Mitose - Panorama geral e fases do ciclo celular e mitose

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GIULIA PACHÊCO    P2 - 2021.1 
 
MITOSE: PANORAMA GERAL E 
FASES DO CICLO CELULAR E 
MITOSE 
 
● São processos que envolvem desde a formação de uma célula                   
até sua própria divisão em duas células-filhas, iguais entre si 
● Duas etapas: 
○ Intérfase: período em que a célula se prepara para se                   
dividir/período entre duas divisões 
■ Fases da intérfase: 
● G1: intenso processo de produção RNAr e             
produção de enzimas necessárias para a           
fase S (cromossomos simples) 
● S: é onde ocorre a síntese/replicação de             
DNA, síntese de proteínas envolvidas com o             
DNA (no final tem-se cromossomos duplos) 
● G2: entre a replicação e a mitose e há                 
continuidade do processo de produção de           
proteínas e é a fase onde tem os pontos de                   
checagem (processo extremamente     
regulado) (cromossomos duplos) 
○ Apesar de ser muito regulado         
ocorrem erros/mutações derivando     
em, por exemplo, neoplasias  
○ Mitose: divisão propriamente dita do núcleo (cariocinese             
- divisão dos cromossomos) e do citoplasma (citocinese -                 
final do processo de divisão) - cromossomo simples 
■ Prófase 
■ Prometáfase 
■ Metáfase 
■ Anáfase 
■ Telófase 
Obs.: dica para lembrar da ordem das fases → PMAT ("ProMeti a Ana                         
Telefonar) 
 
● Manter a renovação celular nos tecidos que passam por                 
renovação constante  
● Crescimento de tecidos, órgãos e organismos  
● Reposição de células mortas 
● Regeneração de partes danificadas de tecidos 
○ Ex.: regeneração de um corte após seu processo               
inflamatório 
● Nem todas as células se dividem igualmente, e isso tem relação                     
com as fases do ciclo celular e onde elas terminam  
 
● Células lábeis: células que se dividem continuamente  
○ Ex.: células do tecido epitelial (revestimento intestinal,             
pele, medula óssea, folículos capilares) 
● Células estáveis: não se dividem, mas podem fazê-lo após                 
estímulo  
○ Mantêm em G0 baixo metabolismo, tamanho reduzido,             
DNA não duplicado 
○ Ex.: hepatócitos, fibroblastos da pele, células renais,             
músculo liso, pâncreas, ovário, pulmão, endotélio,           
adrenal e osso  
○ Retirada de uma parte do fígado: fatores de crescimento                 
polipeptídicos produzidos pelos hepatócitos restantes é           
que fazem a hipoplasia conspiratória  
● Células permanentes: após se formarem perdem a capacidade               
reprodutiva ao entrar em G0  
○ Ex.: neurônios, músculo esquelético e cardíaco 
 
 
 
INTRODUÇÃO 
FUNÇÕES 
TEMPO DE PROLIFERAÇÃO DAS CÉLULAS ANIMAIS 
GIULIA PACHÊCO    P2 - 2021.1 
● Cromossomo: estrutura que contém uma longa molécula de               
DNA associada a proteínas histonas, visível ao microscópio em                 
células metafásicas  
● Cromatina (estrutura do DNA): 
○ Filamentos de DNA associados a proteínas 
○ Histonas (H1, H2a, H2b, H3 e H4): proteínas básicas e                   
estáveis 
○ Proteínas não histônicas (dispersas no nucleoplasma) 
■ Participam da estrutura dos cromossomos:         
topoisomerase II e condensina 
■ Participam na replicação e reparo do DNA: DNA               
polimerase, helicases 
■ Participam da ativação e repressão gênica  
○ Cerne nucleossômico individual consiste em um           
complexo de proteínas histonas  
Obs.: fazer uma relação com o cabelo e um bob 
Cabelo: DNA 
Cabelo + bob: DNA e histona 
● Cromossomo simples: 2 braços e 1 centrômero  
● Cromossomo duplo: 4 braços e 1 centrômero 
Obs.: cromátides irmãs por possuírem a mesma sequência de                 
nucleotídeos 
● Cromossomos homólogos: cromossomos semelhantes na forma           
e no tamanho presentes aos pares em células diploides (2n) 
○ Mesma característica física e que são responsáveis por               
gerarem as mesmas características  
 
● Representam uma sequência de eventos onde se tem um                 
crescimento celular que vai levar a uma mitose  
● Intérfase: 95% do tempo do ciclo celular 
○ Fase G0: estado quiescente (não faz parte do ciclo) 
■ Pode ser temporária ou permanente  
○ Fase G1: GAP 1 - pós mitótico ou pré-sintético 
■ Recomeça na síntese de RNA e proteínas 
■ Cerca de 80% do RNA sintetizado em G1 é rRNA 
■ Crescimento da célula 
■ Enzimas para duplicação do DNA (DNA           
polimerase, desoxirribonucleosídeos) 
■ Ponto R: é o primeiro ponto de checagem: ponto                 
entre G1 e a fase S  
● Verificar se está tudo correto para que a               
célula possa progredir para a próxima fase 
● "Age como um interruptor, se houver algum             
problema o interruptor será desligado para           
que ocorra a correção antes de passar             
para a próxima fase" 
● Ex.: proteína P53 
○ Perda da função sinalizadora dessa         
proteína vai gerar um acúmulo de           
mutações e instabilidade do       
genoma, contribuindo para o       
desenvolvimento de câncer  
○ Atua na sinalização da ativação da           
apoptose  
○ Fase S: início da síntese de DNA 
■ É um ponto sem volta que culmina em divisão 
■ Replicação do DNA (2C → 4C) 
■ Duplicação com alta fidelidade 
■ Primórdios de novos centríolos  
■ Genoma enorme 
■ Poucas horas para duplicação 
■ DNA nuclear em cromatina (complexo com           
histonas) 
■ Síntese de histonas (ocorrem apenas na fase S,               
por que é na fase S que se tem a montagem do                       
DNA) 
○ Fase G2: pré-mitose 
■ Preparativos para mitose:  
● Síntese de proteínas não histônicas que           
vão se associar aos cromossomos 
● Síntese de RNA extranucleares 
■ Pontos de regulação: 
● 2° ponto de checagem 
CONCEITOS PRÉVIOS DE GENÉTICA 
AS 4 FASES DO CICLO CELULAR 
GIULIA PACHÊCO    P2 - 2021.1 
● "A replicação está completa?" "Danos no           
DNA foram reparados?" se não, esse           
processo é interrompido para que ocorra a             
correção  
● Mitose: uma célula 2n gera outra célula 2n que vai se dividir                       
formando duas células 2n 
○ 3° ponto de checagem: ocorre na transição entre a                 
metáfase e a anáfase 
■ Um dos problemas é a não disjunção dos               
cromossomos (em gametas forma as aneuploidias) 
 
● É feito por meio das proteínas quinase/cinase dependentes de                 
ciclina 
○ Essa proteína faz fosforilação e ocorre então a ativação                 
do ciclo celular 
○ A quantidade de quinase dependente de ciclina é               
constante no ciclo  
■ Só consegue ser ativada quando em contato com               
a ciclina 
○ A quantidade de ciclina é variável durante o ciclo  
■ É quem ativa a quinase 
● Ciclinas: 
○ G1-ciclinas: ajuda a regular as atividades das             
G1/S-ciclinas  
■ Atua no início do ciclo 
○ G1/S-ciclinas:  
■ Ativam as Cdks ao final de G1 ajudando a                 
desencadear a progressão de G1 para S 
■ Seus níveis diminuem na fase S 
○ S-ciclinas: 
■ Se ligam as Cdks logo após a progressão ao início                   
e ajudam a estimular a duplicação dos             
cromossomos  
■ Fica ativo até o início da mitose porque se houver                   
algum problema (identificado no ponto de           
checagem) haverá S-ciclina suficiente para         
estimular a duplicação  
■ Contribuem para o controle de alguns eventos             
mitóticos iniciais 
○ M-ciclinas: ativam Cdks que estimulam a entrada na               
mitose na transição de G2 
■ Diminuem na metade da mitose (por causa do 3°                 
ponto de regulação) 
■ APCC (complexo promotor de anáfase ou           
ciclossomo): complexo proteico que vai         
desencadear a transição metáfase → anáfase 
● É quem determina o 3° ponto de regulação 
● Atua nas proteínas que prendem as duas             
cromátides facilitando a separação       
durantea anáfase 
● Leva a uma proteólise cíclica: determina os             
estágios finais da proteólise 
● Catalisa a ubiquitinação (marcação das         
proteínas que devem ser destruídas) e           
destruição de duas proteínas 
● Atua na: 
○ Securina: está ligada a uma         
separase  
■ A separase está inativa por         
causa da ligação 
■ O APCC destrói a securina         
para que a separase possa         
ser ativada e possa atuar nas           
coesinas as separando 
■ As coesinas, junto com o         
centrômero, mantém as     
cromátides irmãs unidas 
■ As coesinas precisam ser       
retiradas porque elas     
dificultam a separação das       
cromátides 
○ Catalisa a destruição da M-ciclina e           
da S-ciclina (por isso há queda           
nessas ciclinas na mitose) 
● Ativação das Cdks: 
○ CAK: quinase/cinase ativadora de Cdk 
CONTROLE DO CICLO CELULAR 
GIULIA PACHÊCO    P2 - 2021.1 
■ Fosforila um aminoácido próximo ao sítio ativo da               
Cdk 
○ Cdk ativada → fosforila suas proteínas alvo ativando               
então os eventos do ciclo 
● Inibição e controle das Cdks: 
○ Aumento (ativado) ou diminuição (desativado) de ciclinas             
são os determinantes primordiais da atividade das Cdks               
durante o ciclo celular  
○ Fosforilação de dois aminoácidos pela cinase Wee1 (deixa               
o complexo inativo) 
■ Desfosforilação desse aminoácido pela fosfatase         
Cdc25 aumenta a atividade da Cdk (deixa o               
complexo ativo novamente) 
○ Ligação de proteínas inibidoras de Cdk  
■ CKI: proteína inibidora (p16, p21, p27) 
 
● Evento central na duplicação dos cromossomos 
● Duplicação do DNA de cada cromossomo 
● Duplicação das proteínas associadas 
● Montagem adequado do DNA + proteínas 
● Duas exigências: 
○ Extrema precisão 
○ Cada nucleotídeo deve ser copiado uma única vez 
● S-Cdks estimulam a síntese das quatro subunidades das               
histonas 
● Fatores de montagem de nucleossomos associados à forquilha               
de replicação 
○ Não são processos separados  
○ Uma vez que o DNA é produzido os nucleossomos já são                     
montados 
● Enzimas modificadoras de histonas e proteínas não histônicas               
são depositadas sobre a nova fita de DNA para reproduzir a  
● Replicação é semiconservativa  
○ Tem-se um filamento original e um filamento novo 
● Sentido 5' → 3'  
● É bidirecional  
○ Vários pontos/origens de replicação para que o             
processo seja mais rápido 
○ Bolha de replicação: cada bolha tem duas forquilhas e                 
em cada forquilha tem-se uma fita sendo replicada para                 
direita e uma para esquerda  
● São antiparalelas para que as bases nitrogenadas possam               
interagir 
● Atores da replicação: 
○ Topoisomerase: diminui a tensão entre as hélices do DNA                 
para que a fita possa ser melhor acessada 
○ Helicase: funciona como tesoura separando as ligações             
de hidrogênio da fita 
■ Abre a fita dando com a finalidade de dar acesso                   
a DNA Polimerase 
○ SSB: proteína de ligação que impede a formação das                 
pontes de hidrogênio impedindo a reconexão das fitas 
○ RNA-primase: coloca um primer de RNA onde a DNA                 
Polimerase vai iniciar o processo de replicação 
○ DNA Polimerase: incorpora os novos nucleotídeos           
construindo a nova fita 
■ Uma fita é acelerada e de fabricação contínua (é a                   
fita que segue a direção da forquilha 
● Da direita para a esquerda 
■ Outra fita é desacelerada e de fabricação             
descontínua criando os filamentos de Okazaki (é a               
fita que segue a direção contrária da forquilha) 
● Da esquerda para direita 
○ DNA Ligase: liga os filamentos de Okazaki 
○ Exonuclease: retira os primers 
● É preciso que se tenha um mecanismo de controle para que a                       
replicação não ocorra mais de uma vez por ciclo 
○ Em G1 existem complexos pré-replicativos que são             
formados nas origens de replicação pela ligação de               
proteínas com helicases inativas  
○ A ativação da S-Cdk ativa as helicases que vão                 
quebrando as pontes e dando início a replicação do DNA 
■ Também vai prevenir o agrupamento de           
pré-replicativos até a fase G1, assegurando que             
cada origem seja ativada apenas uma vez 
FASE S - REPLICAÇÃO OU DUPLICAÇÃO DO DNA 
GIULIA PACHÊCO    P2 - 2021.1 
○ Duas forquilhas de replicação se formam  
○ Os cromossomos duplicados são segregados na fase M 
○ No final da mitose há ativação de APCC que leva a                     
inativação as Cdks e a degradação da geminina               
permitindo a formação de novos complexos           
pré-replicativos 
■ A geminina está ligada a proteína Cdt1 que é                 
quem vai mostrar para a helicase o ponto exato                 
de origem de replicação formando o complexo             
replicativo e por isso a geminina precisa ser               
degradada pelo APCC  
 
● Mitose é um tipo de divisão onde a célula mãe 2n gera duas                         
células filhas 2n 
○ Divisão equacional porque não há diminuição no número               
de cromossomos 
● Entrada e controle da mitose: cinco etapas 
○ Mitose inicial: atuação da M-cdk (vão fosforilar uma série                 
de proteínas auxiliando na montagem do fuso mitótico e                 
ligação do fuso as cromátides irmãs) 
■ Prófase 
■ Prometáfase 
■ Metáfase 
○ Mitose final: atuação do APC/C (leva a proteólise da                 
securina liberando a separase fazendo a separação das               
coezinas que prendem as cromátides irmãs, e promove a                 
a inativação das Cdks) 
■ Anáfase  
■ Telófase  
Obs: outras proteínas 
Cinases similares a Polo: 
Aurora quinase A: 
Montagem  
● Prófase: condensação das fibras de proteínas até formar o                 
cromossomo 
○ Não se tem nível máximo de condensação 
○ Formação do fuso mitótico com 2 centrossomos 
■ São as proteínas do fuso que se ligam às                 
proteínas das cromátides irmãs para que ocorra a               
separação na anáfase 
○ Cinetócoro (proteínas do centrômero): proteínas         
importantes para a ancoragem das proteínas ao fuso  
● Prometáfase: desintegração do envoltório nuclear 
○ Importante para que ocorra a separação dos             
cromossomos 
○ Nucléolo desaparece 
○ As fibras do fuso se alongam  
○ Cromossomos começam a se ligar ao fuso através do                 
cinetócoro 
Obs.: existem três classes de microtúbulos do fuso mitótico 
Do cinetócoro: conecta o polo do fuso aos cinetócoros das                   
cromátides irmãs  
Interpolares: faz com que os dois pólos interajam no centro do                     
fuso 
Astrais: irradiam através dos polos e interagem com o córtex                   
celular (ajuda a posicionar o fuso) 
● Metáfase: nível máximo de condensação dos cromossomos 
○ Os cromossomos se alinham no equador do fuso               
formando a placa metafásica  
○ Os microtúbulos do cinetocoro ligam as cromátides a               
polos opostos do fuso deixando as fibras tensionadas  
○ É quando ocorre o 3° ponto de checagem 
Obs.: o que impede a ligação de ambos os cinetócoros ao mesmo pólo                         
do fuso ou a ligação de um cinetócoro a ambos os pólos do fuso? 
As ligações incorretas são altamente instáveis e de curta                 
duração ao passo que as ligações corretas são estabilizadas em seu                     
devido lugar 
● Anáfase: ruptura do equilíbrio metafásico 
○ Fibras encurtadas e os polos se distanciam 
○ Separação e migração das cromátides irmãs (enzima             
separase degrada a coesina centromérica) 
● Telófase: cromossomos filhos chegam aos pólos 
○ Microtúbulos do fuso desaparecem 
○ Reconstituição dos núcleos: descondensação da         
cromatina (para entrar na fase G1 novamente),nucléolos               
e envoltório nuclear  
FASES DA MITOSE 
GIULIA PACHÊCO    P2 - 2021.1 
■ A descondensação da cromatina é importante           
porque se tem maior acesso ao DNA (é o fio de                     
cabelo, se estivesse condensado - DNA + bob o                 
acesso seria mais difícil) 
○ Início da divisão do citoplasma: citocinese 
■ São formados anéis contráteis (filamentos de           
actina e miosina) 
■ A membrana das células sofrem invaginação a             
partir dos aneis contráteis e consequentemente           
têm a separação