos para centros superiores, alguns neurônios desses são chamados de “faixa dinâmica ampla (WDR)”. A lamina II é formada por interneurônios excitatórios e inibitórios. 
	 A lamina III e IV se conectam com as Aβ, que transmitem estímulos inócuos. 
	A lamina V possui neurônios WDR que se projetam para o tálamo e tronco encefálico. Recebem poucas sinapses de nociceptores (Ambas A e C).
	A lamina VI possui conexões com Aβ de músculos e articulações (propriocepção mais profunda).
	Laminas VII e VIII respondem a estímulos nociceptivos de modo complexo e polissinápticos. 
As fibras aferentes de primeira ordem fazem sinapse com uma das três populações de neurônios que existem na ME: interneurônios, proprioespinhais e WDR.
Os interneurônios podem ser excitatórios ou inibitórios. Os proprioespinhais se estendem por múltiplos segmentos espinhais envolvidos em atividade reflexa. Os neurônios de projeção (WDR) participam na transmissão rostral pela ME até centros supra espinhais como mesencéfalo e córtex. 
Interneurônios opioidérgicos: possuem encefalinas e dinorfina (inibidores pré-sinápticos do glutamato, substancia P e peptídeo relacionado ao gene da calcitonina em aferentes μ, δ e κ) ou seja inibem a dor
Considerando os neurotransmisspres da dor, sabemos que os aminoácidos podem ser excitatórios ou inibitorios (excitatórios = glutamato e aspartato, nas fibras C = substancia P, neurotensina, Pep. Intes, vasoativo, colecistocinina, pep. Relacionado com o gene da calcitonina), (inibidores = GABA e glicina). Valem para os neurônios do CDME e nas aferências, pouco se sabe dos que atuam na ME e nos níveis superiores.
Monoaminas (norepinefrina, dopamina e serotonina), acetilcolina e histamina também tem papel na excitação talamocortical. 
	VIAS ASCENDENTES
	Trato espinotalâmico) neurônios nociceptivos específicos e axônios de WDR (das laminasI e V – VII) na ME. Se projeta contralateralmente para o tálamo. 
	Trato espinorreticular) agrupa neurônios das laminas VII – VIII que terminam na formação reticular (de bulbo e ponte) para daí irem ao tálamo. Não cruzam a linha media. 
	Trato espinomesencefálico) formado por neurônios de projeção das laminas I e IV, contralaterais até a formação reticular do mesencéfalo e a substancia cinzenta periaquedutal. Os neurônios parabranquiais se projetam até a amigdala (sistema límbico), sugerindo ser a via responsável pelos aspectos emocionais da dor. 
	Trato espinocervical) originado nas laminas III e IV, sofrem sinapse no núcleo cervical lateral e no primeiro e segundo segmentos cervicais, rumam ao tálamo pelo trato cervicotalâmico. 
	Trato espinohipotalâmico) os axônios vem de I, V e VIII e se projetam para o hipotálamo. É especialmente responsável pelo componente autonômico e resposta neuroendócrina da dor. 
Todas essas vias podem ser agrupadas em dois grupos principais: vias do grupo lateral e do grupo medial.
Grupo lateral: mais recentes, cruzadas e representadas pelos tratos neoespinotalâmico (espinotalâmico lateral), de longe o mais conhecido, neotrigeminotalâmico, espinocervicotalâmico e sistema pós-sináptico da coluna dorsal, terminam, predominantemente, nos núcleos talâmicos de onde partem as radiações talâmicas para o córtex somestésico, orbitofrontal e insular. Por serem essas vias e estruturas somatotopicamente organizadas, estão elas envolvidas com o aspecto sensorial-discriminativo da dor.
Grupo medial: mais antigas, parcialmente cruzadas, incluem os tratos paleoespinotalâmico, paleotrigeminotalâmico, espinorreticular e espinomesencefálico e sistema ascendente multissináptico proprioespinal. Essas vias podem terminar direta ou indiretamente nos núcleos dorsomedial e intralaminares do tálamo medial, após sinapse na formação reticular do tronco cerebral e na substância cinzenta periaquedutal, de onde partem as vias reticulotalâmicas (emitem colaterais para o sistema límbico e para a substância cinzenta periventricular). Do tálamo medial partem radiações difusas para todo o córtex cerebral. As vias do grupo medial não são somatotopicamente organizadas e estão relacionadas com o aspecto afetivo-motivacional da dor.
c) Modulação 
Esse complexo sistema de vias diretas e indiretas de transmissão desaguam no tálamo, mesencéfalo, sistema límbico e formação reticular. Eles determinam a localização da dor, intensidade, aspectos afetivos e cognitivos. 
A velocidade de condução da dor tanto na periferia quanto na ME é +lenta que a informação tátil, entretanto o processamento cerebral da dor é +rápido que a tátil compensando a lentidão medular e periférica. A consequência é um curto período de latência. 
A região anatômica para o sistema de analgesia endógena é a substancia cinzenta periaquedutal do mesencéfalo. Ele bloqueia a dor pelas vias descendentes que inibem os neurônios nociceptivos da ME. A substancia cinzenta ativa esses neuronios por conexões excitatórias serotoninérgicas e noradrenérgicas em neuronios inibitórios nas laminas do CDME (lamina I, II e V), ou seja, a substancia c. periaquedutal inundam de 5HT e NE os interneurônios inibitórios do CDME, o que inibe a transmissão da dor. 
Outra modalidade de analgesia endógena seria a inibição de interneurônios excitatórios ou excitação de interneurônios inibitórios. No mais, estabelecem sinapses com terminais de aferentes primários reduzindo a liberação de glutamato, aspartato e peptídeo relacionado com o gene da calcitonina. 
Os peptídeos opioides ativam os sistemas de inibição descendentes. A substancia cinzenta periaquedutal contem grande quantidade de receptores μ. Os peptídeos opioides inibem ainda a descarga GABAérgica inibitória ativando vias descendentes.
DOR PATOLOGICA
A dor fisiológica isolada é algo raro, normalmente o estimulo nocivo não é transitório e se associa a inflamação ou injuria nervosa. Elas cursam com alterações de transmissão no SN, envolvendo sensibilidade e desconforto anormais, podendo ser chamada dor inflamatória ou neuropática. 
A dor aguda tipicamente surge do trauma de tec. moles ou inflamação, que se relaciona a um processo adaptativo biológico para facilitar reparo tecidual e cicatricial. A hiperalgesia local (primaria) e nas adjacências (secundaria) favorecem a proteção ativa (isolamento) da área e sua recuperação.
A dor crônica em contrapartida se prolonga para além do período esperado de uma doença ou injuria, arbitrariamente medida como a partir de 3 – 6 meses. Pode manifestar-se espontaneamente ou ser provocada por estímulos externos. A resposta seria exagerada em duração, amplitude ou ambas, implica em síndrome debilitante com impacto na qualidade de vida.
DOR INFLAMATÓRIA OU NOCICEPTIVA
A principal característica é a hipersensibilidade, resultante das serias alterações no SN: a “plasticidade do SN” que ocorre perifericamente por uma redução do limiar de ativação dos nociceptores e centralmente pela responsividade aumentada na ME.
Normalmente os estímulos nociceptivos são transmitidos por fibras Aδ e C, com cada estimulo sendo associado à certo grau de inflamação que inicia a cascata de sensibilização periférica com eventos celulares e subcelulares. Células lesadas e fibras aferentes liberam mediadores químicos (subs. P, neurocinina A e peptídeo relacionado ao gene de calcitonina...) elas tem efeitos diretos sobre excitabilidade de fibras sensoriais e simpáticas. Induzem ainda vasodilatação, extravasamento de proteínas plasmáticas, em suma, mediadores inflamatórios e quimiotáticos.
O microambiente regional que se forma então é rico em H+, norepinefrina, bradicinina, COX, citocinas, 5HT, NO etc. sinergicamente, essas moléculas geram uma “sopa sensibilizadora” ativando fibras Aδ e C, reduzindo o limiar de transmissão periférica. Curiosamente, ativam ainda fibras C polimodais ou “nociceptores silenciosos” (pequenos, amielínicos... que disparam vigorosamente no ambiente inflamatório). 
Nesse ambiente a alodinia também ocorrerá, uma alteração dinâmica na excitabilidade do CDME. O primeiro estágio está relacionado a duração dos potenciais de ação nas sinapses, lentos quando gerados por fibras Aδ e C (podem durar +20seg.) são a soma de pot. de baixa frequência repetidos em nociceptores estimulados gerando despolarização progressiva e de longa duração (LTP) no CDME. Somente alguns segundos de estímulos de fibras C bastam para vários minutos de despolarização pós-sináptica.
Existem ainda um tipo de potencial a curto prazo em neuronios espinhais após estimulação de fibras C. o evento chamado “Wind-up” é mediado por receptores NMDA, que mudam sua conformação para elevar a sua sensibilidade a glutamato diante de certas substancias (subs. P, taquicininas, neurocinina). As fibras Aβ agora são recrutadas para a transmissão de dor como resultado do processamento central alterado no CDME. 
Os neuronios aferentes sofrem também alterações fenotípicas importantes pela exposição a neurotrofinas como o fator de crescimento neural (NGF) liberado por células de Schwann, macrófagos, fibroblastos... aumentando a expressão de NO, substancia P, etc. 
DOR VISCERAL
A sensibilidade visceral difere da somática em relação a estímulos mecânicos, térmicos e químicos. As vísceras são +sensíveis à distensão de órgãos cavitários de parede muscular (sem danos tecidual, isquemia ou inflamação). Os mecanorreceptores presentes na musculatura lisa das vísceras ocas são do tipo Aδ e C, são responsivos a estímulos leves, tensão no peritônio, contração e distensão da musculatura lisa. No TGI há receptores químicos e mecânicos de adaptação lenta e rápida: os de alto limiar (estímulos mecânicos leves) e os de baixo limiar (estímulos mecânicos agressivos e não agressivos). Os de alto limiar se localizam no esôfago, vias biliares, intes. Delgado e cólon, os de baixo ficam no esôfago e cólon apenas. 
Nas dor visceral a relação entre intensidade do estimulo e atividade nervosa só é evocado após a estimulação nociva, ou seja, demanda um ativadorinicial. A dor se mostrará profunda e mal localizada, frequentemente relacionada a um ponto cutâneo. O mecanismo da dor referida não está totalmente esclarecido, crê-se que seja um ponto de convergência de impulso sensorial cutâneo e visceral em células do trato espinotalâmico na ME. 
DOR NEUROPÁTICA
 Produzida pelo dano ao tecido nervoso. Caracterizada pela hiperalgesia, dor espontânea, parestesia e alodinia mecânica e por frio. 
A lesão de nervos periféricos induz descargas rápidas e intensas por períodos mais ou menos prolongados, na ausência de estímulos. Esses estímulos produzem ativação NMDA e fenômeno “Wind up” no CDME. Logo depois a indução do processo inflamatório faz com que certos mecanismos sejam comuns aos da dor nociceptiva.
A extremidade nervosa danificada forma uma estrutura de crescimento irregular chamada neuroma, que pode originar descargas espontâneas, hipersensibilidade a estímulos mecânicos. Ocorrem então padrões anormais de comunicação interneuronal na periferia com um neurônio mudando o padrão de disparo dos neuronios adjacentes.
Logo após a lesão as fibras simpáticas (que normalmente não afetam a sinalização nos terminais sensoriais) respondem a estímulos tanto na periferia quanto no CDME a agonistas alfa adrenérgicos (norepinefrina), em particular Aβ.
Os neurônios aferentes lesados sofrem alterações fenotípicas expressando mais firmemente peptídeos pró-nociceptivos como colecistocinina. Graças a isso, na neuropatia periférica aferentes mielinizados passa a produzir e liberar substancia P (que interage com receptores NK-1) resultando em resposta exagerada a estímulos inócuos nos neuronios da CDME. 
Uma importante sequela é a apoptose de neuronios no SNP e SNC induzindo sensibilização e perda do sistema inibitório causando processo irreversível
TEORIA DO CONTROLE GATILHHO (portão)
O conjunto de receptores do corpo mantem o cérebro informado sobre tudo que ocorre, essas informações são moduladas na substancia gelatinosa (lamina II) na ME. O complexo código neuronal que permite a informação envolve fibras mais finas (Aδ e C) e grossas (Aβ), normalmente as finas servem para dor e as grossas para tato, pressão, etc. Na convergência com a ME os neuronios WDR de conexão permitiriam a subida dos estímulos. Haveria um “portão” que usualmente fechado impede a transmissão dolorosa (até que se vença certo limiar), as fibras Aβ manteriam o portão fechado, porém vencido seu limiar ela “abriria o portão” permitindo que Aδ e C levem sua mensagem aos centros superiores.
A teoria admite ainda que o estimulo nociceptivo possa ser dispensável (não seja pré-requisito) para a dor. Como experiência multidimensional produzida por padrões característicos (neuroassinaturas) geneticamente determinadas podem ser ativadas independente de estímulos externos ou modificada pelos estímulos nociceptivos recebidos ao longo da vida do indivíduo.
RESPOSTAS SISTÊMICAS À DOR
A dor gera respostas reflexas como aumento do tônus simpático, vasoconstricção, aumento de resistência vascular sistêmica, aumento do debito cardíaco e da FC, aumento do consumo de O2 pelo miocárdio, diminuição do tônus TGI e do tônus urinário e aumento do tônus musculo esquelético. 
A resposta endócrina envolve aumento de secreção de corticotropina, cortisol, hormônio antidiurético, GH, AMP cíclico, catecolaminas, renina, angiotensina II, aldosterona, glucagon e IL-1. Ocorre ainda diminuição da secreção de testosterona e insulina. Essas mudanças se traduzem em um estado catabólico: hiperglicemia, aumento do catabolismo proteico, lipólise, retenção renal de agua e sódio (com aumento da perda de K) e diminuição da taxa de filtração glomerular. 
Nos centros cerebrais o estimulo nociceptivo gera hipoventilação e a resposta simpática induz aumento de viscosidade sanguínea, aumento do tempo de coagulação, fibrinólise e agregação plaquetária. 
A estimulação no tronco cerebral promove taquipneia com tendência a dor, secundaria as doenças torácicas e abdominais resultando em espasmos musculares de reflexo e fadiga involuntária da musculatura e consequente hipoventilação e piora na relação ventilação/perfusão. 
Essas respostas são características clássicas ao estresse, uma adaptação desenvolvida para otimizar a sobrevivência no período após a injuria. A persistência disso porém, é um estado deletério, um bom exemplo é a resposta neuroendócrina a dor pós-traumática ou pós-cirúrgica suficientes para desencadear o estado de choque
. A supressão do eixo adrenal-pituitário tem sido postulado como principal objetivo do controle da dor. O reconhecimento de marcadores intracelulares do estresse tem redimensionado esse objetivo. Esses marcadores são gerados no CDME e contribuem para mudanças fenotípicas nos neuronios sensoriais e periféricos: 1) expressão do gene (c-fos) que codificam proteínas envolvidas na iniciação da excitabilidade neuronal de longa duração 2) ativação de enzimas (cinase C e oxido nítrico sintase) que produz importante papel na sensibilidade central e desenvolvimento de tolerância a opioides 3) secreção de fatores de crescimento neuronal e citocinas neuropoiéticas que atuam na sensibilização central e periférica. 
IMPLICAÇÕES TERAPÊUTICAS
As síndromes dolorosas são complexas e costumam envolver + de um tipo de dor, exigindo um tratamento adequado.
A primeira estratégia é a analgesia preemptiva, o tratamento que precede a injuria é muito mais eficaz em prevenir a sensibilização central e periférica (bloqueio de Wind-up celular e por conseguinte bloqueio da sensibilização central). Um dos seus empregos é para minimizar a dor pós-operatória, levando a um menor período de recuperação. Apesar disso a técnica não é aceita para indução e manutenção de anestesia isoladamente e não elimina a necessidade de analgésicos no pós-operatório. 
A segunda estratégia envolve a analgesia balanceada ou multimodal que envolve um plano terapêutico com mais de uma classe de fármacos, agindo em diversos pontos da via fisiopatológica da dor. 
É importante ter em mente que a dor crônica não é uma versão prolongada da dor aguda, ela é a persistência de estímulos nociceptivos ou disfunções do SN. Trata-se de uma dor que perdeu seu papel adaptativo, caracterizada por uma natureza multidimensional: fenômenos neurobiológicos, psicológicos, cognitivos, comportamentais, sociais, familiares e vocacionais. 
	CLASSES FARMACOLOGICAS – resumex
	Opioides
Amplamente usados na dor oncológica e pós-operatória. 
Os alvos +relevantes são os receptores μ e κ (presentes em aferências, ME, centros supraespinais...), sua ação reforça o papel fisiológico das endorfinas e das vias inibitórias noradrenérgicas e serotoninérgicas. Bloqueiam a transmissão periférica e central, sendo o protótipo mais eficaz contra a dor inflamatória aguda, entretanto não são muito uteis contra a dor neuropática. 
A eficácia dessa classe varia segundo a característica, duração e intensidade do estimulo, dosagem e espécie. 
	Anestésicos locais
Seu mecanismo envolve o bloqueio de canais de sódio, como prevenindo a transmissão do impulso nervoso e a excitação ou inibindo o processo modulador de nocicepção quando adm por via central.
	AINES ou AINH
São uma importante ferramenta na dor crônica, seu papel envolve a inibição de COX e LOX prevenindo a síntese de prostaglandinas e sensibilização de receptores periféricos. 
Existem três tipos de COX: 1, 2 e 3. A COX-3 é expressa sobretudo no córtex cerebral e é inibida seletivamente por analgésicos e antipiréticos como dipirona e o acetaminofeno. 
A ação dos AINES é dose-resposta limitada, ou seja, possuem um efeito teto a partir do qual não adianta elevar as doses que não obterá maior efeito terapêutico. 
	Glucocorticóides
Diminuem a expressão do ácido araquidônico e, consequentemente de seus metabolitos, prostaglandinas, leucotrienos e tromboxanos. Diminuem a expressão de interleucinas, TNF alfa e parecem estar envolvidos na diminuição da resposta dolorosa.
	Drogas α2-agonistas
Eles se ligam a receptores pré-sinápticos α localizados nas fibras aferentessimpáticas, modulando a liberação de norepinefrina, subs. P, peptídeo relacionado com gene da calcitonina e outros neurotransmissores envolvidos na transmissão da informação nociceptiva. 
No SNC os receptores α2 ficam no tronco cerebral e sua ativação resulta em sedação e anestesia. Também no tronco cerebral esses receptores ativam a via inibitória descendente da ME, diminuindo o tronco simpático.
Na ME esses receptores ficam no CDME e sua ativação previne a transmissão da informação dolorosa. 
	Antagonistas NMDA
A exemplo da Cetamina, atuam prevenindo o Wind-up e a sensibilização do CDME. Seu efeito modulatório na ME permite certa eficácia contra a dor neuropática.
	Anestésicos gerais
Não são analgésicos. Ainda assim inibem a percepção da dor induzindo o córtex cerebral a não percepção da informação nociceptiva recebida. 
SEMIOLOGIA DA DOR
A definição da IASP da dor “desagradável experiência sensorial e emocional associada a uma lesão tecidual já existente ou potencial ou relatada como se uma lesão existisse” reforça o papel emocional e psíquico envolvido, para além de abrir brechas para o relato subjetivo do pcte.
É preciso lembrar que a dor também tem aspectos sociais, culturais e individuais (pautado pela soma das experiências de vida).
 
TRAUMA TORÁCICO E HEMOTORAX
Menos de 10% dos traumas fechados e somente 30% dos penetrantes exigem cirurgia (toracoscopia ou toracotomia)
Essa informação nos informa que a maior parte de todos os casos podem ser tratados de forma simples desde que identificada a lesão e avaliado o risco subjacente. 
As 3 preocupações são: hipóxia, hipercapnia e acidose. A hipóxia é resultado da < oxigenação por hipovolemia (perda sanguínea), alterações da relação ventilação/perfusão pulmonar (contusão, hematoma, colapso alveolar...) e por alterações entre as pressões intratorácicas (pneumotórax...). A acidose metabólica é o resultado da hipoperfusão tecidual. 
AV. INICIAL: identificar possíveis ameaças a vida
a) Via aérea (VA)
Reconhecer e abordar essas lesões desde o princípio previnem a perda de perviedade da VA e mantem a troca de gases. 
Grandes traumas torácicos podem ser acompanhados de lesões na laringe que podem gerar obstrução aguda de VA. Outras lesões podem ocorrer caso o trauma seja na reg sup do tórax podendo causar um defeito palpável com luxação da cabeça da clavícula, haverá estridor ou modificação acentuada da qualidade da voz. O tratamento é a redução da lesão com a extensão dos ombros ou com o pinçamento da clavícula e redução manual da fratura. 
b) Ventilação 
Expor completamente o tórax e pescoço para avaliar a respiração e as veias do pescoço (abrir temporariamente o colar cervical). 
O aumento de frequência respiratória e a mudança no padrão de movimentos respiratórios são os sutis e precoces sinais de lesão e hipóxia. A cianose será um sinal tardio e sua ausência não indica ventilação adequada. 
Principais lesões que afetam a ventilação: pneumotórax hipertensivo, pneumotórax aberto tórax instável com contusão pulmonar e hemotórax maciço.
Pneumotórax hipertensivo) 
Definição: Vazamento de ar tanto do pulmão quanto da parede torácica para o espaço pleural: “uma válvula unidirecional” que não oferece saída para o ar e comprime o pulmão. O mediastino será deslocado para o lado oposto ao da lesão, diminuindo o retorno venoso para o coração podendo conduzir a choque obstrutivo (queda do DC).
Causas: O p. hipertensivo pode ser uma complicação de um pneumotórax simples por um trauma (penetrante ou fechado) em que não ocorreu um fechamento da lesão do parênquima pulmonar ou após tentativa mal direcionada de inserção de cateter venoso central criando a válvula unidirecional. A causa +comum no entanto é a ventilação com pressão mecânica positiva no pcte lesado da pleura. A cobertura com um curativo oclusivo da lesão pode gerar pneumotórax h. também. 
Diagnóstico: alguns desses achados são sugestivos: dor torácica, dispneia, desconforto respiratório, taquicardia, hipotensão, desvio da traqueia, ausência de murmúrio vesicular (unilateral), elevação do hemitorax sem movimento respiratório, distensão das veias do pescoço e, tardiamente, cianose. 
Diagnostico diferencial: tamponamento cardíaco (o desvio da traqueia, timpanismo à percussão e ausência de murmúrio vesicular no hemitorax afetado são sinais exclusivos do p. hipertensivo). 
Tratamento: descompressão imediata com inserção de agulha de grosso calibre no segundo espaço intercostal na linha medioclavicular no hemitorax afetado. Essa manobra converte o hipertensivo em pneumotórax simples. A agulha de 5cm atinge o espaço pleural em 50% das vezes a de 8cm 90%. O tto definitivo envolve inserção de um dreno torácico no quinto espaço intercostal imediatamente anterior a linha axilar media. 
Pneumotórax aberto (ferida t. aspirativa)) 
Definição: grandes ferimentos na parede t. que permanece aberto rompe o equilíbrio entre as pressões intratorácica e atmosférica. O ar ruma para a parte de menor resistência. Isso significa que se a abertura da parede for de tamanho maior ou igual a dois terços da traqueia o ar preferirá esse caminho, prejudicando o esforço ventilatório. 
Tratamento: fechamento imediato com um curativo estéril, fixado em três de seus lados produzindo o efeito válvula unidirecional: quando inspira o curativo oclui o ferimento, quando expira o lado não fixado expulsa o ar dentro da cavidade pleural. Um dreno torácico longe do ferimento é o tto definitivo. O curativo que oclui os 4 lados acumula ar no espaço pleural. 
Tórax instável (retalho costal móvel) e contusão pulmonar) 
Definição: o retalho costal móvel ocorre quando um segmento da parede t não tem mais contiguidade óssea com a caixa torácica. As causas são múltiplas fraturas nos arcos costais. A presença desse segmento leva ao prejuízo do movimento respiratório normal e movimento paradoxal do segmento, porém essa lesão não provoca hipóxia. 
O grande problema é a lesão oculta, pulmonar, subjacente a esse trauma: a contusão do parênquima pulmonar, a extensão dessa lesão determina o estado ventilatório. Os fatores geradores de hipóxia são: dor (associada a restrição do movimento respiratório) e lesão de parênquima.
Clínica: A lesão nem sempre é óbvia, se o suporte da parede aguentar o pcte pode apresentar apenas dificuldade de movimento (se torna assimétrico e descoordenado) e crepitação. O RX de tórax confirma. 
Tratamento: correção da hipoventilação (adm de oxigênio umidificado) e reposição volêmica (checar hipotensão volêmica) são as medidas iniciais. A terapia definitiva permeia analgesia (narcóticos EV ou analgesia local – bloqueio intermitente do nervo intercostal e anestesia intrapleural, extrapleural e peridural) e manter a oxigenação para garantir a ventilação. A analgesia adequada pode impedir a intubação. 
Hemotórax maciço) (é um problema ventilatório e circulatório)
Definição: acumulo de sangue e líquidos (1500ml) em um hemitorax prejudicando o esforço respiratório por compressão pulmonar e limitação da ventilação. Serão sinais a hipotensão e o choque. 
Causas comuns: ferimento penetrante que atinge um vaso sistêmico ou hilar. Traumas contusos também podem gera-lo. 
Diagnostico: as veias do pescoço podem estar colabadas por hipovolemia ou distendidas na presença de um pneumotórax hipertensivo concomitante. O hemotórax maciço é diagnosticado pela associação: choque + ausência de murmúrio vesicular (na ausculta) com ou sem macicez (na percussão) do hemitorax acometido. 
Cuidado: o hemotórax maciço e o pneumotórax hipertensivo geram <murmúrio vesicular à ausculta. A diferença é a percussão: hipertimpanismo ao pneumotórax e macicez ao hemotórax. 
Tratamento: inicialmente reposição volêmica (cristaloides e assim que possível sangue especifico) e descompressão da cavidade torácica em simultâneo. Pode-se empregar a autotransfusão: guardar o sangue do dreno e reinseri-lo. Insere-se um único dreno de tórax (número 36 ou 40 de French) ao nível do mamilo anterior a linha axilar media e continuando com a reposição rápida enquanto se descomprimeo tórax. 
 Caso o volume drenado for de 1,5L ou+ a toracotomia será necessária
	INDICAÇÕES DE TORACOTOMIA
	No hemitorax maciço além de drenagem > 1,5L, outros doentes que continuem sangrando podem necessitar da toracotomia. A decisão envolve não só o volume que continua jorrando (200mL por hora por 2 -4h), mas também no estado fisiológico do pcte.
	Ferimento penetrante no tórax anteriores e mediais à linha dos mamilos ou posteriores e mediais as escapulas: alta possibilidade e lesão de grandes vasos, vasos hilares ou do coração.
	...
c) Circulação 
A avaliação do pulso (presença, frequência, qualidade e regularidade) a nível radial e pedioso é obrigatória, sobretudo no pcte hipovolêmico. A pressão arterial, a coloração e temperatura da pele serão sinais valiosos.
As veias do pescoço se dilatam diante de pneumotórax hipertensivo, tamponamento cardíaco ou lesão traumática do diafragma, salvo se o pcte estiver hipovolêmico! 
Instalação do monitor cardíaco e oxímetro de pulso permitem a suspeição de acometimento miocárdico. Isso se dá pois pctes com trauma na área do esterno ou sujeitos a desaceleração brusca tem propensão a contusão miocárdica que pode gerar arritmia (hipóxia ou acidose metabólica aumentam a chance). A atividade elétrica sem pulso (AESP) visível no ECG mostra o ritmo cardíaco ainda que o pulso não seja sentido é um sinal que pode estar presente em contusão cardíaca, pneumotórax hipertensivo, hipovolemia profunda ou ruptura cardíaca. 
Hemotórax maciço) olhar acima 
Tamponamento cardíaco) 
Definição: normalmente um trauma penetrante, embora o trauma contuso também possa gerar derrame pericárdico vindo de vasos do próprio pericárdio ou dos grandes vasos. Uma pequena quantidade de sangue basta para restringir atividade cardíaca e diminuir o enchimento cardíaco já que o pericárdio é fibroso e inelástico. O início pode ser súbito ou gradual. 
Diagnostico: a tríade de Beck (elevação da pressão venosa, diminuição da PA e abafamento das bulhas), no entanto apesar da pressão venosa as veias do pescoço podem não estar distendidas pela hipovolemia. 
O sinal de Kussmaul (aumento de pressão venosa – ou estase venosa na jugular – na inspiração durante reunião espontânea), ele é raro no tamponamento e +comum na pericardite constrictiva. Esse sinal reflete um comportamento paradoxal da pressão venosa efetivamente associado ao tamponamento. 
A AESP é sugestiva de tamponamento também, embora existam outras causas. Exames úteis incluem ECO, USG direcionada para o trauma (FAST) e a janela pericárdica. São uteis sobretudo quando o pcte apresenta anormalidade hemodinâmica. O FAST tem uma acurácia de 95% contra derrame no pericárdio, embora hemotórax possa confundir o diagnóstico. 
Tratamento: evacuação imediata do sangue no pericárdio é necessário se não houver resposta a medidas habituais de animação para o choque hemorrágico, se um cirurgião estiver presente a cirurgia para aliviar a pressão deve ser feita, se não for possível, uma pericardiocentese (subxifoídea, usar agulha recoberta por cateter plástico) é o que resta a ser feito (mas não é tto definitivo). Enquanto se espera a cirurgia a reposição volêmica auxilia a recuperar a pressão venosa e melhora transitoriamente o DC. 
A autovedação do miocárdio permite que a aspiração do sangue do saco pericárdico alivie os sintomas de tamponamento, mas ainda assim eles precisam de cirurgia (pericardiocentese positiva) para inspeção do coração e reparo da lesão. 
Toracotomia de reanimação
A massagem cardíaca externa convencional em PCR ou AESP sem pulso não é eficiente em pctes hipovolêmicos. O doente que chega com lesão torácica penetrante, sem pulso + AESP são fortes candidatos a toracotomia. 
A restauração do volume intravascular deve ser mantida sendo essencial a intubação endotraqueal e a ventilação mecânica. 
Não se deve realizar esforços de reanimação em pctes sem sinais de vida e AESP. Doentes com trauma fechado sem pulso mas com atividade elétrica não são candidatos a toracotomia de reanimação. 
Manobras realizáveis na toracotomia de reanimação: evacuação de sangue de pericárdio, controle direto de hemorragia intratorácica, massagem cardíaca aberta, clampeamento de aorta descendente para reduzir as perdas sanguíneas abaixo do diafragma. Mesmo com todas as evidencias de vantagem da toracotomia de reanimação na emergência isso não se aplica a trauma fechado.
AVALIAÇÃO SECUNDÁRIA: exame detalhado
O exame detalhado envolve exame fisico, radiografia de tórax AP, gasometria arterial, monitoramento da oximetria de pulso e eletrocardiograma.
Existem 8 lesões potencialmente letais e NÃO obvias ao exame fisico: pneumotórax simples, hemotórax, contusão pulmonar, lesão de arvore traqueobrônquica, contusão cardíaca, ruptura traumática de aorta, lesão traumática de diafragma e ruptura esofágica por trauma fechado.
Pneumotórax simples) 
Definição: entrada de ar no espaço virtual entre as pleuras, pode ocorrer nos traumas penetrantes e nos fechados (no fechado a laceração pulmonar com vazamento de ar é a causa +comum). O normal é o pulmão intimamente aderido a parede torácica, mas a presença do ar rompe a força de adesão, alterando a ventilação. 
Diagnostico: murmúrio vesicular diminuído à ausculta e hipertimpanismo a percussão no hemitorax afetado. O RX pode auxiliar no diagnóstico. Pctes com pneumotórax traumático não deve receber anestesia geral ou ventilação por pressão positiva antes de drenar o tórax, sob risco de transformar esse pneumotórax em hipertensivo.
Hemotórax) 
Em volume < 1,5L ele só costuma ser identificado na av. secundaria, a causa comum é laceração pulmonar ou a ruptura de um vaso intercostal ou da artéria mamaria interna. Esse é um hemotórax autolimitado que não costuma demandar tto cirúrgico. Se ele aparecer no RX, no entanto, ele deve ser drenado, recobre ainda as indicações de cirurgia já descritas. 
Contusão pulmonar) 
A contusão pode ocorrer sem fraturas de arcos costais e sem tórax instável (retalho costal móvel) sobretudo no pcte jovem com arcos ainda não calcificados. Evite subestimar a gravidade da lesão pulmonar por trauma fechado, a contusão pulmonar pode se apresentar de várias formas com a monitorização por muitos dias sendo o meio diagnostico mais apurado. 
A contusão pulmonar é a lesão torácica potencialmente letal mais comum em adultos portadores de fraturas de arcos costais. A insuficiência respiratória se instala gradualmente. Os doentes com hipóxia significativa (PaO2 <65mm Hg e SatO2 <90%) devem ser intubados e ventilados já na primeira hora após a lesão. Enfermidades pulmonares associadas predispõe a necessidade de intubação precoce. 
O tto adequado demanda monitoração de oximetria de pulso, gasometria arterial, monitoração eletrocardiográfica e equipamento apropriado para a ventilação.
Lesão da arvore traqueobrônquica) 
A lesão da traqueia ou brônquio principal é incomum, demanda cuidado. A maioria morre ainda no local do trauma e é difícil ser percebida precocemente. Diante da suspeita é necessário solicitar atendimento cirúrgico imediato.
Diagnostico: hemoptise, enfisema subcutâneo, pneumotórax. A expansão pulmonar incompleta após a drenagem torácica sugere lesão da arvore traqueobrônquica sendo preciso mais um dreno. A broncoscopia confirma o diagnóstico. 
Tratamento: garantir a adequada oxigenação do pcte pode exigir a intubação seletiva: colocação de cateter temporário no brônquio fonte do pulmão oposto. Indicação cirúrgica imediata. Em doentes mais estáveis o tto cirúrgico pode esperar até a resolução do processo inflamatório agudo e e edema local. 
Contusão cardíaca) “pode gerar tamponamento cardíaco” 
O trauma cardíaco pode gerar contusão do miocárdio, ruptura de câmaras cardíacas, dissecção ou trombose nas coronárias ou laceração vascular. A ruptura da câmara se manifesta como tamponamento cardíaco deve ser visto logo na av primaria, exceto ruptura atrial que promove sintomas mais gradualmente (FAST).
Diagnostico: o desconforto torácico pode ser uma queixa comum, mas seu diagnóstico definitivo exige inspeçãodireta do miocárdio. As sequelas incluem arritmia, hipotensão e anomalia de mobilidade da parede cardíaca. O ECG auxilia o diagnostico (extrassístoles ventriculares múltiplas, taquicardia sinusal inexplicada, fibrilação atrial, bloqueio de ramo e alterações do segmento ST). 
As troponinas cardíacas podem diagnosticar o IAM mas é inconclusivo na contusão cardíaca. Avaliar pelas próximas 24h pelo forte risco de arritmia. 
Ruptura traumática de aorta) 
Causa comum de morte súbita! Os pctes com mais chances são aqueles com ruptura incompleta perto do ligamento arterioso da aorta. A manutenção da integridade da camada adventícia ou o hematoma mediastinal contido previnem o sangramento e a morte imediata. 
Hipotensão persistente ou recorrente geralmente é devida a um sangramento não identificado em outro lugar que não a aorta. Ruptura livre da aorta no hemitorax esquerdo causando hipotensão (normalmente fatal). Sinais e sintomas específicos costumam estar ausentes, a história de trauma por desaceleração (automobilístico p.e.) é a maior pista. 
A radiografia pode indicar alguns sinais: alargamento do mediastino, obliteração do cajado aórtico, desvio traqueal a direita, rebaixamento do brônquio fonte principal esquerdo e elevação do brônquio fonte direito, obliteração do espaço entre a artéria pulmonar e a aorta (apagamento da janela da artéria pulmonar), desvio do esôfago para a direita, alargamento da faixa paratraqueal, alargamento das interfaces paraespinhais, derrame extrapleural apical, hemotórax a esquerda, fratura do primeiro e segundo arcos costais ou escapula. 
Apesar de todos esses achados a RX em posição ortostática não é confiável logo a TC helicoidal seria o exame de escolha. Se a TC helicoidal do tórax for negativa para ruptura de aorta e hematoma de mediastino não é necessária nenhuma outra investigação. Pctes hemodinamicamente instáveis não podem ser submetidos a TC. A cirurgia é mandatória em ruptura de aorta. 
Ruptura traumática de diafragma)
É +comum no lado esquerdo do diafragma (na direita o fígado cobre a lesão e protege o lado direito), o trauma contuso produz rupturas radiais grandes que levam a herniação, enquanto o penetrante leva a pequenas perfurações que podem levar anos para gerar hérnias diafragmáticas. 
Não costumam ser diagnosticadas precocemente, mas em RX podem ser erroneamente interpretados como elevação de cúpula diafragmática, dilatação gástrica aguda, hemopneumotorax ou hematoma subpulmonar. A elevação diafragmática direita pode ser o único achado. No lado esquerdo passar a sonda gástrica e ver se aparece na cavidade torácica é uma opção de diagnostico, caso não seja possível realizar um exame contrastado no TGI é a opção (a TC não costuma ser útil aqui). Frequentemente ela é identificada durante intervenção motivada por outra lesão abdominal. Tratamento = sutura primaria. 
Ruptura esofagiana por trauma fechado) 
O trauma no esôfago é +diagnosticado no trauma penetrante, mas pode ser letal no trauma fechado, é rara, mas pode ocorrer mediante expulsão do contudo gástrico para o esôfago por um golpe forte no abdome superior. Ocorrem lacerações lineares a partir do esôfago interior, exortando material gástrico no mediastino (mediastinite causa o empiema = pus numa cavidade natural).
Clínica: idêntica a ruptura esofágica pós-emética. A suspeita ocorre no pcte com pneumotórax ou hemotórax a esquerda sem fratura de arcos costais, ou uma vítima de golpe em região esternal inferior ou epigástrio. A dor ou quadro de choque complementa a suspeita. A presença de ar no mediastino em exame RX incrimina a ruptura esofágica.
 O tratamento envolve drenagem do espaço pleural e do mediastino som sutura primaria da lesão através de toracotomia. 
OUTRAS LESÕES
Enfisema subcutâneo)
Pode ser resultado de lesão de VA ou pulmonar. Não demanda tto. Se for ser feita ventilação positiva considerar primeiro drenar o hemitorax do enfisema pelo risco de pneumotórax hipertensivo. 
Esmagamento torácico)
Os achados incluem pletora (aumento de volume vascular) em tronco, face e MMSS e petéquias secundarias a compressão aguda da VCS. 
Fraturas de arcos costais, esterno e escapulas) 
Os arcos costais são os que +fraturam, a dor acaba por limitar os movimentos respiratórios e prejudicam a ventilação e oxigenação e a tosse. Os arcos 1 a 3 costumam estar protegidos pelo cíngulo do MMSS e seus músculos, uma fratura nas escapulas, esterno e primeiras costelas indica um trauma de alta energia ou grande magnitude podendo colocar outras regiões em risco como a cabeça, pescoço e ME. 
As fraturas de esterno costumam se fazer acompanhar de contusão pulmonar ou lesão cardíaca. Fraturas esternais e escapulares demandam correção cirúrgica.
Os arcos 4 – 9 costumam fraturar em traumas contusos (compressão AP os forçam para fora fraturando-os na porção media). Atente para os segmentos fraturados que podem lesar estruturas internas, pneumo ou hemotórax. Fraturas nos últimos arcos devem aguçar a suspeita de trauma hepatoesplenico.
Fraturados de arcos costais tem dor localizada, agravada à palpação e crepitação
PROBLEMA II
[Enfoque: dor de vísceras ocas ou em cólica, cólica renal e conduta na dor espasmódica] 
NEFROLITÍASE
O encontro com um cálculo renal deve ser visto como um distúrbio permanente, aquele pcte terá sempre uma susceptibilidade, recorrência: 10% (primeiro ano) e 60% (na primeira década). A prevalência na população geral ronda 3% e é +comum nos homens, pico aos 20 – 40 anos. 
 Fatores de risco
 História pessoal ou familiar de nefrolitíase, baixa ingesta hídrica, urina ácida (p.e. na resistência à insulina, DM II...), história de gota, HAS, cirurgia bariátrica uso prolongado de certos medicamentos (ceftriaxone...) infecção urinaria crônica ou recorrente 
Quanto a composição o oxalato de cálcio (até 70% de todos) pode estar isolado ou misturado com fosfato de cálcio. Podem ser ainda moniidratado (wewelita) ou di-hidratado (wedelita). Outro sal é o fosfato de cálcio que forma apatita, isolado é incomum (6%), pode formar hidroxiapatita ou brushita. O segundo tipo +frequente é a estruvita (fosfato de amônio magnesiano ou fosfato triplo) responde por até 20% dos casos, dito “calculo infeccioso”. Em terceiro está o ácido úrico representa até 10% e por fim há o cistina (até 3%). 
Visíveis a olho nu, uma análise físico-química pode determinar a natureza do cálculo. A sedimentoscopia (EAS) pode mostrar os microlitos (ou cristas) que permite a diferenciação por birrefringência. 
Patogênese) 
Os cristais derivam se sais insolúveis gerados pelos elementos químicos da urina num processo dito nucleação. O crescimento e agregação de cristais geram cálculos. A supersaturação da urina (hiperexcreção de solutos, volume urinário reduzido, alterações do pH e deficiência dos inibidores da cristalização) e a estase urinaria (anomalias anatômicas) favorecem a formação dos cálculos. 
A supersaturação é definida quando o produto da concentração de seus componentes individuais está acima de um determinado valor dito “produto de solubilidade”. P.e. oxalato de cálcio = cálcio X oxalato. Esse produto sofre influência do pH urinário, se alcalino favorece a formação de apatita e estruvita, enquanto o ácido favorece o ácido úrico e cistina. O oxalato de cálcio não é afetado pelo pH. 
A nucleação pode ser homogênea (ou primaria) quando o cristal é puro e demanda concentrações urinarias absurdas (muito acima que o produto de solubilidade e acima do “produto de formação de cristais”). Ou pode ser heterogênea (secundaria) o cristal se forma acima de outro cristal de composição diferente, ocorre em concentrações pouco acima do produto de solubilidade. Mesmo depois de formados os cristais podem ou não virar cálculos, visto que o fluxo urinário pode elimina-los ainda nessa fase. 
Para finalizar o processo é necessário crescimento e agregação. Alguns cristais crescem nas papilas renais. Uma matriz proteica nos cristais serve como ancora para fixar as estruturas, nos cálices renais nascem e crescem os cristais antes de migrarem paraa pelve. 
Inibidores fisiológicos
A água é o maior: pela diluição da urina diminuindo a nucleação e eliminando cristais recém formados. Citrato e magnésio e pirofosfato inibem a nucleação do oxalato de cálcio.
Inibidores naturais do crescimento e agregação de cristais: diluição urinária, proteínas
Clínica) 
Primeiro de tudo é possível que o quadro seja assintomático! Isso porque a dor surge com a movimentação dos cálculos, ocorrem variados graus de obstrução do fluxo de urina, ou seja um grande cálculo pode ser indolor e crescer indolor e até mesmo obstruir antes de ser sentido! “Cólica nefrótica” é uma síndrome clássica de obstrução uretral. 
Os cálculos podem obstruir o sistema coletor em 3 pontos: junção ureteropélvica (+comum), terço médio do ureter (cruzamento com vasos ilíacos internos) e junção vesicureteral, Felizmente, na maioria das vezes, os cálculos (por serem pequenos) impactam apenas de forma TRANSITÓRIA, migrando para a bexiga e sendo eliminados na urina 
“Cólica nefrética” = a migração do cálculo da pelve renal para o ureter que cursa com dor intensa causada pela impactação nos pontos de constrição fisiológica descritos. O ureter tenta forçar a passagem do cálculo de modo espasmódico e repetitivo, a duração de 20 – 60 minutos é típica. Porém, se a impactação for significativa e causar obstrução ocorre aumento da pressão no trato urinário e distensão da capsula renal! Em tais casos a dor é geralmente insuportável, necessitando de analgesia opióide parenteral... Manifestações neurovegetativas como náuseas, vômitos, sudorese fria e síncope costumam acompanhar a dor, sendo igualmente comum o encontro de taquicardia e hipertensão arterial. 
A distensão da capsula renal pode permitir que o sinal de Giordano (dor à punho percussão na loja renal) seja positivo. A dor abdominal pode estar presente, mas peritonite não, então se houver dor a descompressão (sinal de Blumberg) outras causas devem ser aventadas. 
	A localização da dor se relaciona a topografia do cálculo
	Um cálculo na junção ureteropélvica provoca dor em flanco e sinal de Giordano precocemente positivo
	Um cálculo próximo à porção média do ureter provoca dor abdominal com irradiação para o ligamento inguinal e/ou testículo/grande lábio ipsilateral
	Cálculos impactados na junção vesicureteral podem ser confundidos com cistite bacteriana, cursando com disúria, polaciúria, urgência e dor uretral (no homem: dor peniana). Pode ou não haver sinal de Giordano.
	A dor pode mudar suas características no decorrer do tempo, o que denota a movimentação do cálculo ao longo do ureter.
Hematúria = nefrolitíase é a segunda causa de hematúria (só perde para infecção urinaria). As vezes pode ser o único sinal de nefrolitíase. 
Infecção = A infecção renal (pielonefrite) é a complicação mais temível da litíase com cálculo impactado no ureter. O quadro vai evoluir com febre, calafrios, leucocitose (desvio a esquerda), achados não esperados na ureterolitiase per se. É considerado “infecção fechada” com a sepse sendo rápida e se o rim infectado não for rapidamente desobstruído ele pode ser destruído em dias (pionefrose).
Obstrução = o cálculo impactado no ureter normalmente gera impacto parcial, se for uma obstrução total a hidronefrose progressiva e perda do parênquima renal em meses. 
Nefrocalcinose = a litíase por fosfato de cálcio (apatita) é a Nefrocalcinose uma calcificação do parênquima renal com os cristais se depositando difusamente no parênquima renal. Pode ser assintomático e ver apenas no RX ou gerar cólicas. 
Cálculos coraliformes = assintomáticos, crescem de modo a ocupar quase toda a pelve e cálices renais. Comumente formados por estruvita, cistina ou ácido úrico. Mal prognostico, a degeneração do parênquima é possível. 
	Métodos diagnósticos
	- Existe mesmo nefrolitíase? Métodos para checar a existência de cálculos na presença de cólica nefrética, hidronefrose ou hematúria 
	O exame de urina pode confundir o diagnostico pois aneurisma em expansão ou apendicite aguda podem cursar com hematúria por irritação ureteral direta. A cristaluria não garante o diagnóstico de litíase pois pode ocorrer em pessoas normais não formadoras de cálculo. 
	Exames de imagem: TC helicoidal não contrastada (primeira escolha) e USG do trato urinário (segunda escolha), a RNM é inferior para litíase mas pode ser indicada. Rx simples de abdome não é feito de rotina para cálculos radiopacos (p.e. não identifica cálculos de ácido úrico). Urografia excretora ou pielografia intravenosa foi padrão ouro por muito tempo, ainda é um excelente exame, mas demanda contraste iodado. 
	Qual é a composição do cálculo? A análise química permite direcionar a investigação diagnostica do distúrbio metabólico subjacente e elaborar a prevenção especifica 
	Solicitar ao pcte durante a crise que filtre a urina (com uma gaze p.e.) para recuperar o cálculo e permitir uma análise direta. Em laboratórios especializados pode-se fazer espectroscopia por infra vermelho ou difração por RX.
	Como vimos, a sedimentoscopia (parte do EAS ou “urina tipo 1”) pode revelar cristalúria. Contudo, nem sempre os cristais encontrados terão a mesma composição do cálculo sintomático... p.e. nada impede que um mesmo paciente tenha dois distúrbios metabólicos concomitantes, como hiperuricosúria e hipercalciúria – ambos relativamente comuns, e associados à formação de cálculos de ácido úrico e oxalato de cálcio, respectivamente. A amostra não deve ser refrigerada, podendo induzir nucleação e falso positivo.
	A urina também deve ser avaliada do ponto de vista microbiológico (urinocultura) e ter seu pH anotado. Como vimos cálculos de estruvita só se formam diante de germes produtores de uréase como proteus e Klebsiella. Como alguns só se formam em PH ácido (ac úrico e cistina) e outros em PH alcalino (estruvita, fosfato de cálcio). 
	Qual o fator predisponente à formação do cálculo?
	“Não forma cálculo quem quer, só quem pode...” apenas uma pequena parcela da população os “formadores de cálculo” A nucleação só ocorre quando as concentrações dos íons componentes do cristal excedem um determinado limite na urina (o “produto de formação de cristais”, para a nucleação homogênea; e o “produto de solubilidade”, para a nucleação heterogênea).
Por exemplo: para formar cristais de oxalato de cálcio, o produto urinário Cálcio x Oxalato deve estar alto. Para isso acontecer, deve haver hipercalciúria e/ou hiperoxalúria. Uma redução dos fatores inibidores também pode ser importante... Dois exemplos: (1) uma urina concentrada (desidratação, baixa ingestão hídrica) aumenta as concentrações iônicas na urina; (2) a hipocitratúria aumenta o cálcio disponível para formar complexos com o oxalato. Vale dizer que a hiperuricosúria pode também predispor à formação de cristais de oxalato de cálcio, por nucleação heterogênea epitaxial.
 Para formar cristais de ácido úrico deve haver hiperuricosúria e pH urinário ácido (< 5,0). Os cristais de cistina exigem cistinúria (uma doença genética rara). 
Os cristais de estruvita só se formam por ação das bactérias produtoras de urease, que tornam o pH urinário alcalino (> 7,0). 
O cálculo de fosfato de cálcio e a nefrocalcinose também exigem um pH urinário alcalino.
Tratamento agudo: Cólica nefrética
Para manejar as contrações espasmódicas que tentam expulsar o cálculo impactado. A pressão intrapelvica pode chegar a 50mmHg o que justifica a intensa dor em flanco ou abdome. 
Analgesia – os AINES VO são a primeira opção, os opioides devem ser usados em quem não responde ou não tolera os AINES (doença renal crônica). Diferente dos AINES opiodes não amenizam o espasmo ureteral e não reduzem a recidiva da cólica, além disso opioides provocam +efeitos adversos como náuseas e vômitos. 
Bloqueio alfa-1-adrenérgico) esses alfabloqueadores eles relaxam diretamente a musculatura lisa ureteral, diminuindo os espasmos facilitando a movimentação dos cálculos espontaneamente, além de diminuir a chance de recidiva da cólica. 
 TME (terapia medica expulsiva) = AINE + alfabloqueador.Pctes com cálculos ureterais pequenos (<10mm) com sintomas toleráveis e que não precisem de abordagem urológica imediata (ex: sepse, IRA...) podem receber TME por 4 – 6 semanas. A droga de escolha é o tamsulosin (secotex), bloqueadores de canais de cálcio (nifedipina) podem ser usadas no mesmo intuito (menos eficazes que os alfabloqueadores). A hioscina (antiespasmódico clássico) não possui benefício comprovado! Quando se prescreve Buscopan Composto o efeito analgésico se deve a dipirona presente na mistura. 
Hidratação)
Não há evidencia de que a hidratação forçada vigorosa tenha benefícios. Mas a hidratação mínima é mais eficaz e a venosa só deve ser instituída se houver desidratação. 
Dissolução química do cálculo) 
O único cálculo possivelmente dissolvível é o de ácido úrico, a alcalização urinaria (bicarbonato de sódio VO) é capaz de fazer isso. Todavia essa abordagem vem caindo no desuso. 
Seguimento)
A maioria das ureterolitiase sintomáticas devem ser manejadas de modo conservador, pois os cálculos são frequentemente pequenos (<5mm) com chance de eliminação espontânea. Cálculos ureterais ≤ 10 mm sem complicações que demandem abordagem intervencionista são candidatas a TME. 
Intervenção urológica
Cálculos impactados no ureter com > 10 mm de diâmetro devem ser removidos por alguma forma de intervenção urológica, pois sua chance de eliminação espontânea é remota. Contudo não é só o tamanho do cálculo que indica a intervenção: Infecção urinária associada, Sintomas refratários ao tratamento clínico (ex.: dor, náuseas e vômitos), obstrução persistente e/ou progressiva, Insuficiência renal aguda (obstrução bilateral completa ou unilateral em rim único).
a) Litotripsia com Ondas de Choque Extracorpórea (LOCE)
Primeira escolha em cálculos renais e ureterais com <20mm. Ondas mecânicas convergentes são miradas num ponto focal onde o cálculo se localiza, pulverizando-o. A LOCE não tem bons resultados em cálculos >20mm, localizados no polo inferior do rim ou cálculos de cistina. 
Sucesso terapêutico ocorre em 90 – 100% dos casos. O uso de AAS deve ser suspenso 2 semanas antes do procedimento e os AINES 2 dias antes. 
b) Litotripsia por Ureterorrenoscopia
 Um ureteroscópio rígido, semirrígido ou flexível (fibra óptica) é introduzido no óstio ureteral e pode chegar até a pelve renal. O instrumento permite a aplicação de diversas modalidade de litotripsia intracorpórea para fragmentar os cálculos. É o melhor método para retirada de cálculo impactado no ureter distal. É considerada terapia de “segunda escolha” para cálculos proximais.
c) Nefrolitotomia Percutânea
A nefrostomia (cirurgia minimamente invasiva) substituiu a cirurgia aberta na nefrolitíase. Guiado pela radioscopia ou ultrassonografia, o urologista faz uma punção percutânea da pelve renal, introduzindo um guia e, em seguida, diversos dilatadores, de modo a formar um pertuito de acesso aos cálculos intrarrenais. O próximo passo é introduzir o nefroscópio, munido de fórcipe removedor e sondas de litotripsia intracorpórea.
Está bem indicada quando: tamanho > 2 cm, cálculos coraliformes, localizados no polo renal inferior e Refratários à LOCE.
Os cálculos coraliformes devem ser inicialmente submetidos à nefrolitotomia percutânea. Cálculos residuais presentes após o procedimento podem ser abordados com LOCE (litotripsia extracorpórea), seguida eventualmente por uma nova nefrolitotomia percutânea. É a chamada “terapia sanduíche” (nefrolitotomia percutânea – LOCE – nefrolitotomia percutânea).
d) Nefrolitotomia Aberta (Anatrófica)
Obsoleta. Poucos pctes precisam dela ainda, como: (1) Refratariedade aos métodos não invasivos (LOCE) ou minimamente invasivos (ureterorrenoscopia, nefrolitotomia percutânea); (2) Cálculos anatomicamente complexos e extensos, em geral coraliformes. 
Tratamento da litíase complicada
É complicada quando há cálculo obstrutivo +infecção renal (pielonefrite) OU quando sobrevém insuf. Renal aguda pós-real por obstrução ureteral total bilateral ou em um rim único. 
A prioridade aqui não é retirar o cálculo, mas sim desobstruir a via urinária para evitar a perda de parênquima. A pielonefrite obstruída pode rapidamente levar a sepse fulminante, bacterêmica, com alta letalidade. 
São procedimentos emergenciais podem ser usados: (1) Nefrostomia percutânea (cateter “único-J”); (2) Stent ureteral (cateter “duplo-J”).
Tratamento crônico
Os chamados formadores crônicos devem receber tto preventivo para evitar novos episódios, uma conduta cálculo - especifica. Para todos os cálculos porém é necessário aumento de ingesta hídrica (mínimo: 3L por dia). 
CALCULOS DE CÁLCIO: 7 PONTOS
Hipercalciúria idiopática – principal distúrbio metabólico associado a cálculos de Ca (55% dos pctes). Excreção urinária> 300 (250 nas mulheres) mg por dia ou > 4mg por kg por dia na vigência de normocalcemia. É preciso excluir Sin. de Cushing, sarcoidose Paget... 
Prevenção: restrição de sal e proteína animal (não restringir cálcio). O sódio é absorvido junto com o cálcio no túbulo proximal, a < Na < a volemia e aumenta a reabsorção de Na e Ca, reduzindo a calciúria. Se preciso em pcte refratário usar diuréticos tiazídicos (hidroclorotiazida) que < reabsorção de NaCl e aumentam o de Ca.
Hiperoxalúria – definida com excreção >50mg por dia. É raro ser causada pela alimentação. Mais comum ser uma hiperoxalúria entérica: condição adquirida, que acompanha a síndrome de má absorção intestinal pela esteatorreia, os ácidos graxos não absorvidos se unem ao Ca deixando o oxalato livre para ser absorvido, normalmente ele fica preso ao Ca e não é absorvido. Essa síndrome pode ser secundária a doença de Crohn, supercrescimento bacteriano, ressecções intestinais... 
Tratamento: colestiramina (resina ligadora de oxalato) e suplementar cálcio.
Hiperuricosúria - a nucleação de ácido úrico promove nichos para a formação dos de oxalato. Tratamento adiante
Hipocitratúria – excreção urinaria de citrato< 300 mg/dia em mulheres e < 250 mg/dia em homens.o citrato é protetor porque se une ao cálcio tornando-o solúvel e eliminável. As mulheres costumam ter +citrato daí tem menos cálculos. 
Tratamento: reposição oral de citrato de potássio. O bicarbonato e o citrato de sódio são inferiores pois o Na deles induz expansão volêmica.
Acidose tubular distal (tipo I) – pode ser uma desordem hereditária ou adquirida (doença de Wilson, sin. de Sjogren, doença de Fabry...). É um distúrbio de secreção de H+ no túbulo coletor o que resulta em incapacidade de acidificar a urina, resultando em acidose metabólica hipercloremica, gera hipocitraturia. Gera nefrolitíase em crianças (raquitismo tb) e nefrolitíase e Nefrocalcinose no adulto.
O tratamento é a reposição oral de álcali (citrato de potássio), que reduz a acidose metabólica e diminui a taxa de formação de cálculos.
Hiperparatireoidismo primário – muito poucos pctes com cálculos possuem hipercalcemia e nesses o Hiperparatireoidismo é a maior causa, ocorrendo litíase de repetição, ulcera péptica e distúrbios ósseos.
Anormalidades da Estrutura Renal - A adesão de cristais à superfície do epitélio tubular, principalmente em regiões de baixo fluxo urinário, predispõe a cálculos assim, anomalias como rim esponjoso medular, rim ectópico, rim policístico e rim em ferradura...
CÁLCULOS DE ESTRUVITA
Fatores de risco para a litíase por estruvita incluem condições relacionadas à infecção do trato urinário em geral, como sexo feminino, bexiga neurogênica, anomalias congênitas da via urinária, prostatismo e drenagem crônica da via urinária com cateter (nefrostomia, cateter vesical de demora). 
Bactérias produtoras de urease (Proteus, Pseudomonas e Enterococcus) se associam a > produção de uréase na urina degradando a ureia em amônia alcalinizando a urina permitindo a formação de cálculos de estruvita. Podem gerar cálculos por longos períodos assintomáticos, em outros podem provocar crônicas exacerbações de ITU. São radiopacos, crescem rapido, preenchendo toda a pelve renal e cálices aparecem no RX – aspecto coraliforme.
A presença de um cálculo de estruvitaé uma evidência presuntiva de infecção do trato urinário, concomitante ou prévia. Portanto o uso de ATB é inútil sem a remoção dos cálculos onde essas bactérias residem.
É mandatória a remoção completa de todos os cálculos, somado à correção do estado obstrutivo e das anomalias presentes no trato urinário, se possível. A nefrolitotomia percutânea é geralmente a abordagem inicial, mas cálculos de anatomia muito complexa podem requerer uma nefrolitotomia aberta. Se a cirurgia não for possível usar ATB profilática por tempo indeterminado _ antagonista de uréase (ac acetoidroxamico). 
CÁLCULOS DE ÁCIDO ÚRICO
Não aparecem no RX simples (radiotransparentes). São +comuns em homens de meia idade. 
No pH ácido, o ac úrico se encontra em sua forma não dissociada (“protonada”), pouco solúvel. Define-se hiperuricosúria: excreção urinária de ácido úrico > 800 mg/dia em homens e > 750 mg/dia em mulheres. 
Portadores de desordens mielo e linfoproliferativas encontram-se sob risco elevado de litíase por ácido úrico (síndrome da lise tumoral), diarreia crônica (favorece <volume urinário e acidifica a urina), acidose metabólica favorecem formação desses cálculos. 
A restrição de alimentos ricos em purinas (fígado, miolos, aves, alguns peixes ...) deve sempre ser recomendada. Medicação para alcalinizar a urina: bicarbonato de potássio e o citrato de potássio. Note que é de potássio não sódio, pois este aumentam a chance de cálcio pela hipercalciúria. Em pacientes nos quais as medidas acima falham, ou naqueles que mantêm hiperuricosúria (> 1.000 mg/dia) usar alopurinol (inibidor da xantina oxidase) é recomendado. 
CALCULO DE CISTINA
Cistinúria é uma doença genética caracteriza pela perda urinária de aminoácidos básicos: cistina, ornitina, lisina e arginina. 
Os cálculos de cistina são “duros” e radiopacos, e o diagnóstico deve ser confirmado por: (1) análise direta do cálculo; (2) presença, no EAS de cristais hexagonais típicos; (3) dosagem de cistina na urina. A excreção de creatinina nos portadores de cistinúria ultrapassa 250 mg/g de creatinina.
Na ausência de uma terapia efetiva, os pacientes tendem a formar cálculos de repetição que ocupam a pelve renal, obstruem o trato urinário e acabam levando à falência renal progressiva.
A solubilidade da cistina aumenta muito em pH alcalino (entre sete e oito). Desse modo, citrato de potássio (ou bicarbonato de sódio), em associação à acetazolamida, consegue impedir as recidivas em indivíduos que seguem à risca as recomendações de ingesta hídrica adequada. Recomenda-se também restringir metionina (precursor da cistina) na dieta... Infelizmente, muitos pacientes não toleram o uso de álcali associado a uma quantidade aumentada de líquidos, e apresentam queixas de desconforto abdominal e flatulência.
A penicilamina forma um composto solúvel com a cisteína, impedindo a formação do aminoácido cistina Entretanto, seus efeitos colaterais só permitem seu uso em casos refratários.
PROBLEMA III
[Enfoque: dor inflamatória, amigdalites e suas complicações]
DOR INFLAMATÓRIA
Na conjuntura dos tipos de dor dois tipos se organizam. A primeira é a rápida informação de um estimulo agressor com caráter protetor. A segunda é a informação de uma disfunção orgânica: pode ser inflamatória ou neuropática. 
A inflamação induzida acaba sendo processada por mediadores inflamatórios, que induzem concomitantemente a dor inflamatória, hiperalgesia inflamatória, hipernocicepção... o seu processamento envolve as mesmas fibras já descritas, Aδ, fibras C (receptores “silenciosos” despertados pela inflamação) e até Aβ. As fibras Aδ e C passam pelas laminas mais superficiais (I e II), enquanto a ativação Aβ chega por laminas mais profundas pela transmissão por neurônios secundários (WDR), com ambas subindo para níveis superiores. 
O processo inflamatório é exatamente como os demais: se inicia com a defesa inata (fagocítica, complemento, extravasamento plasmático, ativação endotelial, quimiotaxia,...) o importante é o aumento da sensibilidade neuronal que se processa, conhecido o como dor inflamatória ou hipernocicepção inflamatória. 
A indução da hiperalgesia por mediadores respeita uma hierarquia temporal de liberação e ação, ou seja o tipo de mediador no exsudato muda, “evolui” com o tempo: a “sopa” sensibilizadora. Os mediadores hiperalgésicos da resposta inata podem ser divididos em 2 grupos: intermediários e finais. Os primeiros vem no início e durante a inflamação eles são responsáveis pela manutenção do estado inf. Os finais interagem preferencialmente com receptores específicos nas aferências primarias, são indutores da sensibilização, entre eles a prostaglandina e as aminas simpáticas. Eles induzem alterações intracelulares e mudanças nos canais iônicos gerando uma alteração dos potenciais de repouso (<limiar de ativação da membrana). Já os mediadores intermediários são citocinas e quimiocinas, envolvidas sobretudo no recrutamento de leucócitos e, alguns (como TNF-α, IL-1, IL-8) tem papel na hipernocicepção. As interleucinas 1 e 8 liberam respectivamente os mediadores finais PGs e aminas simpaticomiméticas.
Durante processos imunológicos adaptativos, há o envolvimento de citocinas hipernociceptivas que atuam como mediadores intermediários da imunidade inata, ou seja, dependendo da duração e da intensidade, bem como das lesões provocadas por uma resposta imunológica adaptativa, há o desencadeamento de uma resposta tecidual com dor característica de uma resposta inflamatória aguda (p. ex., artrite reumatóide). Ou seja uma resposta mal controlada que induz lesão semelhante a uma resposta normal gera hipernocicepção inflamatória. Todavia, a dor periférica que se cornifica gera sensibilização de neurônios centrais causando amplificação do estimulo periférico. 
	Mediadores hipernociceptivos finais
	Eicosanoides (prostaglandinas e prostaciclinas); aminas simpáticas; leucotrienos; PAF; histamina e serotonina
	Mediadores hipernociceptivos intermediários 
	Citocinas e quimiocinas de origem celular. Bradicinina, fatores do complemento C3a e C5a (plasmáticos). 
Mecanismos não neuronais associados a sensibilização nociceptiva periférica
O TNF-α é a primeira citocina a ser liberada, de modo que é considerada a citocina-chave do processo inflamatório. Após sua liberação ele induz a secreção de IL -1β pelas células presentes e, consequentemente, de prostaglandinas (PGs), que são elementos importantes para a produção de hiperalgesia. Isso é evidentemente uma simplificação, mas a compreensão de que esse processo é hierárquico, afastando a idéia de que os sintomas inflamatórios resultam de um a “sopa de mediadores” liberados de maneira desordenada nos permitem entender por que a inibição de um a (IL -1β ou TNF-α) ou várias citocinas (pelo uso de drogas glicocorticóides) causa analgesia, bem como o sucesso clínico das terapias anti- TNF-α na AR.
As respostas inflam imunoadaptativas podem ser descritas em três tipos: respostas imunes celulares do tipo Th1, Th2 e respostas humorais (anticorpos e linfócitos B).
A resposta Th1 se baseia na produção de interferon gama (INF-γ) e consequente ativação de fagócitos e macrófagos sendo muito importantes no controle de infecções bacterianas intracelulares. Esses leucócitos incrementam ainda a produção de citocinas (TNF-α, IL-6, IL-12) amplificando a resposta imune e recrutando células coo neutrófilos. É a resposta associada a doenças inflamatórias autoimunes (AR p.e.).
A resposta Th2 envolve principalmente a produção de IL-4 e IL-5, a indução de produção de IgE e degranulação de mastócitos e ativação e migração eosinófilos (reconhecimento e destruição de helmintos). Se relacionam a alergias e asma. A degranulação de eosinófilos libera proteínas e fatores que induzem respostas inflam atórias sem elhantes à resposta inata produzida por sílica. N ão existem evidências sobre um papel anti ou pró-hipernociceptivo de citocinas de padrão Th2 em respostas inflam atórias Th2, porém tais citocinas são anti-hipernociceptivas em m odelos de resposta inata. 
Leucócitos e dor inflamatória:a perda no controle do recrutamento de neutrófilos promove poderosas lesões teciduais em doenças inflamatórias (vasculites, gota, AR....), uma vez que essas células se façam presentes ativadas pelos mediadores do local promovem um bombardeio de substâncias como radicais livres, enzimas proteolíticas e prótons, que são tóxicas para os tecidos. O papel dos neutrófilos na hiperalgesia inflam ainda é incerto, são hipóteses que eles possam gerar mediadores finais (PGs) ou algum tipo de mediador com papel chave com sinergismo com esses mediadores. De qualquer forma, eles tem papel fundamental para a hiperalgesia, que, sem essas células, não se desenvolve. Novas drogas analgésicas tem sido testadas para rivalizar com a entrada de neutrófilos (antagonistas dos receptores LTB4 – com modestos resultados na AR).
Mecanismos neuronais
Os mediadores que atuam junto aos nociceptores e demais esferas da transmissão nervosa envolvem várias substancias. Os eicosanoides (como PGE2) ao contrario do que se pensa, não causam dor espontânea, em verdade eles sensibilizam nociceptores a estimulação posterior. Sua produção é dependente da COX, que por sua vez é dependente da presença de ácido araquidônico, retirado do esqueleto das membranas plasmáticas pela fosfolipase A. 
Ao lado das PGs estão as aminas simpáticas (noradrenalina, adrenalina e dopamina) no processo de sensibilização neuronal. Experimentos mostram que sua inibição promove inibição parcial da hiperalgesia mecânica por drogas inibidoras da liberação de aminas ou antagonistas de receptores adrenérgicos 
As endotelinas (vasoconstrictores) tem papel na gênese de dor inflam em processos isquêmicos e em doenças vasculares. A substância P é um modulador da transmissão nociceptiva atuando na ME controlando o fluxo de informações para os centros superiores. Porém ainda no SNP a subs P promove inflamação neurogênica sobretudo nos terminais livres das aferências, sensibilizando-as. 
A bradicinina promove ativação e sensibilização nos nociceptores, mas também tem efeito indireto dependente da liberação de PGs e aminas simpáticas. Seu efeito hiperalgésico pode ser dependente ainda da presença de TNF-α.
Persistência da dor inflamatória
Condição descrita pela persistência ou ressurgimento da dor após a resolução do processo inflamatório. Como se existisse uma “memória da dor”, infelizmente os mecanismos envolvidos ainda não foram completamente elucidados, havendo estudos relacionando-a com alterações e superexpressão de canais iônicos e citocina como TNF-α. 
Controle farmacológico da dor inflamatória
	Prevenção de sensibilização (antálgicos) 
	A) AINH (inibidores da síntese de mediadores finais)
B) antagonistas de receptores dos mediadores finais, simpatolíticos e antagonistas dos receptores de bradicinina 
C) corticoides (bloqueio da liberação ou ação de citocinas)
	Bloqueio da liberação ou ação de citocinas (corticoides) 
	A) estimuladores da iNOS neuronal (morfina de ação periférica: codeína, dipirona) 
B) mistos (AINH e estimuladores da iNOS neuronal): dipirona e alguns AINES (diclofenaco) e opiodes periféricos 
C) bloqueio da excitabilidade de neurônios primários (antagonistas dos canais de Na) 
Drogas que previnem a sensibilização de nociceptores
AINH) 
Drogas aspirin-like inibem a síntese de PGs pela inibição da COX, bloqueando mediadores hiperalgicos finais. São as drogas +usadas para controle da dor inflamatória, mas seu uso prolongado se associa a efeitos adversos graves (lesões gástricas e intestinais). 
Os inibidores seletivos da COX-2 emergiram como milagrosa classe de drogas para controlar a dor em doenças inflamatórias crônicas, substituindo os AINH convencionais. No entanto apresentaram efeitos colaterais ligados ao sistema cardiovascular, o que levou a retirada de um importante membro dessa classe do mercado.
Glicocorticoides e outros inibidores da síntese e ação de citocinas) 
Primeiro de tudo, glicocorticoides (GC) são esteroides que regulam processos como o metabolismo de lipídeos e a resposta inflamatória. Vários são os mecanismos implicados em sua ação, ao entrar no citoplasma ele se liga ao seu receptor e, juntos, migram ao núcleo celular podendo induzir moléculas anti-inflamatórias (IL-10, IKβ e anexina-1). O IKβ é o inibidor endógeno do NF-KB peça chave da produção de citocinas e enzimas pró-inflamatórias. Os GC podem ainda inibir diretamente o NF-KB. 
Em processos agudos, GC não tem efeito sobre vias de sinalização neuronal responsáveis pela sensibilização de nociceptores, não sendo capazes de inibir a hiperalgesia induzida por mediadores finais como PGs. 
Não são drogas isentas de efeitos colaterais, ao contrário se relacionam diretamente com seus papeis biológicos normais o que limita o uso crônico. Outras drogas surgem como opções como inibidores diretos de TNF-a (infliximab e etanercept) ou da IL-1 (anakinra), etc mas ainda são muito caras e ligadas a infecções oportunistas. 
 A talidomida (antiemético teratogênico) e a pentoxifilina (usada contra doenças vasculares) alteram a meia vida do RNAm para TNF diminuindo sua produção. A talidomida tem sido usada contra hanseníase e dor oncológica. 
Citocinas anti-inflamatórias) 
As principais citocinas anti-nociceptiva caracterizadas até o momento são a IL-4, a IL-10, a IL-13 e também o antagonista endógeno da IL-1, a IL -lra , capaz de formar um complexo estável com a citocina, prevenindo a ativação de receptores celulares. A administração exógena dessas citocinas tem se demonstrado eficiente no controle da dor inflamatória em vários modelos animais.
Drogas que bloqueiam sensibilidade já instalada
Drogas capazes de reverter a sensibilização dos nociceptores. São os opioides periféricos, a dipirona e alguns AINH como o diclofenaco.
Os opioides além de seu papel no SNC possuem a habilidade de inibir a hiperalgesia mecânica (demonstrada pela adm local em patas), mesmo opioides que não atravessam a barreira hematoencefálica. Aparentemente opioides podem ativar uma proteína G que inibe o aumento níveis intracelulares de AMPc (hipótese +aceita).
A dipirona sódica (um AINH, uma vez que rivaliza COX), tem efeitos adicionais interessantes, vide que sua dose analgésica é inferior a dose anti-inflamatória e, como os opioides, ela é capaz de bloquear a hiperalgesia já estabelecida. 
Ativação da via L-arginina/óxido nítrico/GMPc/ canais de K+ATP. Essa via demonstrou importância do AMPc para a hiperalgesia inflam, uma vez que o aumento de GMPc induz efeitos opostos aos do AMPc. Foi visto que a adm periférica de analogos do GMPc bloqueava a hipernocicepção causada pela PGE2. 
Assim, o NO (produzido pela iNOS) ativa a enzima guanilato ciclase (GC) e aumento da produção de GMPc. Traduzindo: o aumento de NO induz anti nocicepção periférica via GMPc, sendo provado que a dipirona e os opioides exercem seus efeitos periféricos por essa via. Suportam ainda essa teoria o fato de inibidores do NO (L-NMMA) reverterem o efeito anti-nociceptivo. 
FARINGOTONSILITES
Trata-se de doenças inflamatórias e infecciosas envolvendo faringe, tonsilas palatinas (amigdalas) e tonsilas faríngeas (adenoides). 
As adenoides (tonsilas faríngeas) é uma massa linfoide na reg. póstero-superior da nasofaringe. Sua inervação sensitiva pelos nervos glossofaríngeo e vago são os responsáveis por dor referida na garganta e ouvido. Se aumentadas podem causar obstrução nasal, mas a partir dos 7 anos elas podem regredir e melhorar o fluxo de ar local.
As amigdalas (tonsilas palatinas) são uma massa de tecido linfoide localizadas lateralmente na orofaringe, se excessivamente grandes podem gerar insuf velofaringea e obstrução nasal ao alcançar a orofaringe. É +comum apenas a obstrução da VA altas e apneia obstrutiva do sono (AOS). 
Imunologia e patogênese)
As tonsilas são órgãos relacionados a proteção imune da via aero digestiva, as criptas (adenoides) e pregueamento (amigdalas) mucoso permitem a entrada de antígenos e invasores para serem apresentados por APCs aos linfócitos T e B, gerando IgA quando suficientemente estimuladas. Todavia, as doenças