FARMACOLOGIA DA JUNÇÃO NEUROMUSCULAR

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FARMACOLOGIA DA JUNÇÃO NEUROMUSCULAR
Introdução
Os fármacos que atuam nas junções neuromusculares
são conhecidos como bloqueadores neuromusculares
ou relaxantes neuromusculares. São medicamentos de
uso hospitalar e não comercializados. Os relaxantes
musculares são administrados, principalmente, por via
parenteral (não faz uso via oral). Esses fármacos são
utilizados em diversas situações e condiçõe, como:
● Associação com anestésicos: o anestesista utiliza
esses medicamentos em associação uma vez que
durante a cirurgia corta-se o tecido/músculo e
nessa região existem fibras musculares, com isso
a resposta do organismo é contrair devido ao
estímulo do corte. Durante a sutura, caso não se
utilize relaxante muscular, as fibras não ficam
alinhadas e com isso aumenta a chance de formar
queloide em cima da cicatriz. O médico pode até
conseguir um grau de relaxamento do músculo se
aumentar a dose de anestesia, porém o risco ao
paciente é muito maior, podendo causar
depressão respiratória. Então associa-se com o
relaxante para deixar essa musculatura flácida,
fazer o que tem que fazer, depois sutura com
essas fibras alinhadas diminuindo até mesmo a
chance de formação de queloide. Dessa forma, os
anestesistas utilizam bastante o relaxante
muscular em associação com anestesia;
● Realizações de exames: em casos broncoscopia,
endoscopia (que são exames onde vai passar uma
cânula) o músculo, por estímulo, contraí. Dessa
forma, faz-se uma injeção de relaxante muscular
junto com o anestésico;
● Facilitar intubação;
● Prevenção de traumatismo durante a terapia com
eletro-convulsão;
● Redação de uma fratura exposta, para relaxar o
músculo e poder movimentar com o osso.
Definições
Junção neuromuscular: região que envolve a terminação
nervosa e a fibra muscular (esquelética).
Placa motora: local da fibra muscular que está em contato
com a terminação nervosa.
Fisiologia da Junção Neuromuscular
A junção neuromuscular faz parte do sistema nervoso
somático ou voluntário. A partir do momento que o
indivíduo manda um sinal que vai andar, há a ativação
do neurônio (despolarização da terminação nervosa) e
esse neurônio tem uma fibra que está ramificada em
cima dos músculos envolvidos. Esse neurônio ativado
(sofrendo despolarização) libera um neurotransmissor
chamado acetilcolina e está ativa receptores nessa
musculatura (fibra muscular).
Essa fibra muscular, pela ação da acetilcolina, também
se despolariza uma vez que na fibra tem receptor
nicotínicos para acetilcolina. Então esse receptor
nicotínico uma vez ativado promove a despolarização da
fibra muscular e ocorrendo a abertura de canais de
cálcio (presente na fibra muscular). Com a abertura dos
canais de cálcio, entra cálcio do meio extra para o
intracelular e esse cálcio vai para o retículo
sarcoplasmático, ativa um receptor que está ali presente
e então, libera o cálcio que estava armazenado dentro
desse retículo. E esse cálcio é que faz o músculo
contrair, uma vez que promove a junção dos filamentos
de actina com miosina, desencadeando um movimento.
Se esse cálcio continuar no citosol, o evento não para,
então automaticamente esse cálcio que promoveu a
contração retorna para o interior do retículo
sarcoplasmático através das bombas de refluxo, com
isso, o músculo relaxa.
Resumo da neurotransmissão
● Chegado do impulso nervoso/ Potencial de ação
(PA) ativando o neurônio;
● Liberação da acetilcolina;
● Ativação do receptor nicotínico-Ach;
● Abertura dos canais de Na+ da fibra muscular →
Despolarização e abertura dos canais de cálcio;
● Liberação de cálcio do retículo sarcoplasmático→
Contração.
OBS: Quando há emissão de um estímulo ou sinal para
desempenhar uma ação, a quantidade de acetilcolina
liberada é maior.
Bloqueadores musculares
São utilizados para bloquear a contração (não se
movimentar) e relaxar a musculatura. Antigamente o
curai era uma substância usada na ponta da lança das
flechas dos índios para caçar os animais. Os animais
atingidos tinham todos os seus músculos paralisados
permitindo a captura pelos índios. Essa substância
imobiliza, porém não é anestésica, dessa forma os
animais sentiam todo o sofrimento das dores. Esse
mesmo veneno, na forma sintética, foi usada por muito
tempo na época da ditatura como método de tortura.
Os bloqueadores neuromusculares são classificados da
seguinte maneira:
● Competitivos ou adespolarizantes: compete com
a substância endógena pelo receptor. Fisiologicamente a
acetilcolina se liga ao receptor e induz a contração.
Quando se utiliza um medicamento que é um
bloqueador muscular competitivo, ele atua se ligando
aos receptores nicotínicos, com isso, a acetilcolina
endógena não consegue se ligar e este músculo não
contrai. Seria um antagonismo farmacológico
competitivo. Dessa forma, esses fármacos atuam
causando uma inibição competitiva da ligação da
acetilcolina ao receptor nicotínico, impedindo a
despolarização a partir da placa motora, com isso o
órgão não contrai e não se tem movimentos. Ex:
Pancurônio, Atracúrio, Tubocurarina e Rocurônio.
● Despolarizantes ou não-competitivos: o
protótipo do grupo é uma substância chamada
Succinilcolina. Ela também promove um bloqueio
muscular, porém de forma diferente. A Succinilcolina
tem duas acetilcolinas ligadas uma na outra. Quando
esse medicamento se liga no receptor nicotínico, de
início ele causa uma despolarização (fasciculações),
por isso que se chama despolarizante. Entretanto, ela
causa uma despolarização inicial que não se mantém e
este medicamento fica ligado ao receptor. Enquanto ele
tiver no receptor a acetilcolina não se liga. A
acetilcolina é uma substância que é degradada pela
acetilcolinesterase e nessa junção tem essa enzima que
é responsável por destruir a acetilcolina. A
Succinilcolina não é degradada pela
acetilcolinesterase. Ela só é degradada pela
acetilcolinesterase do sangue e do fígado. Com isso,
esse fármaco fica nessa região por mais tempo e
enquanto estiver no local a acetilcolina não se liga.
Bloqueadores musculares não despolarizantes
● Os competitivos fazem bloqueio do receptor
nicotínico (lábil e dinâmico);
● Se aumentar os níveis de acetilcolina desloca esta
substância e então a acetilcolina se liga (facilmente
reversível, dependendo da ação de massas);
● Agem bem rápido (latência de 2 a 3 minutos) e
tem um tempo de ação que pode variar até 5 minutos a
180 minutos;
● São degradados no fígado e pela
pseudocolinesterase plasmática, consegue reverter esse
bloqueio com um anticolinesterásicos.
● Dentro do hospital, quando se quer reverter esse
bloqueio do relaxante muscular tem-se que aumentar a
acetilcolina, porém, não se pode injetar a acetilcolina
porque ela será degradada pela pseudocolinesterase do
sangue. Então para aumentar a acetilcolina, bloqueia a
enzima que degrada a acetilcolina. Dessa forma, para
reverter um bloqueio competitivo usa-se um
anticolinesterásicos, este bloqueia a enzima colinesterase,
consequentemente diminui a degradação da acetilcolina,
aumentando-a. Quando aumenta a acetilcolina, esta vai
até o receptor nicotínico da junção neuromuscular e
desloca o inibidor competitivo (antagonista) e este tecido
volta a contrair. O protocolo é administrar a neostigmina
(anticolinesterásicos) associado à atropina (bloqueadora
de acetilcolina em receptores muscarínicos). A atropina é
indicada porque uma vez que aumentou acetilcolina no
organismo como um todo, ela atua também em receptores
muscarínicos e vai ter bradicardia, boca seca, miose,
contração de musculatura lisa e todos os efeitos de
ativação parassimpática. Por isso associa o
anticolinesterásico com a atropina para evitar esses
efeitos colaterais;
● Esses fármacos competitivos produzem paralisia
flácida;
● A excreção predominante é a renal;
● São administrados via parenteral.
● Esses medicamentos diferem na afinidade pelo
receptor nicotínicos ou outros receptores. O foco é
receptor nicotínico, mas dependendo da estrutura eles
podem também gerar um efeito colateral e bloquear
receptor no gânglio (nicotínicos) e alguns deles podem
bloquear receptores muscarínico(nesse caso, se utilizar
um medicamento que bloqueia nicotínico e muscarínico
não precisa utilizar atropina);
● Eles não atravessam a barreira hematoencefálica.
Bloqueadores musculares despolarizantes
● Tem-se a Succinilcolina, que assim como a
acetilcolina, consegue ativar receptor nicotínico;
● Essa substância tem semelhança de estrutura
química com a acetilcolina, porém não é sensível a ação
da acetilcolinesterase;
● Esses medicamentos promovem o que
chamamos de bloqueio de fase 1 e fase 2;
● Devido à semelhança estrutural da acetilcolina e
da succinilcolina, a primeira reação do músculo em
despolarização é uma contração inicial, uma vez que
tem ativação do receptor nicotínico. Entretanto a
Succinilcolina continua ligada ao receptor porque ela
não é degradada pela acetilcolinesterase. Só que o cálcio
que está dentro dessa fibra e promoveu a contração, ele
é recaptado para o interior do retículo sarcoplasmático,
promovendo o relaxamento do músculo. Como a
succinilcolina continua ligada ao receptor, tem-se a
ocorrência de fasciculações (o músculo fica
“tremendo”). Enquanto a succinilcolina estiver ligada ao
receptor, a acetilcolina não consegue se ligar. Esse efeito
acaba quando essa succinilcolina se desprende do
receptor e é degradada pelas enzimas do sangue e
hepática. Pode usar nos hospitais, tem ação e não libera;
● Pode causar dor muscular porque tem uma
descarga de ATP devido a fasciculação;
● Induz relaxamento, porém se parar de infundir
por 10 minutos; ela já é consumida pelas enzimas e o
efeito é revertido.
Margem de segurança
Em casos cirúrgicos, quando o médico faz uso de
bloqueador muscular, ele entubar o paciente para que
ele não fique dependente da própria contração muscular
do diafragma para a manutenção da vida. Dessa forma o
paciente respira através da ventilação mecânica para que
o médico realize o procedimento.
Para realizar o bloqueio muscular é necessário que mais
de 75% desses receptores nicotínicos estejam
bloqueados, porque senão você ainda tem o reflexo da
contração. Enquanto houver em torno de 20 a 25% dos
receptores livres, ainda se tem contração muscular. Esse
bloqueia acontece em uma sequência, onde temos:
Os músculos respiratórios, incluindo o diafragma, são
os últimos que param de funcionar, uma vez que é uma
medida de segurança do próprio organismo. O
desbloqueio acontece do sentido contrário do bloqueio.
Hipertermia Maligna
● Geralmente descobre se o paciente tem tendência
a ter essa condição somente na sala de cirurgia;
● Associação de anestésico com relaxante
muscular (Halotano + succinilcolina);
● Para o paciente gerar esse quadro, este já tem
uma predisposição genética;
● A temperatura corporal do paciente começa a
subir se não tiver um controle pode levar à óbito ou ter
uma degeneração neuronal;
● A temperatura começa a subir porque essa
associação (Halotano e succinilcolina), nessas pessoas
susceptíveis, há uma liberação maciça de Ca+2 do
retículo sarcoplasmático, causando então uma contração
intensa e esse processo contrátil gera calor e com isso a
temperatura sobe e pode ser fatal;
● Tratamento: refrigeração rápida (saco de gelo em
volta do paciente), Soro gelado, Ventilação 100% O2;
● Administra: Dantrolene – bloqueio do receptor
do retículo sarcoplasmático, com isso bloqueia a
liberação de Ca+2 e com isso diminui o processo
contrátil e a temperatura vai diminuindo;
● Teste de Contratura in vitro → Para ver se você
tem tendência a ter essa hipertermia maligna, porém este
teste dá falso-positivo ou falso negativo.
Miastenia gravis
● Doença autoimune: onde o organismo gera
anticorpos contra os receptores nicotínicos da junção
neuromuscular. Esses anticorpos começam a degradar/
deformar os receptores nicotínicos. A acetilcolina tenta
se ligar nesse receptor e não consegue e então o
indivíduo começa a ter dificuldade para ter contração e
não consegue segurar os objetos e etc;
● Diagnóstico: Exames com Edrofônio
(anticolinesterásicos de vida curta e aumenta a
acetilcolina e força ela a se ligar no receptor e com isso
o indivíduo consegue segurar o objeto por um curto
período de tempo;
● Esses pacientes apresentam dificuldade de
contração e manutenção da atividade muscular por
longos períodos;
● Tratamento: por um tempo faz-se tratamento
com anticolinesterásicos, aumentando a oferta de
acetilcolina forçando-a a se ligar no receptor deformado
(neostigmina); ou tratamento com medicamentos
imunodepressores que baixam essa questão da
imunidade, para tentar destruir esses anticorpos;
● Paciente pode ir a óbito por paralisia respiratória;
● Um dos primeiros sinais é a pálpebra caída,
porque nessa musculatura já não consegue fazer a
contração.