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Bioquímica do Câncer

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& 11 Celular e MÕliêülarf ctiaij 
As células cancerosas são definidas por duas propriedades hereditárias: 
1. Reproduzem-se desobedecendo aos limites normais da divisão celular; 
2. Invadem e colonizam regiões normalmente destinadas a outras células. 
-
o 
a combinação dessas duas atividades que faz com que o câncer seja particularmente perigoso. 
Uma célula anormal que cresce (aumenta de massa) e prolifera (divide-se) fora de controle dará origem a um tumor, 
ou neoplasia. Literalmente, 
.._--------------4) crescimento novo. 
Entretanto, desde que as células neoplásicas não se tornem invasivas, o tumor é 
considerado benigno. Um tumor é considerado um câncer apenas se for maligno, ou seja, se suas células tiverem 
adquirindo a capacidade de invadir tecidos adjacentes. Quando há essa invasividade, pode haver metástases - ou 
tumores secundários em outros locais do corpo. 
Os cânceres serão classificados de acordo com os tecidos e os tipos celulares dos quais eles derivam. 
Exemplos: 
carcinomas q cânceres derivados de células epiteiiais; 
SarcolT!as Q são tumores derivados do te~ido conectivo ou de células musculares; 
Os que não derivam dessas duas amplas classes incluem as várias leucemias e linfomas, derivados de células da 
linhagem 'branca ou de suas precursoras - células hematopoiéticas'- assim como os cânceres derivados.de cél~las do 
tecido nervoso. J ' 
Muitos cânceres originam-se de uma única célula anormal 
10( 
, Supõe-se que o tumor primário seja·derivado da divisão celular de uma única célula que inicialmente.sofreu 
alguma alteração hereditária. Subsequentemente, mudanças adicionais se acumulam em alguns dos 
descendentes da célula, determinando crescimento e divisão de maneira aberrante e com frequência 
" permitindo que tais células sobrevivam à morte das vizinhas. 
Tumores em geral contém uma variedade de outros tipos celulares- fibroblastos, por exemplo, no tecido 
· coriectivo de suporte que está associado ao carcinori'la, assim como as células inflamatórias. · 
( 
As células cancerosas possuem mutações somáticas 
) ' 
Parte do princípio da predisposição a tumores - ou seja, pessoas que herdaram um defeito genético em um 
dos diversos mecanismos de reparo do DNA, e assim, há um acúmulo de mutações em taxas elevadas. Deste 
modo, mostram uma forte predisposição para desenv9lver câncer. 
IJSO também pode ser visto de outras formas, como: 
Caso uma célula anormal origine um tumor, ela deve transmitir essa anormalidade à sua progênie, isto é, a 
aberração deve ser herdável. A partir disso, deve-se descobrir se a aberração hereditária é causada por uma 
alteração genética - isto é, uma alteração na sequência de DNA - ou se ela é causada ,Por uma alteração 
epigenética - isto é, uma alteração no padrão de expressão dos genes sem que haja mudança na sequência 
de DNA. 
As alterações epigenéticas, que refletem a memória celular, ocorrem durante o desenvolvimento normal, e são respopsáveis pela eftabilidade do es;ado 
diferenciado e por fenômenos como a inativação do cromossomo X e impressão genômica. Porém, as modificações epigenéticas também participam no 
desenvolvimento de certos cânceres. 
r 
As células tumorais não respondem aos mecanismos regulatórios que controlam a proliferação celular, 0 que 
culmina numa célula com novas habilidades, porém há a perda das habilidades antigas. 
As células cancerígenas: 
• Estimulam o ciclo 
inibindo-o, regulando a 
apoptose e sistemas de 
reparo. 
Dribla o 
sistema Imune 
Célula 
autossuficiente 
Incapaz de 
receber sinais 
Inibidores 
? 
Estimula a 
angiogênese 
Bloqueia 
mecanismos 
de execução 
de apoptose 
Quantos eventos são necessários para as células tornarem-se tumores rnalignos? 
-> de 6 a 7 eventos (em 20-4~ anos) para indução de células cancerígenas. 
Diferenciação/ Anaplasia. 
Ocorre conforme adquirem novas habilidades (proliferação/imortalidade)- ou seja, perda as antigas características 
e ganha novas. Quant9 menor o grau de indiferenciação (ocorrem quando as mutações começam) mais a célula 
retém a capacidade funcional e suas contrapartes normais. 
Bases genéticas da tumorigênese. 
. l 
Existem duas vias - uma de estímulo para a divisão celular e outra para sua inibição. Participando dessa regulação 
tem-se os genes oncogenes - responsáveis pelo estímulo_; e os genes supressores de tumor - responsáveis pela 
inibição. , A l tSri.~ 0Nec6.1,1,,t,1, , ,i 1 ~f,.,, ·~ 
,, V1-WO <õl '{.~ () (# TU,;;,.,_,_t 
x Genes oncogenes q controle positivo de crescimento., É um gene dominante, portanto não precisa de mais de 
uma mutação para haver ganho de função. Os gêneses resultam de mutações somáticas e !}.ãQ são hereditáriOs, ou 
sei·a: não causam predisposição ao câncer, mas sim o próprio câncer. , ·• "f' l . . t;, ', l ' .J d l 
fJl A ativação de oncogenes se dó por mutação pontual (em um único nucleotídeo), amplificação gênica (cópias de 
uma mesma sequência de nucleotídeos) e translocação cromossômica (troca entre cromossomas não homólogos/ 
translocação >quebra> fusão dos genes trocados> for"!çição de novo gene),. ______________ _ 
~~rr,1, 
Genes RAS_: e~ sua form~ at~va GTP o~ ~nativa; . . . int~rmediári,º:, ?~ ~e1~, fa~.O processo 
..,,. Gene MYC. ativa ou reprime a transcriçao e o crescimento, anaeróbico e acumula lactato. ~k. \ 1, JI(., 'I 
A célula tumoral altera o metabolismo 
,/ f ()JIZ~I.IO .:W ~CL'o . 
,l"'t. Genes supressores de tumor 9 são genes recessivos, necessitam de duas m'ü'tações para haver perda de função,---i ~f Codificam proteínas, regulam a célula, inibindo sua progressão caso o DNA esteja danificado; cod_ificam proteínas f~ 2~ que promovem apoptose em respostas a lesões não reparadas no DNA; Mutações inativadoras recessiv1s - somente~'tiui 
~ : fetam a fu~~ão dos genes quando os dois alelos do supressor estão inat_ivados. J Gt '1\.1,, t' 
{/ q Retinoblastoma (RBl): bloqueia o ciclo celular quando hipofosforilada - ligado a E2F; Também'se relaciona com 
um tumor maligno raro que pode ser: Familiar (Já vem com uma mutação por célula germinativa e adquire uma 
somática ao longo da vida) ou Esporádicos (de forma somática - fatores ambientais. São necessários,dois eventos t somáticos independentes). 
Dl'l q Gene TP53 (produz a P53): é ativada por fosforilação (ausência da MDM2). Guardiã do genoma - monitora a 
integridade do genoma - um dos genes mutados com maior frequência; condições responsáveis para disparar as vias 
de resposta da p53: anoxia, atividade inadequada de MYC e RAS, dano à integridade do DNA. - Ou seja, para o ciclo 
celular e pode ativar genes envolvidos na apoptose. 
Células anaplásicas: Alterações morfológicas. 
Displasia: perda da arquitetura do tecido. 
x Pleomorfismo: forma e tamanho. Células lábeis: se renovam com frequência. 
• Hipercromasia - coloração escura. (células gigantes) 
• Mitoses atípicas. 
• Perda de polaridade - crescimento anárquico. 
x Velocidade de crescimento. 
• Critério relacionado com a malignidade. 
• 1016 divisões celulares em um organismo normal. 
• 3/ 4 sem manifestação. 
• Transformação à manifestação clínica Q Diagnóstico. 
x Ritmo de crescimento 
• Tempo de duplicação: muitas células morrem porque nem sempre as células acompanham esse ritmo de 
crescimento devido a falta de nutrientes (por isso há um forte estímulo à angiogênese). 
O que culmina no equillbrio do ciclo celular. 
• Também a necrose reduz o número de células, devido ao aperto causado pelo número de células se dividindo. 
• Fração de crescimento (percentual de células em proliferação) Q fator importante para a quimioterapia. 
• Nos malignos~ a velocidade de crescimento está relacionada com a invasão local. 
x Invasão local 
• Neoplasia benigna Q tem a cápsula - o que torna mais fácil de remover cirurgicamente. 
• Neoplasia maligna invade tecidos adjacentes podendo levar a metástase. 
x Metástase 
• Implante secundário do tumor. 
• É critério de malignidade. 
• Justamente pelo tempo de espera até que sintomas sejam notados, 
resulta em 30% dos tumoressólidos apresentando metástase. 
• Vias de disseminação: hematogênica e linfática. 
Metástase saltadas: através do linfonodo 
sentinela (o que está localizado mais próximo do 
tumor) e vai passando para os demais até chegar 
em um local aleatório para instar outro tumor. 
'

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