Tumorigênese: Células e Mutação

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GIULIA PACHÊCO P2 - 2021.1
TUMORIGÊNESE
"Todo paciente que você vê é uma lição muito maior do que a doença
da qual ele sofre" Willian Osler
DEFINIÇÃO
● Neoplasia ou tumor:
○ Benigno
○ Maligno
● Câncer
○ Apenas com caráter de malignidade
○ Presença de um tumor malígno
● As células quando sofrem os processos de mutações tendem a
ficar diferentes, tanto sobre o ponto molecular por que são
capazes de sintetizar novas moléculas e portanto se essas
moléculas se modificam elas são capazes de desenvolver
atividades que antes não eram capazes de realizar (ex.: se
soltam não estando mais conectadas umas às outras e rompem
a lâmina basal), quanto do ponto de vista genético
● Câncer como doença genética: toda a transformação celular
acontece através de mutações e cada nova habilidade surge
após novas mutações
● Se as células estão apenas modificadas elas são consideradas
neoplasias benignas
● A partir do momento que as células transformadas conseguem
romper a lâmina basal, é chamada de tumor maligno ou câncer
● Quando a célula transformada cai dentro do vaso sanguíneo
elas possuem características que burlam o sistema imune
○ A célula se recobre de substâncias do próprio sangue se
mascarando do sistema imune
○ Quando chega na ponta do capilar ela sofre
transformações que permitem que ela saia do vaso e
forme uma nova população de células em outro local
(metástase ou implante descontínuo)
○ Para ser metástase é obrigatório que se tenha acesso a
circulação, seja por circulação sanguínea ou linfática
● O câncer é um conjunto de mutações
● A única coisa que se precisa para que uma neoplasia benigna
se transforme em câncer é tempo para que as células
desenvolvam uma mutação viável para atravessar a lâmina
basal
● As células que sofrem mutação são capazes de criar novos
vasos devido o grande número de novas células
● Herança multifatorial
● As células funcionais do corpo são chamadas de
parenquimatosas
CÂNCER: UMA DOENÇA GENÉTICA
● Células tumorais não respondem aos mecanismos regulatórios
que controlam a proliferação celular
● Alterações em genes:
○ Estimulam o ciclo
○ Inibem o ciclo
○ Regulam a apoptose
○ Promovem o reparo
● A célula perde adesão com a célula vizinha, é capaz de realizar
a lise de algumas proteínas (proteólise), migram e sofrem
angiogênese (formação de novos vasos)
QUANTOS EVENTOS SÃO NECESSÁRIOS PARA QUE UMA CÉLULA SE
TORNE MALIGNA?
● Estima-se que 6-7 eventos devem ocorrer para a indução do
câncer (alterações genéticas e epigenéticas)
● A mutação ocorre de forma silenciosa até atingir o ponto de
sintomatologia
● Uma única mutação não é suficiente para causar câncer
● Em 2017 foi publicado que de 1-10 mutações são necessárias
para o surgimento do câncer
○ Varia consideravelmente entre diferentes tipos de câncer
○ Estômago: 11
○ Rim: 2
○ Estômago: 4
○ Pulmão: 6
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○ Mama: 4
○ Cérebro: 6
HABILIDADES
● Perda da adesão celular: as células tem especializações que
permitem que elas fiquem firmemente organizadas e
conectadas no tecido
○ Para romper a lâmina a célula precisa perder as junções
entre as células e a parede basal
○ Enzimas capazes de destruir a lâmina basal: colagenase,
uma vez que é ativada dentro da célula ela é capaz de
destruir o colágeno da membrana basal
● Proteólise: destruição da lâmina basal pelas enzimas fazendo
com que as células que sofreram mutação sejam capazes de
ultrapassar essa barreira
● Locomoção e migração: chegam ao acesso venoso ou linfático
indo até a ponta do capilar. Quando chega a ponta do capilar
ela precisa sair desse capilar e atingir regiões distantes
surgindo então um tumor secundário (tem a mesma linhagem
celular do primário)
○ Esse tumor secundário é a metástase
● Neoangiogenese: formação de novos vasos a partir de capilares
pré-existentes
○ Até 0.125mm3 o tumor consegue obter nutrição e ao
passar disso as células começam a morrer
○ Expressa fatores de crescimento os liberando para os
capilares já existentes
○ Vasos do tumor são diferentes dos vasos normais
○ Esses vasos não são necessariamente organizados
○ Degradação da matriz por metaloproteinases
○ Os vasos formados são diferentes por serem formados
pelas células do próprio tumor (normalmente são mais
dilatados)
ESTUDO DO CÂNCER
● Biologia dos tumores:
○ Diferenciação e anaplasia
■ Processos observados em células
parenquimatosas
■ Diferente do ponto de vista morfológico, molecular
e funcional
■ A célula passa por graus de desdiferenciação que
é quando ela se torna muito diferente da célula de
origem, perde as funções normais e adquire novas
■ O patologista é quem faz a análise morfológica da
célula para identificar o quão diferente está da
célula de origem e é feita uma classificação de
acordo com o grau de diferenciação
■ Essa classificação é o que indica se é neoplasia de
caráter benigno ou maligno
■ Alterações morfológicas:
● Tamanho: se tornam mais globosas
● Forma: característica de pleomorfismo
● Hipercromasia: o núcleo fica extremamente
escuro e em muitos casos fica muito maior
do que uma célula normal
● Perda da polaridade
● Crescimento anárquico
○ Velocidade de crescimento
■ Janela tumoral: momento onde a célula vai se
transformar em uma célula tumoral
● ¼: 1 célula passa por 30 divisões
● 2/4: 1 bilhão de células que sofrem 10
divisões
● ¾: 1 trilhão de células
● Durante as 3 primeiras fases não há
manifestações clínicas
● 4/4: marco da manifestação clínica (muitas
vezes o quadro da doença já está muito
avançado e não há o que fazer além de
tratamento paliativo)
■ Ritmo de crescimento:
● Quando a célula tumoral vai se dividindo o
tumor vai crescendo e vai precisando de
nutrientes e oxigênio que são consumidos
através dos novos vasos
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● Muitas células acabam sendo perdidas por
que nem todas recebem nutrientes
● Nem todas as células se dividem ao mesmo
tempo, existem diferentes tempos de ciclo
celular
● Fração de células que se dividem = fração
de crescimento é o percentual de células
que se encontram em proliferação
● Pode ser feita uma relação com a
suscetibilidade a quimioterapia
● Quanto maior a fração de divisão celular
maior vai ser a chance de a quimioterapia
afetar as células cancerígenas
● Quanto menor a fração de divisão celular
maior vai ser a chance de a quimioterapia
afetar as células saudáveis em maior
número comparado às células
cancerígenas
● Quanto menor o tumor, maior a fração
proliferativa
● Células que se encontram na fase clínica da
doença é possível atingir 20% das células
em fração proliferativa
● Tumores malignos: de maior e mais rápida
proliferação
○ Invasão local
■ Neoplasia benigna
■ Neoplasia maligna:
■ O limite entre as duas é a capacidade de
ultrapassar a lâmina basal
■ Ex,: em uma investigação de neoplasia de tireóide
é preciso analisar todo o tecido e o colocar em
lâminas, se for encontrado buracos o diagnóstico
é de neoplasia maligna
○ Metástase
■ É um implante secundário do tumor distante to
tumor de origem
■ Tem critério de malignidade
■ Para ser metástase é preciso deter acesso a
circulação, é a via de disseminação (via linfática -
sarcomas, ou pelo sangue - carcinomas)
■ Probabilidade de formar metástase: 1 célula
tumoral circulante em 10.000 formam metástases
com sucesso
● Bases genéticas
○ Genes
ETIOLOGIA DO CÂNCER
● Multifatorial, não existe uma razão única que se leve ao
desenvolvimento de um tumor
○ 5-10% são genéticos e inalteráveis
○ 50-80% são fatores genéticos e passíveis de prevenção
○ 15% são derivados de vírus (ex.: o HPV)
O QUE FAZ UMA CÉLULA NORMAL UMA CÉLULA TUMORAL
● Todas as células respondem às agressões da mesma forma?
○ Não, cada indivíduo responde de uma maneira diferente
HEREDITARIEDADE
● É herdado e raramente acontece, apenas 5%
● O "comum" é ser adquirido ao longo da vida
● Pode trazer uma maior predisposição para ter um câncer
● 80-90% dos casos ocorre em pessoas com histórico familiar
EFEITO AMBIENTAL
● 35% alimentação: benzopireno
● 3% exposição ao sol
● 3% álcool: higiene para prevenir câncer deboca
● 30% tabaco
● 1% radiações
● Há relação também com as regiões:
○ Ex.: no nordeste há maiores taxas de câncer de pele
devido a alta exposição ao sol
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○ Ex.: no sul há maiores taxas de câncer relacionadas a
ingestão de chimarrão
BASES GENÉTICAS
● Oncogenes: estimula o processo de divisão celular
○ Mutação dominante: a resposta é um ganho de função
○ O receptor não precisa de ligante para passar o sinal de
que a divisão deve ocorrer
○ Não causam predisposição e sim o próprio câncer
● Genes supressores de tumor: estimula a parada do ciclo celular
○ Mutação recessiva: há perda de função
○ Tem o mesmo resultado comparado a mutação que
acontece na via oncogênica, a célula continua a se
dividir
○ Análise da predisposição
● Independente das respostas serem diferentes, a resposta final
sempre será a mesma: deve ocorrer divisão
○ O tempo todo a célula vai estar se dividindo sem um
controle
● Quando a mutação ocorre na via que estimula a divisão é
preciso apenas um evento genético e na via que estimula a
parada é preciso de dois eventos genéticos