Dermatomiosite, Atrofia Muscular Espinal, etc

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Músculos Esqueléticos
Embora haja um amplo espectro de doenças que podem afetar os músculos, as reações patológicas dos miócitos são relativamente limitadas. Alterações patológicas podem ser vistas nas miopatias, bem como nas doenças que envolvem secundariamente as células musculares. As formas mais comuns de reações incluem as seguintes: Necrose segmentar: destruição de uma porção do comprimento de um miócito, podendo ser seguida por miofagocitose, quando os macrófagos infiltram a região. A perda de fibras musculares, com o passar do tempo, provoca uma extensiva deposição de colágeno e uma infiltração lipídica. 
Vacuolização: alterações nas proteínas estruturais e/ou organelas; acúmulo de depósitos intracitoplasmáticos podem ser vistos em muitas doenças. Regeneração: ocorre quando células precursoras satélites se proliferam e reconstituem a porção destruída da fibra. A porção da fibra muscular em regeneração apresenta grandes núcleos interiorizados, nucléolos proeminentes e um citoplasma basofílico repleto de RNA. 
Hipertrofia: a hipertrofia da fibra ocorre em resposta ao aumento da carga, tanto pelo exercício como em condições patológicas, nas quais as fibras musculares são lesadas. As fibras mais largas podem dividir-se longitudinalmente (ruptura da fibra muscular), de modo que, em um corte transversal, seja possível visualizar uma única e grande fibra contendo uma membrana celular percorrendo seu diâmetro e, muitas vezes, com seu núcleo adjacente.
• Doenças do Músculo Esquelético
ATROFIA POR DESNERVAÇÃO
	Atrofia Muscular Espinal (Doença Infantil do Neurônio Motor)
Todas as formas de SMA estão associadas com mutações que afetam a sobrevivência do neurônio motor 1 (SMN1), um gene no cromossomo 5, necessário para a sobrevivência do neurônio motor. Essa região do cromossomo 5 também contém diversos números de cópias de um segundo gene altamente homólogo, o gene SMN2. Deleções homozigóticas do SMN1 (ou menos comumente, mutações intragênicas) causam a SMA. O número de cópias do SMN2 homólogo modifica o fenótipo clínico, com maior quantidade de cópias sendo associadas ao fenótipo neurológico mais ameno. Os genes SMN são expressos em todos os tecidos; dessa forma, o motivo pelo qual as mutações ou deleções desses genes causam somente a perda neuronal ainda não está claro. Postula-se que a proteína SMN é essencial para o transporte axonal normal e para a integridade das junções neuromusculares, promovendo, portanto, a sobrevivência dos neurônios motores.
Morfologia. O achado histológico típico no músculo é o grande número de fibras atróficas, geralmente com apenas alguns micrômetros de diâmetro (Fig. 1). Isto é diferente do grupo de fibras atróficas anguladas, visto na atrofia muscular por desnervação, em adultos. Na SMA a atrofia da fibra muscular frequentemente envolve todo um fascículo, característica esta conhecida como atrofia panfascicular. Há também grandes fibras dispersas, as quais são duas a quatro vezes maiores que o seu tamanho normal.
Curso Clínico. A doença de Werdnig-Hoffmann (SMA tipo l), a forma mais comum da SMA, surge no nascimento ou nos quatro primeiros meses de vida com uma grave hipotonia (falta de tônus muscular e “frouxidão”). Em geral, leva a óbito no período dos três primeiros anos de vida. As outras duas formas (SMA 2 e SMA 3) surgem em idades posteriores, tanto na primeira infância (entre 3 e 15 meses de idade na SMA 2) como na segunda (após 2 anos de idade na SMA 3). Aqueles com SMA 2 geralmente morrem durante a infância por volta dos quatro anos, ao passo que aqueles com SMA 3 muitas vezes sobrevivem até a idade adulta.
DISTROFIAS MUSCULARES
Distrofia Muscular de Duchenne e Distrofia Muscular de Becker
As duas formas mais comuns de distrofia muscular estão ligadas ao cromossomo X e são denominadas como distrofia muscular de Duchenne (DMD) e distrofia muscular de Becker (BMD). A DMD é a forma mais comum e mais grave de distrofia muscular, com uma incidência de aproximadamente 1 para cada 3.500 nascidos vivos do sexo masculino. A DMD se manifesta clinicamente por volta dos cinco anos de idade. Submete à dependência de cadeiras de rodas por volta dos 10 aos 12 anos de idade e, posteriormente, avança de forma intensa. Embora a BMD envolva o mesmo lócus genético, é menos comum e bem menos grave do que a DMD.
Patogenia e Genética Molecular. Tanto a DMD como a BMD são causadas por anormalidades no gene DMD, localizado na região Xp21. O gene DMD é um dos maiores genes humanos, abrangendo 2,3 milhões de pares de bases e 79 éxons. Ele codifica a proteína 427-kD denominada distrofina. Na DMD, a proteína é ausente ou intensamente anormal, resultando em desequilíbrio na camada lipídica da membrana com influxo de grande quantidade de cálcio e morte celular.
Morfologia. As anormalidades histopatológicas comuns da DMD e BMD incluem (1) variação no tamanho da fibra (diâmetro), devido à presença tanto de fibras estreitas como de fibras mais largas, muitas vezes apresentando repartição de fibras; (2) aumento do número de núcleos interiorizados (além da média normal de 3% a 5%); (3)degeneração, necrose e fagocitose das fibras musculares; (4) regeneração de fibras musculares e (5) proliferação de tecido conjuntivo do endomísio. A musculatura é, no fim praticamente substituída por gordura e tecido conjuntivo.
Curso Clínico
A fraqueza começa na cintura pélvica; em seguida, estende-se à musculatura da cintura escapular. O aumento do tamanho dos músculos da perna associado à fraqueza é um fenômeno denominado pseudo-hipertrofia, considerado um importante achado clínico. O aumento da massa muscular é causada a princípio por aumento no tamanho das fibras musculares e, posteriormente, como ocorre na atrofia muscular, pelo aumento da deposição de gordura e de tecido conjuntivo no local. Alterações patológicas também são encontradas no coração, e os pacientes podem desenvolver insuficiência cardíaca ou arritmias. Embora não existam anormalidades estruturais do sistema nervoso central bem estabelecidas, o distúrbio cognitivo é um dos componentes da doença; em alguns casos, este ocorre de modo bem grave, a ponto de ser considerado como uma forma de retardo mental.
Distrofia Miotônica
 A Miotonia, referida como uma contração involuntária sustentada de um grupo muscular, é o sintoma cardinal nesta doença. Os pacientes frequentemente se queixam de “rigidez” e apresentam dificuldade para relaxar certos grupos musculares, tais quais os músculos da mão por exemplo, após um aperto de mão. O fenômeno miotônico às vezes pode ser obtido através da percussão da eminência tenar.
Curso Clínico
 A doença frequentemente surge na fase tardia da infância, através de anormalidades na marcha, resultante da fraqueza dos dorsiflexores dos pés, sendo que posteriormente essa fraqueza avança para a musculatura intrínseca da mão e extensoresdo punho. Ocorre a atrofia e ptose dos músculos da face, levando a uma típica aparência facial. A catarata, presente em quase todos os doentes, pode ser detectada no início do curso da doença pelo exame oftalmológico de lâmpada de fenda (ou sliplamp examination). Outras anomalias associadas incluem calvície frontal, atrofia de gônadas, miocardiopatia, envolvimento de musculatura lisa, diminuição de IgG plasmática e tolerância anormal à glicose. A demência tem sido relatada em alguns casos.
MIOPATIAS DO CANAL IÔNICO (CANALOPATIAS)
As miopatias do canal iônico, ou canalopatias, são um grupo de doenças pertencentes à mesma família, caracterizadas por miotonia, por episódios recidivos de paralisias hipotônicas (induzida por exercício vigoroso, frio ou alta ingestão de carboidratos) ou por ambos. A oscilante hipotonia associada a níveis séricos de potássio elevados, reduzidos ou normais no momento do ataque, são chamados de paralisia periódica hipercalêmica, hipocalêmica ou normocalêmica, respectivamente.
Patogenia
 Como o nome indica, estas doenças são causadas por mutações nos genes que codificam os canais iônicos. A paralisia periódica hipercalêmica resulta de mutações no gene que codificauma proteína do canal de sódio do músculo esquelético (SCN4A), a qual controla a entrada de sódio no músculo durante a contração. O gene para a paralisia periódica hipocalêmica codifica um canal de cálcio do tipo L voltagemdependente. A hiperpirexia maligna (hipertermia maligna) é uma rara síndrome clínica caracterizada por um acentuado estado hipermetabólico (taquicardia, taquipneia, espasmos musculares e hiperpirexia tardia) desencadeado por anestésicos, geralmente por agentes inalatórios halogenados e pela succinilcolina. A síndrome clínica pode ocorrer em indivíduos com predisposição hereditária para doenças musculares, incluindo miopatias congênitas, distrofinopatias e miopatias metabólicas. Foram identificadas mutações em vários genes de famílias com susceptibilidade para hipertermia maligna, incluindo genes que codificam os canais de cálcio do tipo L voltagem-dependente, especialmente o receptor de rianodina (RyR1). Após a exposição ao anestésico, o receptor mutado permite o descontrolado efluxo de cálcio do sarcoplasma. Isto leva à tetania, aumenta o metabolismo muscular e a produção excessiva de calor. O diagnóstico pode ser feito através da identificação da mutação genética ou por meio de biópsia muscular expondo o músculo ao agente anestésico e observando a contração.
Dermatomiosite 
Como o nome indica, os indivíduos com dermatomiosite apresentam um distúrbio inflamatório na pele e no músculo esquelético. Ela é caracterizada por um exantema distinto na pele, a qual pode acompanhar ou preceder o surgimento da doença muscular. O exantema clássico assume uma coloração púrpura heliotrópica das pálpebras superiores, associada com edema periorbital.
 
Ela é muitas vezes acompanhada por uma erupção eritematosa escamosa ou por manchas vermelho-escuras sobre as articulações dos dedos, cotovelos e joelhos (lesões de Grotton). A fraqueza muscular é lenta no início da doença; ela é simétrica bilateralmente, sendo muitas vezes acompanhada por mialgias. É comum afetar primeiro os músculos proximais. Como resultado, tarefas simples tais quais levantar-se de uma cadeira ou subir degraus podem tornar-se progressivamente difíceis. Os movimentos finos controlados por músculos distais são afetados somente nos estágios posteriores da doença. A disfagia resultante do envolvimento dos músculos esofágicos e orofaríngeos ocorre em um terço dos indivíduos afetados. Manifestações extramusculares incluindo a doença intersticial pulmonar, a vasculite e a miocardite podem estar presentes em alguns casos. Comparados com a população em controle, adultos com dermatomiosite apresentam um alto risco de desenvolver câncer visceral. De acordo com diversos estudos, 20% a 25% dos adultos com dermatomiosite apresentam câncer. 
A dermatomiosite juvenil provoca um surgimento similar de erupção cutânea e fraqueza muscular, porém frequentemente acompanhados por dores abdominais e envolvimento do trato gastrointestinal. Ulcerações mucosas, hemorragias e perfurações podem ocorrer como resultado da vasculopatia associada à dermatomiosite. A calcinose, incomum na dermatomiosite adulta, ocorre em um terço dos jovens com dermatomiosite juvenil.