Diuréticos - Farmacologia

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Thaís Pires
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Fármacos Diuréticos
· Resumo – Os fármacos diuréticos são aqueles que AUMENTAM O FLUXO URINÁRIO, sendo um dos seus principais mecanismos de ação a INIBIÇÃO DE TRANSPORTADORES RENAIS IÔNICOS, o que culmina em uma maior concentração de íons na urina e, consequentemente, de água carreada passivamente para manter o equilíbrio osmótico. Dessa forma, os diuréticos AUMENTAM O VOLUME DE URINA, ALTERAM O PH E A COMPOSIÇÃO IÔNICA DA URINA e do SANGUE (que “perde” íons). Além dos diuréticos que alteram o transporte de íons, existem aqueles que EVITAM A REABSORÇÃO DE ÁGUA e aqueles que são ANTAGONISTAS DA ALDOSTERONA e os INIBIDORES DA ANIDRASE CARBÔNICA. O uso clínico desses medicamentos ocorre, principalmente, no tratamento de condições que cursam com RETENÇÃO ANORMAL DE LÍQUIDOS ou da HIPERTENSÃO.
· Regulação Normal dos Líquidos e Eletrólitos pelo Rim – Cerca de 20% do plasma que chega aos rins são filtrados dos CAPILARES GLOMERULARES PARA O INTERIOR DAS CÁPSULAS DE BOWMAN. Esse filtrado, embora esteja livre de PROTEINAS e CÉLULAS SANGUÍNEAS, tem praticamente a mesma composição do plasma sanguíneo quanto aos componentes de BAIXA MASSA MOLECULAR (glicose, bicarbonato de sódio, aminoácidos, solutos orgânicos, eletrólitos). Os rins são responsáveis por regular a COMPOSIÇÃO IÔNICA e o VOLUME URINÁRIO por meio da reabsorção ativa, secreção de íons e/ou reabsorção passiva de água ao longo das 5 zonas funcionais do néfron:
· Túbulo Contorcido Proximal – Localizado no CÓRTEX RENAL, é a região a qual praticamente toda a GLICOSE, BICARBONATO, AMINOÁCIDOS e outros metabólitos são ABSORVIDOS. O Cl- entra no lúmen do túbulo por uma troca com ÂNION (geralmente o oxalato), a água sai passivamente do lúmen sangue, cerca de 2/3 do Na+ é reabsorvido para o interstício por meio da Na+/K+-ATPase, a anidrase carbônica modula a reabsorção de bicarbonato.
· Sistemas Secretores de Ácidos e Bases – Ambos estão localizados no túbulo proximal. O sistema secretor de ÁCIDOS ORGÂNICOS, localizado no TERÇO MÉDIO do túbulo, secreta uma variedade de ácidos, como ÁC. ÚRICO, ANTIBIÓTICOS e DIURÉTICOS. A maioria dos fármacos diuréticos entra no líquido tubular por esse sistema! É justamente pelo fato dos diuréticos entrarem por aqui e pelo fato de que é um SISTEMA SATURÁVEL que esses fármacos COMPETEM com a transferência de ácidos endógenos, como o ácido úrico (hiperuricemia por furosemida ou hidroclorotiazida). Além disso, pode haver interferência com a excreção de antibióticos, como a PROBENECIDA interfere na PENICILINA. Quanto ao sistema secretor de BASES ORGÂNICAS, localizado nos segmentos superior e médio, as principais substâncias secretadas são CREATININA e COLINA.
· Ramo Descendente da Alça de Henle – Anatomicamente, essa porção começa a PENETRAR NA MEDULA RENAL, que é uma região com grande concentração de íons. O filtrado que saiu do túbulo contorcido proximal era ISOTÔNICO, porém, a medida que avança no ramo descendente, progressivamente PERDE ÁGUA, i.e., há reabsorção de água (mecanismo contracorrente), o que praticamente TRIPLICA A CONCENTRAÇÃO DE SAIS no filtrado. Os diuréticos OSMÓTICOS atuam aqui!
· Ramo Ascendente da Alça de Henle – Primeiro ponto importante: chegamos no epitélio do néfron que é IMPERMEÁVEL À ÁGUA!!!! Devido a isso, ocorre REABSORÇÃO ATIVA de SÓDIO, POTÁSSIO e CLORETO por um cotransportador Na+/K+/2Cl-. O MAGNÉSIO E O CÁLCIO entram no líquido intersticial (saem do lúmen) pela via PARACELULAR. Assim, embora não se altere o solvente (água), se diminui os solutos (íons), sendo essa região notadamente DILUIDORA DO NÉFRON!! Os DIURÉTICOS DE ALÇA atuam aqui!!
· Túbulo Contorcido Distal – Ponto importante de novo: EPITÉLIO IMPERMEÁVEL À ÁGUA!! Cerca de 10% do cloreto de sódio filtrado é reabsorvido por meio de transporte Na+/Cl-. A reabsorção de cálcio acontece por TROCA com o Na+ por um transportador Na+/Ca2+, que é regulado pelo hormônio da PARATIREOIDE. Percebam que o ramo ascendente da alça de henle também reabsorvia cálcio, mas era pela via PARACELULAR!
· Túbulo e Ducto Coletor – As células principais daqui são responsáveis por transporte de Na+, K+ e ÁGUA, enquanto as células intercaladas são responsáveis pela SECREÇÃO DE H+. O sódio entra nas células principais por CANAIS DE SÓDIO EPITELIAIS (são inibidos pela amilorida e triantereno; apresentam receptores de ALDOSTERONA), sendo a absorção para o sangue dependente da Na+/K+-ATPase. Os RECEPTORES DO HORMÔNIO ADH promovem a reabsorção de água aqui por meio do monofosfato cíclico de adenosina (AMPc)
· Função Renal nas Doenças
· Estados Edematosos – são aqueles em que a REABSORÇÃO DE CLORETO DE SÓDIO é anormalmente elevada, o que resulta em RETENÇÃO DE ÁGUA, AUMENTO DO VOLUME SANGUÍNEO e EXPANSÃO DO COMPARTIMENTO DE LÍQUIDO EXTRAVASCULAR edema de tecidos!
· Insuficiência Cardíaca – Quando o coração não consegue manter um DÉBITO CARDÍACO adequado, i.e., Vol. Sistólico/min adequado, os rins entendem como se o indivíduo entrasse em HIPOVOLEMIA. Devido a isso, inicia-se uma RETENÇÃO DE SAL E ÁGUA para elevar o volume sanguíneo e, consequentemente, elevar o DC (na teoria). Na prática, como o coração está insuficiente, ele não eleva o DC e o aumento do volume vascular resulta em EDEMA. Comumente são usados DIURÉTICOS DE ALÇA
· Ascite Hepática 
· Pressão Sanguínea Portal Elevada – Na cirrose, o sistema porta é frequentemente OBSTRUÍDO, causando esse aumento pressórico. Pela dificuldade de síntese PROTEICA PLASMÁTICA hepática (fígado dodói), há uma DIMINUIÇÃO DA PRESSÃO OSMÓTICA COLOIDAL sanguínea. Então aumento de pressão portal + diminuição da pressão coloidosmótica = líquido extravasando para o abdome
· Hiperaldosteronismo Secundário – O fígado insuficiente é incapaz de INATIVAR O HORMÔNIO ESTEROIDE, o que leva a um aumento de SÓDIO e a uma REABSORÇÃO de água. O diurético poupador de potássio ESPIRONOLACTONA é eficaz aqui, mas os diuréticos de alça não são.
· Síndrome Nefrótica – Quando alterada por doença, a MEMBRANA GLOMERULAR permite a entrada de proteínas plasmáticas no filtrado glomerular, o que REDUZ A PRESSÃO COLOIDOSMÓTICA sanguínea e permite o extravasamento de líquido. A redução do volume sanguíneo pelo extravasamento estimula a síntese de ALDOSTERONA que retém sódio e líquidos, agravando o edema.
· Edema Pré-Menstrual – resultante do desequilíbrio hormonal, como o excesso de estrogênio que facilita a perda de líquido para o espaço extracelular. Diuréticos reduzem o edema.
· Estados Não-Edematosos
· Hipertensão – Os tiazídicos são capazes de REDUZIR O VOLUME SANGUÍNEO e DILATAR AS ARTERÍOLAS, sendo utilizados na hipertensão.
· Hipercalcemia – é um condição grave em que se utiliza os DIURÉTICOS DE ALÇA para diminuir o cálcio, porém a HIPOVOLEMIA RESULTANTE DEVE SER TRATADA
· Diabetes Insípido – Pcts com poliúria e polidipsia responde, geralmente, aos diuréticos tiazídicos (paradoxal, né). Isso ocorre porque esses medicamentos reduzem o VOLUME PLASMÁTICO e REDUZEM A VELOCIDADE DE FILTRAÇÃO GLOMERULAR, facilitando a reabsorção de água e sódio.
· Agentes Tiazídicos e Correlatos – são os fármacos mais AMPLAMENTE utilizados e são derivados da SULFONAMIDA, portanto se relacionam à ANIDRASE CARBÔNICA. Todos esses fármacos afetam o TÚBULO DISTAL e apresentam EFEITO DIURÉTICO MÁXIMO (o aumento da dosagem acima do normal não promove ação diurética adicional), que difere somente em POTÊNCIA. Para a atividade desses medicamentos, é necessária a produção renal de PROSTAGLANDINAS.
· Tiazidas – a CLOROTIAZIDA foi o primeiro diurético ativo por VIA ORAL capaz de AFETAR O EDEMA GRAVE DA CIRROSE e da IC com mínimos efeitos adversos. Em comparação à clorotiazida, a HIDROCLOROTIAZIDA tem uma menor CAPACIDADE de inibir a anidrase carbônica, porém é mais POTENTE, uma vez que necessita de doses menores para um dado efeito terapêutico. Vale destacar que a EFICÁCIA é a mesma para esses dois fármacos!!
· Mecanismo de Ação – Primeiro de tudo: são medicamentos que PRECISAM estar em contato com a MEMBRANA LUMINAL TUBULAR, então quando um paciente tem a funçãorenal diminuída, os tiazídicos perdem a EFICÁCIA. Esses fármacos atuam na REGIÃO CORTICAL DA ALÇA ASCENDENTE DE HENLE E NO TÚBULO DISTAL, regiões de reabsorção iônica, havendo, portanto, INIBIÇÃO DO COTRANSPORTADOR Na+/Cl- e consequente aumento desses íons no lúmen. Mínimos efeitos no túbulo proximal não afeta o equilíbrio ácido-base.
· Ações
· Aumento da Excreção de Na+ e Cl- - a diurese proporcionada pelos tiazídicos é decorrente de um aumento da concentração luminal de SÓDIO E CLORETO, culminando, frequentemente, em um URINA HIPEROSMOLAR. Não há alteração do equilíbrio ácido-básico sanguíneo. 
· Perda de K+ - como há um aumento de Na+ no filtrado glomerular, há, também, uma maior TROCA DE NA+ LUMIAL POR K+ INTERSTICIAL via Na+/K+-ATPase. Por isso, o uso prolongado desses medicamentos está associado a uma perda de potássio constante, podendo levar a uma HIPOPOTASSEMIA Importante a medição sérica desse íon.
· Perda de Mg2+ - o mecanismo de magnesiúria não é conhecido, porém também pode ocorrer com o uso contínuo dos tiazídicos, havendo a necessidade de suplementação (particularmente nos idosos).
· Reabsorção de Ca2+ - ao contrário dos DIURÉTICOS DE ALÇA, os tiazídicos AUMENTAM A REABSORÇÃO DE CALCIO, o que, em estudos epidemiológicos, tem mostrado uma preservação da DENSIDADE MINERAL ÓSSEA e REDUÇÃO DO RISCO DE FRATURA EM 1/3.
· Redução da Resistência Vascular Periférica – essa redução, inicialmente, é decorrente da HIPOTENSÃO RESULTANTE DA HIPOVOLEMIA. Com o tratamento contínuo, entretanto, essa hipovolemia é COMPENSADA, então a redução da resistência vascular periférica é causada, tardiamente, pelo RELAXAMENTO DA MUSCULATURA LISA ARTERIOLAR!
· Usos Terapêuticos
· Hipertensão – Os tiazídicos, há muito tempo, tem sido a PRINCIPAL MEDICAÇÃO ANTI-HIPERTENSIVA, uma vez que são BARATOS, FÁCEIS DE ADMINISTRAR e BEM TOLERADOS. Esses medicamentos são eficazes em reduzir a PRESSÃO SISTÓLICA E DIASTÓLICA por longos períodos em pcts com hipertensão leve a moderada (lembrando que esse efeito a longo prazo NÃO ESTÁ ASSOCIADO A EFEITOS DIURÉTICOS, uma vez que a hipovolemia foi compensada). Por muito tempo, essa monoterapia pode ser eficaz para os pacientes, embora alguns necessitem de associação com IECAs ou BRAs.
· Insuficiência Cardíaca – Aqui, os principais diuréticos utilizados são os DE ALÇA, porém, quando se almeja uma diurese adicional, pode-se associar aos TIAZÍDICOS!
· Hipercalciúria – Os tiazídicos podem ser úteis no tratamento da hipercalciúria idiopática pela redução da excreção de cálcio útil para pacientes com cálculos de oxalato de cálcio 
· Diabetes Insípido – os tiazídicos produzem uma urina hiperosmolar, podendo substituir o HORMÔNIO ADH no tto de pcts com diabetes insípidos nefrogênico. O volume de urina pode cair de 11L/dia para 3L/dia.
· Farmacocinética – Todos os tiazídicos são eficazes por VIA ORAL; a maioria deles leva de 1 a 3 semanas para reduzir a PA de forma ESTÁVEL; meia-vida prolongada; são excretados pelo sistema secretor de ácido orgânico renal.
· Efeitos Adversos – grande parte se relaciona ao desequilíbrio hidroeletrolítico
· Depleção de Potássio – A hipopotassemia é o problema mais frequente nos pacientes que fazem o uso de tiazídicos, podendo predispor a ARRITMIAS CARDÍACAS aqueles pacientes que fizerem o uso de DIGOXINA. Devido a isso, é importante suplementar o POTÁSSIO de alguma forma... pela DIETA, seja pelo aumento da ingestão de potássio (frutas cítricas, banana e ameixas), seja pela diminuição da ingestão de SÓDIO (menos sódio pra bomba trocar por K+). Também pode ser por suplementação direta de íons potássio. Um outro mecanismo envolvido aqui é a ativação do SRAA pela hipotensão, que vai contribuir para a maior excreção de potássio. Sendo assim, pode-se utilizar ESPIRONOLACTONA (que diminui a ação da aldosterona) ou TRIANTERENO que atua retendo K+.
· Hiponatremia – pode se desenvolver devido à hipovolemia e à diminuição da capacidade DILUIDORA do rim. Diminuir a ingestão de água e reduzir a dose do diurético pode evitar essa condição.
· Hiperuricemia – esses medicamentos aumentam o ÁCIDO URICO SÉRICO pela diminuição da quantidade de ácido excretado pelo sistema secretor de ácidos orgânicos! Por ser insolúvel, o ácido se deposita nas articulações podendo causar gota Exames periódicos para avaliar os níveis de ácido úrico.
· Hipovolemia – Hipotensão ortostática ou tonturas leves
· Hipercalcemia – autoexplicativo
· Hiperglicemia – pcts diabéticos e hipertensivos que fazem o uso de tiazídicos podem apresentar HIPERGLICEMIA devido à dificuldade de liberação de insulina e devido à captação tecidual de glicose.
· Hiperlipemia – podem causar aumento de 5-15% na concentração sérica de colesterol e de LPL – Esse mecanismo pode se resolver sozinho a longo prazo
· Hipersensibilidade – supressão da medula óssea, dermatite, vasculite necrosante, nefrite intersticial. Indivíduos hipersensíveis à SULFA também podem ser alérgicos aos tiazídicos.
· Análogos dos Tiazídicos – são desprovidos da estrutura tiazídica, mas apresentam o grupo sulfonamídico e o mesmo mecanismo de ação.
· Clortalidona – é um fármaco muito semelhante À HIDROCLOROTIAZIDA, mas que apresenta duração de ação MUITO LONGA, sendo utilizada 1x ao dia para pcts com hipertensão.
· Metolazona – é MAIS POTENTE QUE OS TIAZÍDICOS e permite a excreção de sódio mesmo em pacientes com INSUFICIÊNCIA RENAL ELEVADA.
· Indapamida – Em baixas doses, é um medicamento anti-hipertensivo com efeitos DIURÉTICOS MÍNIMOS. É biotransformada e excretada pelo TGI e pelos RINS, sendo menos propensa a acumular nos tecidos de pcts com insuficiência renal!!!
· Diuréticos de Alça/Potentes – Bumetanida, furosemida, torsemida, ácido etacrínico – Esses medicamentos apresentam o RAMO ASCENDENTE DA ALÇA DE HENLE como principal local de ação, mobilizando SÓDIO e CLORETO de forma mais eficaz e, portanto, causando uma DIURESE ABUNDANTE. A furosemida é a mais utilizada do grupo; o ácido etacrínico apresenta uma curva dose-resposta mais íngreme do que a furosemida (mas tem mais efeitos adversos); a bumetanida é mais potente que a furosemida e o seu uso tem aumentado.
· Mecanismo de Ação – fazem a INIBIÇÃO DO COTRANSPORTE de Na+/K+/2Cl- na porção ascendente da alça, i.e., diminuem a REABSORÇÃO desses íons. Esse local é responsável por reabsorver cerca de 25-30% do NaCl filtrado, sendo os locais subsequentes do néfron incapazes de compensar essa falta de reabsorção causada pelos diuréticos. 
· Ações – mesmo em pacientes com a função renal diminuída, os diuréticos de alça atuam RAPIDAMENTE. Esses medicamentos, ao contrário dos tiazídicos, AUMENTAM A CONCENTRAÇÃO DE CÁLCIO NA URINA, porém não causa hipocalcemia pois há reabsorção desse íon no túbulo contorcido distal. Esse aumento de cálcio temporariamente, entretanto, pode causar HIPOMAGNESEMIA pelo cotransporte Ca/Mg!!! Os diuréticos de alça aumentam a síntese de Prostaglandinas, que auxiliam na diurese (não se sabe o porquê); e os AINES, como a indometacina, diminuem a síntese de PGs, podendo reduzir a atividade diurética desses medicamentos.
· Usos Terapêuticos – São os fármacos de escolha para a REDUÇÃO DO EDEMA PULMONAR AGUDO DA IC. Principalmente por via EV, apresentam um INÍCIO DE AÇÃO RÁPIDO e são utilizados em SITUAÇÕES EMERGENCIAIS que exigem uma diurese rápida e intensa (como no EAP). Esses medicamentos são úteis no tto da HIPERCALCEMIA e da HIPERPOTASSEMIA.
· Farmacocinética – podem ser adm por VO ou EV; meia vida curta (2-4h); excreção na urina
· Efeitos Adversos
· Ototoxicidade – principalmente quando utilizado em associação com AMINOGLICOSÍDEOS, pode levar a lesões permanentes. O ácido etacrínico é o mais propenso a causar surdez.
· Hiperuricemia – A FUROSEMIDA e o ÁCIDO ETACRÍNICO competem com o ácido úrico pelos SISTEMAS EXCRETORES RENAL E BILIAR!
· Hipovolemia Aguda – A rápida redução do volume sanguíneo aumenta os riscos de hipotensão, choque e arritmias.
· Hipopotassemia – a grande quantidade de Na no túbulo favorece a troca por K pela bomba de Na e K
· Hipomagnesemia – a combinaçãodo uso de diuréticos de alça + ingestão reduzida de Mg = hipomagnesemia
· Diuréticos Poupadores de Potássio – Atuam no túbulo coletor inibindo a REABSORÇÃO DE SÓDIO e a EXCREÇÃO DE POTÁSSIO, sendo o seu principal uso na HIPERTENSÃO em associação a um tiazídico. Monitorar os níveis de potássio.
· Antagonistas da Aldosterona – Espironolactona e Eplerenona
· Mecanismo de Ação – a espironolactona é um ANTAGONISTA DA ALDOSTERONA que se liga a seu receptor INTRACELULAR, formando um COMPLEXO INATIVO, i.e., a ligação espironolactona-receptor NÃO consegue entrar no núcleo da célula e codificar a produção de proteínas sintetizadas em resposta à aldosterona. Essas proteínas são responsáveis por ESTIMULAR A TROCA DE SÓDIO E POTÁSSIO, assim haverá uma menor reabsorção de sódio e, consequentemente, menor secreção de potássio.
· Ações – como na maioria dos estados edematosos há uma GRANDE QUANTIDADE DE ALDOSTERONA, esses medicamentos são importantes por antagonizar esse hormônio e, consequentemente, diminuir a reabsorção de sódio! Esses medicamentos TAMBÉM dependem da síntese de PGs renal!
· Usos Terapêuticos 
· Diurético – Pelo efeito de RETENÇÃO DE POTÁSSIO eficaz e baixo efeito na mobilização de sódio, esses fármacos podem ser utilizados em associação com os DIURÉTICOS TIAZÍDICOS ou DE ALÇA Evita a excreção de potássio; Medicamento de escolha para pcts com cirrose hepática.
· Hiperaldosteronismo Secundário – Espironolactona usada rotineiramente para induzir um BALANÇO GERAL NEGATIVO DE SAL para esses pacientes.
· IC – evita o remodelamento cardíaco que ocorre por compensação na IC progressiva.
· Farmacocinética – Espironolactona absorvia VO e tem forte ligação à proteínas; rapidamente convertida no metabólito ativo: a canrenona
· Efeitos Adversos – Como é um sintético que mimetiza um mineralocorticoide (a aldosterona), a espironolactona pode atuar em receptores de outros órgãos, causando ginecomastia, irregularidades menstruais... Por isso, não pode ser utilizado em doses altas a longo prazo. É mais eficaz nos estados edematoso leves os quais é administrada por CURTO PERÍODO DE TEMPO.
· Triantereno e Amilorida – Bloqueiam os canais de transporte de sódio, diminuindo a troca SÓDIO/POTÁSSIO, portanto, poupando potássio. Vale destacar que, embora a ação diurética dele seja semelhante à espironolactona, esse fármaco NÃO DEPENDE DA PRESENÇA DE ALDOSTERONA (pode ser utilizado em pcts com doença de Addison). Não são medicamentos diuréticos muito eficientes (como a espironolactona), porém tem um efeito poupador de potássio importante, justificando a sua associação a outros fármacos diuréticos potentes
· Inibidores da Anidrase Carbônica – a ACETAZOLAMIDA inibe a enzima anidrase carbônica nas células epiteliais do túbulo proximal, sendo o uso dessa classe feito para a obtenção dos efeitos adversos e não do efeito diurético (que é menos eficaz que tiazídicos e que os de alça) 
· Acetazolamida
· Mecanismo de Ação – inibe a ANIDRASE CARBÔNICA, uma enzima que catalisa a reação entre CO2 e H2O, produzindo H2CO3 que se ioniza em H+ e HCO3-. A diminuição da troca entre NA+ e H+ resulta em DIURESE LEVE. Além disso, a retenção de HCO3- no lúmen, o que eleva o pH urinário e, consequentemente, causa ACIDOSE METABÓLICA. 
· Uso Terapêutico
· Glaucoma – o uso mais comum da acetazolamida é para reduzir a PIO ELEVADA no glaucoma de ângulo amplo, isso pois esse medicamento reduz a produção de humor aquoso pelo bloqueio da anidrase carbônica no corpo ciliar do olho.
· Doença das Montanhas – a acetazolamida administrada 5 dias antes da subida de 3000m evita a FRAQUEZA, DISPNEIA, VERTIGEM, NÁUSEA, EDEMA CEREBRAL, EDEMA PULMONAR
· Farmacocinética – adm cerca de 1 a 4 vezes por dia VO; secretada pelo túbulo proximal
· Efeitos Adversos – acidose metabólica leve, depleção de potássio, formação de cálculos renais, sonolência e parestesia
· Diuréticos Osmóticos – são substâncias químicas HIDROFÍLICAS que são filtradas pelos glomérulos e chegam ao lúmen carreando água consigo, causando certo grau de diurese. Como tem pouca interferência nas concentrações iônicas, não são medicamentos eficazes para o tratamento de condições que cursam com RETENÇÃO DE SÓDIO. São utilizados para manter o fluxo urinário após a ingestão de substâncias tóxicas agudas capazes de produzir IRA. São os principais medicamentos utilizados em pacientes com AUMENTO DE PIC ou IRA decorrente de choque a manutenção do fluxo urinário preserva a função renal a longo prazo!!
· Efeitos adversos – desidratação, hipo ou hipernatremia; expansão da água extracelular a presença de manitol no líquido extracelular retira água das células e causa hiponatremia até acontecer a diurese