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& 11 Celular e MÕliêülarf ctiaij As células cancerosas são definidas por duas propriedades hereditárias: 1. Reproduzem-se desobedecendo aos limites normais da divisão celular; 2. Invadem e colonizam regiões normalmente destinadas a outras células. - o a combinação dessas duas atividades que faz com que o câncer seja particularmente perigoso. Uma célula anormal que cresce (aumenta de massa) e prolifera (divide-se) fora de controle dará origem a um tumor, ou neoplasia. Literalmente, .._--------------4) crescimento novo. Entretanto, desde que as células neoplásicas não se tornem invasivas, o tumor é considerado benigno. Um tumor é considerado um câncer apenas se for maligno, ou seja, se suas células tiverem adquirindo a capacidade de invadir tecidos adjacentes. Quando há essa invasividade, pode haver metástases - ou tumores secundários em outros locais do corpo. Os cânceres serão classificados de acordo com os tecidos e os tipos celulares dos quais eles derivam. Exemplos: carcinomas q cânceres derivados de células epiteiiais; SarcolT!as Q são tumores derivados do te~ido conectivo ou de células musculares; Os que não derivam dessas duas amplas classes incluem as várias leucemias e linfomas, derivados de células da linhagem 'branca ou de suas precursoras - células hematopoiéticas'- assim como os cânceres derivados.de cél~las do tecido nervoso. J ' Muitos cânceres originam-se de uma única célula anormal 10( , Supõe-se que o tumor primário seja·derivado da divisão celular de uma única célula que inicialmente.sofreu alguma alteração hereditária. Subsequentemente, mudanças adicionais se acumulam em alguns dos descendentes da célula, determinando crescimento e divisão de maneira aberrante e com frequência " permitindo que tais células sobrevivam à morte das vizinhas. Tumores em geral contém uma variedade de outros tipos celulares- fibroblastos, por exemplo, no tecido · coriectivo de suporte que está associado ao carcinori'la, assim como as células inflamatórias. · ( As células cancerosas possuem mutações somáticas ) ' Parte do princípio da predisposição a tumores - ou seja, pessoas que herdaram um defeito genético em um dos diversos mecanismos de reparo do DNA, e assim, há um acúmulo de mutações em taxas elevadas. Deste modo, mostram uma forte predisposição para desenv9lver câncer. IJSO também pode ser visto de outras formas, como: Caso uma célula anormal origine um tumor, ela deve transmitir essa anormalidade à sua progênie, isto é, a aberração deve ser herdável. A partir disso, deve-se descobrir se a aberração hereditária é causada por uma alteração genética - isto é, uma alteração na sequência de DNA - ou se ela é causada ,Por uma alteração epigenética - isto é, uma alteração no padrão de expressão dos genes sem que haja mudança na sequência de DNA. As alterações epigenéticas, que refletem a memória celular, ocorrem durante o desenvolvimento normal, e são respopsáveis pela eftabilidade do es;ado diferenciado e por fenômenos como a inativação do cromossomo X e impressão genômica. Porém, as modificações epigenéticas também participam no desenvolvimento de certos cânceres. r As células tumorais não respondem aos mecanismos regulatórios que controlam a proliferação celular, 0 que culmina numa célula com novas habilidades, porém há a perda das habilidades antigas. As células cancerígenas: • Estimulam o ciclo inibindo-o, regulando a apoptose e sistemas de reparo. Dribla o sistema Imune Célula autossuficiente Incapaz de receber sinais Inibidores ? Estimula a angiogênese Bloqueia mecanismos de execução de apoptose Quantos eventos são necessários para as células tornarem-se tumores rnalignos? -> de 6 a 7 eventos (em 20-4~ anos) para indução de células cancerígenas. Diferenciação/ Anaplasia. Ocorre conforme adquirem novas habilidades (proliferação/imortalidade)- ou seja, perda as antigas características e ganha novas. Quant9 menor o grau de indiferenciação (ocorrem quando as mutações começam) mais a célula retém a capacidade funcional e suas contrapartes normais. Bases genéticas da tumorigênese. . l Existem duas vias - uma de estímulo para a divisão celular e outra para sua inibição. Participando dessa regulação tem-se os genes oncogenes - responsáveis pelo estímulo_; e os genes supressores de tumor - responsáveis pela inibição. , A l tSri.~ 0Nec6.1,1,,t,1, , ,i 1 ~f,.,, ·~ ,, V1-WO <õl '{.~ () (# TU,;;,.,_,_t x Genes oncogenes q controle positivo de crescimento., É um gene dominante, portanto não precisa de mais de uma mutação para haver ganho de função. Os gêneses resultam de mutações somáticas e !}.ãQ são hereditáriOs, ou sei·a: não causam predisposição ao câncer, mas sim o próprio câncer. , ·• "f' l . . t;, ', l ' .J d l fJl A ativação de oncogenes se dó por mutação pontual (em um único nucleotídeo), amplificação gênica (cópias de uma mesma sequência de nucleotídeos) e translocação cromossômica (troca entre cromossomas não homólogos/ translocação >quebra> fusão dos genes trocados> for"!çição de novo gene),. ______________ _ ~~rr,1, Genes RAS_: e~ sua form~ at~va GTP o~ ~nativa; . . . int~rmediári,º:, ?~ ~e1~, fa~.O processo ..,,. Gene MYC. ativa ou reprime a transcriçao e o crescimento, anaeróbico e acumula lactato. ~k. \ 1, JI(., 'I A célula tumoral altera o metabolismo ,/ f ()JIZ~I.IO .:W ~CL'o . ,l"'t. Genes supressores de tumor 9 são genes recessivos, necessitam de duas m'ü'tações para haver perda de função,---i ~f Codificam proteínas, regulam a célula, inibindo sua progressão caso o DNA esteja danificado; cod_ificam proteínas f~ 2~ que promovem apoptose em respostas a lesões não reparadas no DNA; Mutações inativadoras recessiv1s - somente~'tiui ~ : fetam a fu~~ão dos genes quando os dois alelos do supressor estão inat_ivados. J Gt '1\.1,, t' {/ q Retinoblastoma (RBl): bloqueia o ciclo celular quando hipofosforilada - ligado a E2F; Também'se relaciona com um tumor maligno raro que pode ser: Familiar (Já vem com uma mutação por célula germinativa e adquire uma somática ao longo da vida) ou Esporádicos (de forma somática - fatores ambientais. São necessários,dois eventos t somáticos independentes). Dl'l q Gene TP53 (produz a P53): é ativada por fosforilação (ausência da MDM2). Guardiã do genoma - monitora a integridade do genoma - um dos genes mutados com maior frequência; condições responsáveis para disparar as vias de resposta da p53: anoxia, atividade inadequada de MYC e RAS, dano à integridade do DNA. - Ou seja, para o ciclo celular e pode ativar genes envolvidos na apoptose. Células anaplásicas: Alterações morfológicas. Displasia: perda da arquitetura do tecido. x Pleomorfismo: forma e tamanho. Células lábeis: se renovam com frequência. • Hipercromasia - coloração escura. (células gigantes) • Mitoses atípicas. • Perda de polaridade - crescimento anárquico. x Velocidade de crescimento. • Critério relacionado com a malignidade. • 1016 divisões celulares em um organismo normal. • 3/ 4 sem manifestação. • Transformação à manifestação clínica Q Diagnóstico. x Ritmo de crescimento • Tempo de duplicação: muitas células morrem porque nem sempre as células acompanham esse ritmo de crescimento devido a falta de nutrientes (por isso há um forte estímulo à angiogênese). O que culmina no equillbrio do ciclo celular. • Também a necrose reduz o número de células, devido ao aperto causado pelo número de células se dividindo. • Fração de crescimento (percentual de células em proliferação) Q fator importante para a quimioterapia. • Nos malignos~ a velocidade de crescimento está relacionada com a invasão local. x Invasão local • Neoplasia benigna Q tem a cápsula - o que torna mais fácil de remover cirurgicamente. • Neoplasia maligna invade tecidos adjacentes podendo levar a metástase. x Metástase • Implante secundário do tumor. • É critério de malignidade. • Justamente pelo tempo de espera até que sintomas sejam notados, resulta em 30% dos tumoressólidos apresentando metástase. • Vias de disseminação: hematogênica e linfática. Metástase saltadas: através do linfonodo sentinela (o que está localizado mais próximo do tumor) e vai passando para os demais até chegar em um local aleatório para instar outro tumor. '
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