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Farmacodinâmica Mecanismo de ação dos fármacos A farmacodinâmica é o estudo dos efeitos bioquímicos e fisiológicos dos fármacos e seus mecanismos de ação, ou seja, refere-se aos efeitos de um fármaco no organismo. Já o efeito do organismo nas ações dos fármacos define o processo farmacocinético que pode ser resumido em ADME: absorção, distribuição, metabolismo e excreção. Logo, as propriedades farmacodinâmicas de um fármaco e sua farmacocinética contribuem para a segurança e o êxito do tratamento. Conceitos Os efeitos da maioria dos fármacos são atribuídos à sua interação com os componentes macromoleculares do organismo. Essas interações alteram a função do componente envolvido e iniciam as alterações bioquímicas e fisiológicas que caracterizam a resposta ao fármaco. Receptor ou alvo farmacológico: são as moléculas-alvo por meio das quais os mediadores fisiológicos solúveis – hormônios,neurotransmissores, mediadores inflamatórios etc. – produzem seus efeitos. Este termo pode ser utilizado para macromolécula com o qual o fármaco interage para produzir uma resposta celular, ou seja, resulta em uma modificação da função celular como a alteração da velocidade ou da magnitude de uma resposta celular intrínseca. Nesse contexto, é preferível usar a expressão alvo farmacológico, do qual os receptores são um tipo. Se localizam, mais comumente, nas superfícies das células ou em lugares intracelulares específicos (p. ex., núcleo). Os receptores farmacológicos mais importantes são constituídos de proteínas. Exemplos disso são os receptores dos hormônios, dos fatores de crescimento e de transcrição e os neurotransmissores; as enzimas das vias metabólicas cruciais ou reguladoras (p. ex., diidrofolato redutase, acetilcolinesterase e fosfodiesterases dos nucleotídeos cíclicos); as proteínas envolvidas nos processos de transporte (p. ex., Na+, K+-ATPase); as glicoproteínas secretadas (p. ex., Wnts); e as proteínas estruturais (p. ex., tubulina). Para que os efeitos farmacológicos ocorram, é preciso haver uma distribuição não uniforme das moléculas do fármaco dentro do organismo ou do tecido, ou seja, as moléculas de um fármaco precisam “ligar-se” a constituintes específicos de células ou tecidos para produzir um efeito. Há quatro tipos principais de proteínas reguladoras que, em geral, atuam como alvos farmacológicos primários: 1. Receptores 2. Enzimas Farmacologia ^ 3. Moléculas transportadoras 4. Canais iônicos Aceptores: podem interagir com os fármacos, porém não causam diretamente qualquer alteração na resposta bioquímica ou fisiológica. Entretanto, pode alterar a farmacocinética das suas ações. Ex.: albumina sérica. Receptores fisiológicos: São proteínas que normalmente atuam como receptores de reguladores endógenos. Muitos fármacos atuam nesses receptores fisiológicos e são particularmente seletivos porque os receptores fisiológicos evoluíram de forma a reconhecer e responder com grande seletividade às moléculas sinalizadoras específicas. Agonistas: são fármacos que se ligam aos receptores fisiológicos e simulam os efeitos reguladores dos compostos sinalizadores endógenos. Pode ser primário, caso ligue-se ao mesmo sítio de reconhecimento que o agonista endógeno. Antagonistas: são fármacos que bloqueiam ou reduzem a ação de um agonista. Resulta da competição com um agonista pelo mesmo sítio de ligação (ou por um sítio sobreposto) do receptor (interação sintópica), mas também pode ocorrer por interação com outros sítios do receptor (antagonismo alostérico), por combinação com o agonista (antagonismo químico), ou por antagonismo funcional com inibição indireta dos efeitos celulares ou fisiológicos do agonista. Especificidade dos fármacos A afinidade de um fármaco e seu receptor é a força da interação reversível, determinada pela estrutura química da substância. A especificidade é recíproca: classes individuais de fármacos ligam-se apenas a certos alvos, e alvos individuais só reconhecem determinadas classes de fármacos. Nenhum fármaco é completamente específico em sua ação. Em muitos casos, ao aumentar a dose de um fármaco, a substância pode afetar outros alvos além de seu alvo principal, e esse fato pode levar ao aparecimento de efeitos colaterais. Normalmente, quanto menor a potência de um fármaco e maior a dose necessária, maior a probabilidade de que outros receptores diferentes do alvo primário sejam ativados, se associando ao aparecimento de efeitos colaterais indesejados. As propriedades farmacológicas de muitos fármacos diferem, dependendo se o fármaco é utilizado por períodos curtos ou longos. Em alguns casos, a administração prolongada de um fármaco produz hiporregulação ou dessensibilização dos receptores e isto pode exigir ajustes da dose para manter a eficácia do tratamento. A resistência aos antibióticos, aos antivirais e aos outros fármacos pode ser causada por vários mecanismos, inclusive mutação do receptor-alvo, ampliação da expressão das enzimas que decompõem ou aumentam a expulsão do fármaco pelo agente infeccioso e desenvolvimento de reações bioquímicas alternativas, que evitam os efeitos dos fármacos no agente infeccioso. Interações fármaco-receptor A ocupação de um receptor por uma molécula de um fármaco pode ou não resultar na ativação desse receptor. A ativação significa que o receptor é afetado pela molécula ligada a ele, de tal modo que altera a função da célula e desencadeia uma resposta tecidual. A ligação e a ativação representam duas etapas distintas da geração de uma resposta mediada por receptor que é iniciada por um agonista. Afinidade: tendência de um fármaco se ligar aos receptores. Ex.: os fármacos com alta potência costumam apresentar alta afinidade pelos receptores e, consequentemente, ocupam uma porcentagem significativa de receptores, mesmo em baixas concentrações. Eficácia: a tendência de um fármaco, uma vez ligado, ativar o receptor e desencadear uma resposta tecidual. Ex.: os agonistas têm significativa eficácia, enquanto os antagonistas apresentam, no caso mais simples, eficácia zero. Embora pareçam semelhantes às curvas de ligação, as curvas concentração-efeito não podem ser utilizadas para medir a afinidade dos fármacos agonistas a seus receptores, pois a resposta produzida não é, em geral, diretamente proporcional à ocupação dos receptores. Porque a resposta máxima de um tecido pode ser produzida por agonistas quando estes ocupam menos de 100% dos receptores. Nessas circunstâncias, diz-se que o tecido dispõe de receptores de reserva. Esse excesso de receptores em relação ao realmente necessário é de fato altamente eficiente, uma vez que um dado número de complexos do tipo agonista- receptor, a que corresponde determinado nível de resposta biológica, pode ser alcançado com uma concentração inferior de hormônios ou de neurotransmissores do que se houvesse disponibilidade de menos receptores. Assim, é possível uma economia na secreção de hormônios ou transmissores, à custa da disponibilização de mais receptores. A eficácia compreende a fármaco- dependência e tecido-dependência. O primeiro está relacionado com a capacidade do fármaco agonista, uma vez ligada, ativar o receptor, sendo chamada de eficácia intrínseca. Já o segundo, relaciona-se com a quantidade de receptores expressos no tecido e a eficácia de acoplamento da ativação do receptor à resposta tecidual. A potência de um fármaco é uma função mista de afinidade e eficácia, onde o fármaco cuja curva de dose-resposta está situada à esquerda da outra (i.e., a concentração que produz a metade do efeito máximo [EC50] é menor) é considerado mais potente. Antagonismo competitivo Os padrões característicos deantagonismo estão associados a determinados mecanismos de bloqueio dos receptores. O antagonismo competitivo direto ou reversível corresponde ao fármaco com afinidade por seu receptor, mas sem eficácia intrínseca, compete com o agonista pelo sítio de ligação primário do receptor. Sua principal característica é a produção- concentração dependente de um desvio proporcional à direita da curva de dose- resposta do agonista, sem qualquer alteração da resposta máxima ou na inclinação. A diferença entre um agonista parcial e um antagonista competitivo é que a elevação das concentrações de um agonista parcial inibe a resposta a um nível finito, que é típico da eficácia intrínseca do fármaco; já o antagonista competitivo reduz a resposta à zero. Na presença de um antagonista competitivo, a ocupação do agonista (proporção de receptores aos quais o agonista está ligado) em dada concentração deste é reduzida, pois o receptor só é capaz de receber uma molécula de cada vez. No entanto, como os dois competem entre si, o aumento da concentração do agonista é capaz de restabelecer sua ocupação (e, portanto, a resposta do tecido), por isso denominado antagonismo reversível (superável). O antagonismo competitivo irreversível é aquele que se liga ao receptor no mesmo sítio do agonista formando ligações covalentes, mas se dissocia muito lentamente, ou não se dissocia, não ocorrendo alteração na ocupação do antagonista quando o agonista é adicionado. O antagonismo não competitivo é aquele que se dissocia lentamente do seu receptor, prolongando sua ação. Logo, a resposta máxima ao agonista é deprimida com algumas concentrações do antagonista. O antagonismo não competitivo também pode ser produzido por um antagonista alostérico ou alotópico, o qual liga-se a um sítio receptor diferente do que é usado pelo agonista primário e, deste modo, altera a afinidade do receptor por seu agonista. Já o fármaco que se liga a um sítio alostérico potencializando os efeitos dos agonistas primários pode ser descrito como agonista ou coagonista alostérico. Agonistas Agonistas parciais: são compostos que independentemente da concentração utilizada, mostram apenas eficácia parcial. Os fármacos que apresentam níveis de eficácia intermediários, ou seja, que desencadeiam resposta tecidual submáxima mesmo quando 100% dos receptores estão ocupados. Agonistas plenos: sua eficácia é suficiente para desencadear uma resposta tecidual máxima. A diferença entre os agonistas plenos e os parciais está na relação existente entre a ocupação dos receptores e a resposta. Agonistas inversos: são fármacos que estabilizam o receptor em uma conformação inativa. Alvos farmacológicos Receptores Existem 4 tipos de receptores. São eles: 1. Receptores ionotrópicos ou canais iônicos controlados por ligantes 2. Receptores acoplados a proteína G ou receptores metabotrópicos: receptores de membrana 3. Receptores relacionado e ligados a quinases: possuem um domínio extracelular de ligação de ligante conectado a um domínio intracelular por uma hélice única transmembrana. Em muitos casos, o domínio intracelular tem natureza enzimática (com atividade proteinoquinase ou guanilil ciclase). Alguns não têm atividade enzimática própria, mas ligam-se a enzimas efetoras intracelulares através da sua ligação de proteínas adaptadoras. 4. Receptores nucleares: regulam a transcrição gênica. Canais ionicos Funcionam como portões presentes nas membranas celulares, que, de modo seletivo, permitem a passagem de determinados íons, e que são induzidos a se abrir ou se fechar por uma variedade de mecanismos. Canais controlados por ligantes: abre apenas quando uma ou mais moléculas agonistas são ligadas e são propriamente classificados como receptores. Canais controlados por voltagem: não são regulados por ligação de um agonista, mas por alterações no potencial transmembrana. Os fármacos podem alterar a função dos canais iônicos das seguintes maneiras: 1. Por meio da ligação à própria proteína do canal, tanto no local de ligação (ortostérica) do ligante quanto em outros locais (alostérica); ou, a molécula do fármaco liga-se fisicamente ao canal e, desse modo, bloqueia a permeabilidade aos íons. 2. Por uma interação indireta, envolvendo uma subunidade proteica G ativada ou outro intermediário 3. Por meio da alteração do nível de expressão dos canais iônicos na superfície celular. Enzimas Pode ocorrer de várias formas: → A molécula do fármaco é um substrato análogo que age como um inibidor competitivo da enzima; → A ligação é irreversível e não competitiva; → Os fármacos podem também agir como falsos substratos, em que a molécula do fármaco sofre transformações químicas, dando origem a um produto anômalo que perturba a via metabólica normal; → Os fármacos podem exigir degradação enzimática para convertê-los, da forma inativa, um profármaco, para a forma ativa. Transportadores Exemplo: transportadores de íons e muitas moléculas orgânicas pelo túbulo renal, pelo epitélio intestinal e pela barreira hematencefálica, o transporte de Na+ e Ca2+ para fora das células e a captação dos precursores de neurotransmissores ou dos próprios neurotransmissores pelos terminais nervosos, bem como o transporte de moléculas de fármacos e seus metabólitos através de membranas celulares e barreiras epiteliais. Os transportadores retêm a energia necessária para o transporte contra o gradiente pela quebra de ATP, através da ligação do ATP a um local distinto, denominados transportadores ABC. Este transportador pode gerar um gradiente eletroquímico e quando o transporte de íons (geralmente Na+) ocorre na mesma direção é chamado de simporte e na direção oposta antiporte. Alguns fármacos bloqueiam o sistema de transporte ao se ligar nos locais de reconhecimento.
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