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Síndrome de Cushing

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Adrenais
· As glândulas adrenais se situam no polo superior dos rins. Ela possui 2 “partes” histologicamente distintas, a medula e o córtex. A medula da adrenal produz os hormônios adrenalina e noradrenalina, ajudando os neurônios adrenérgicos do S.N simpático na resposta simpática. Já o córtex da adrenal produz os hormônios chamados de corticosteroide (os quais tem origem a partir do colesterol e são produzidos no córtex, por isso o nome cortico, vem de córtex e steroide pois vem do colesterol). 
· Os dois principais hormônios adrenocorticais (corticosteroide) são os mineralocorticoides e os glicocorticóides. Além desses 2 o córtex da adrenal também produz alguns hormônios androgênios e estrogênios.
· Os mineralocorticoides tem esse nome por exercerem função sobre os “minerais” do corpo do líquido extracelular, principalmente Sódio e Potássio, tendo como principal mineralocorticoide a Aldosterona. Os glicocorticóides tem esse nome por exercerem seu efeito principalmente sobre a glicose sanguínea, aumentando-a. Além disso possuem efeitos sobre metabolismo de lipídeos e proteínas, além de efeitos anti-inflamatórios. O principal glicocorticóide endógeno é o cortisol. 
Síntese e secreção dos corticosteroide
· Relembrando, os hormônios produzidos pelo córtex das adrenais provém todos do colesterol o qual é proveniente da dieta e tbm tem síntese endógena. O colesterol então passa por uma série de reações enzimáticas e aí produz-se os hormônios. Os glico e mineralocorticoides possuem 21 carbonos em sua fórmula molecular, já os androgênios possuem 19 carbonos. Abaixo temos uma imagem representando toda a bioquímica da síntese dos hormônios adrenocorticais a partir do colesterol. 
· O córtex da adrenal é dividido histologicamente em camadas e cada camada é responsável por produzir determinado hormônio, sendo:
a) Zona glomerulosa: É a mais externa, fica logo abaixo da cápsula, possuindo células responsáveis pela síntese de aldosterona (possuem enzima aldosterona sintase). A secreção de aldosterona é estimulada pela angiotensina II e potássio extracelular. O ACTH estimula mto fracamente a zona glomerulosa.
b) Zona Fasciculada: Fica abaixo da glomerulosa, sendo a mais larga, possuindo células responsáveis pela síntese de glicocorticóides (cortisol e corticosterona) e pequena qtidade de estrogênios e androgênios adrenais sendo reguladas pelo hormônio ACTH (hormônio adrenocorticotrópico).
c) Zona reticular: É a camada mais profunda do córtex, secretando os androgênios adrenais desidroepiandrosterona (DHEA) e androstenediona e pequena qtidade de estrogênios e glicocorticoides. Essa zona é regulada pelo ACTH e pelo hormônio estimulante do androgênio cortical, ambos liberados pela hipófise. Os mecanismos de regulação dessa área não são bem conhecidos.
· Lembrar: Os 2 corticoides mais importantes (aldosterona e cortisol) são regulados de maneira independente. Lembrar tbm que existem + de 30 corticoides endógenos produzidos, só que aldosterona é responsável por 90% da atividade mineralocorticoide e o cortisol por 95% da atividade glicocorticóide.
Transporte dos hormônios adrenocorticais
· Cerca de 95% do cortisol que circula no plasma é transportado ligado a proteínas, sendo principalmente à transcortina (globulina ligadora de cortisol – CBG) e tbm à albumina. A fração que consideramos “ativa” do cortisol, que realmente provoca seus efeitos no organismo é o cortisol livre (5% do total circulante somente). Logo, como a maioria do cortisol plasmático está ligado à CBG, é praticamente ela que determina a quantidade de cortisol plasmático que teremos. Isso é importante saber pois não é porque temos um cortisol Total aumentado que teremos um hipercortisolismo, porque é o cortisol livre que causa o hipercortisolismo, pois ele é o “ativo”. Além disso, o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal é regulado tbm com base nesse cortisol livre. Assim, como o cortisol livre é o “mais importante”, é por isso que o cortisol urinário na urina de 24H tem grande relevância na prática clínica, visto que o cortisol que está ligado a proteínas não é filtrado pelo glomérulo, fazendo com que 100% do cortisol urinário seja cortisol livre. Assim, o cortisol urinário nos remete com grande fidedignidade a concentração real de cortisol livre, sendo o exame mais apropriado para a confirmação do diagnóstico de hipercortisolismo.
· Já a aldosterona circula 50% de forma livre e 50% ligada a proteínas plasmáticas. Os androgênios são transportados ligados à proteína SHBG (globulina ligadora de hormônios sexuais). 
Funções dos mineralocorticoides
· O cortisol também possui um efeito mineralocorticoide, entretanto 3000 vezes menor que a da aldosterona, entretanto, sua concentração plasmática é 2000 vezes maior que da aldosterona. O cortisol tem a capacidade de se ligar aos mesmos receptores da aldosterona, o que torna aqui a importância da enzima 11B-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 2, a qual está presente nas células tubulares renais. Essa enzima converte o cortisol em cortisona nas células renais, sendo que a cortisona não tem afinidade pelos receptores de mineralocorticoides. Com isso, o cortisol não tem efeito mineralocorticoide significativo. Isso é muito importante para a fisiologia normal do corpo, pois se não tivesse essa enzima, o cortisol ia exercer efeitos mineralocorticoides gigantescos, que é o que ocorre na síndrome do excesso aparente de mineralocorticoide (AME) em que a enzima tem sua atividade diminuída por defeitos genéticos e “parece” que a pessoa tem aldosterona em excesso, mas na verdade é só o cortisol se ligando aos receptores de aldosterona.
Mecanismo ação aldosterona
· A via não-genômica não é bem conhecida, só que é mais rápida. Já a via genômica (demora 45min para começar fazer efeito), consiste nela chegar nas células epiteliais tubulares alvos (principalmente nas células principais do ducto coletor renal) e se liga a receptores mineralocorticoides citoplasmáticos (MR) e com isso são levadas ao núcleo na onde provocam uma expressão gênica que culmina em produzir proteínas que vão constituir a bomba de sódio-potássio (a qual está na membrana basolateral) e canais epiteliais de sódio (EnaC, a qual está na membrana apical das células principais). Com isso ocorre maior atividade da bomba de sódio-potássio das células alvos, além de maior permeabilidade ao sódio para passar da célula principal pro lúmen tubular renal. Isso causa um aumento na reabsorção de sódio e água e um aumento na excreção potássio e de hidrogênio. Isso porque ao se estimular bomba sódio-potássio (que fica na membrana basolateral) você diminui concentração de sódio dentro da célula e aumenta concentração de potássio. Então, por difusão, o sódio do lúmen tubular tende a ser reabsorvido passivamente ou então trocado pelo H+ do lúmen pelo trocador Na+/H+ (por isso que aldosterona causa excreção de hidrogênio). Já o potássio que está em alta concentração na célula tende a passar pro lúmen tubular (por difusão). A água é reabsorvida por osmose por sempre “acompanhar” o sódio. 
· Além disso, ocorre também um deslocamento do potássio para meio intracelular do corpo, diminuindo ainda mais concentração extracelular. Importante lembrar que aldosterona atua também nas glândulas sudoríparas e salivares, formando suas secreções com menores concentração de sódio, por aumentar a reabsorção dele antes dessas glândulas secretarem seus produtos finais. Por fim, as células epiteliais intestinais também são estimuladas a absorverem mais sódio.
Efeitos renais e circulatórios
· Aldosterona em excesso: causa retenção, aumento da volemia (aumenta P.A), hipocalemia (leva fraqueza muscular pois excitabilidade das células nervosas e musculares fica comprometida por dificuldade de ocorrer despolarização) e alcalose metabólica hipocalêmica. Já a concentração plasmática de sódio se mantém constante pois a água “equilibrou” essa concentração ao ser reabsorvida junto. Essa retenção (líquido extracelular aumentado) dura pouco tempo, de 1 a 2 dias, pois a natriurese
por pressão começa a ocorrer, aumento a TFG, o que aumenta a excreção de sódio-água, fazendo com que a reabsorção diminua, normalizando os níveis de ingestão e excreção de sódio-água. Entretanto, mesmo tendo normalizado a excreção, a pessoa continua com a P.A alta, só que não fica mais “retida”. Essa parte da natriurese por pressão “compensar” os efeitos de mta aldosterona é chamado de escape da aldosterona. 
· Aldosterona em falta: Já quando aldosterona diminui, o volume extra-celular e P.A caem, levando a hipovolemia e o potássio extracelular aumenta, ocorrendo hipercalemia. Com isso, ocorre um choque circulatório hipovolêmico e arritmias cardíacas (devido hipercalemia, que causa uma insuficiência cardíaca) que leva a óbito em poucos dias.
Regulação secreção de aldosterona
· Essa regulação ocorre independentemente da regulação dos hormônios produzidos pela zona fasciculada e reticular. Essa regulação depende principalmente da:
a) Concentração de potássio extracelular: Alta concentração estimula a secreção de aldosterona. 
b) Concentração de angiotensina II: Ela estimula a secreção de aldosterona.
· A aldosterona é regulada secundariamente também por níveis de Na+ extracelular (que se estiver alto diminui secreção aldosterona) e pelo ACTH (tem efeito permissivo para ocorre secreção de aldosterona). 
Funções dos glicocorticóides
· O cortisol possui um mecanismo de ação parecido também com a da aldosterona, possuindo via genômica (demora 45-60min) e não-genômica. Ele por ser lipossolúvel assim como a aldosterona, consegue passar pela M.P das células e se liga a receptores intracelulares citoplasmáticos, chamados de receptores de glicocorticóides. A partir daí, o complexo receptor-glicocorticóide é encaminhado pro núcleo, aonde vai provocar uma expressão gênica, produzindo proteínas que vão provocar todos os seus efeitos já citados (essa é a via genômica). Já a via não-genômica se da por estimular canais iônicos diretamente da membrana plasmática das células.	
Efeitos sobre metabolismo carboidratos
· Estímulo da gliconeogênese: Isso provoca um aumento no glicogênio hepático. O cortisol estimula a gliconeogênese hepática por 2 mecanismos:
a) Sinalização celular nos hepatócitos: Cortisol provoca sinalização celular nos hepatócitos causando uma expressão gênica que culmina em produção maior de enzimas necessárias à gliconeogênese.
b) Mobilização de aminoácidos: cortisol promove uma mobilização de aminoácidos de tecidos extra-hepáticos (músculos) para os hepatócitos para fornecer substrato para gliconeogênese.
· Redução da utilização de glicose: Ele provoca redução da utilização de glicose pelas células do corpo, por mecanismo não muito conhecido. Acredita-se que seja por inibição da oxidação do NADH, impedindo que ocorra a glicólise.
· Elevação da concentração plasmática de glicose: O cortisol causa uma elevação da concentração de glicose sérica por estimular a gliconeogênese e inibir a glicólise. Além disso o cortisol ele aumenta a Resistência à insulina das células do corpo, diminuindo o efeito da insulina. Logo temos uma alta concentração de glicose no sangue e uma ação de insulina diminuída, agravando o caso. Isso ocorre em alta concentrações de cortisol, levando ao chamado diabetes adrenal.
Efeitos sobre metabolismo de proteínas
· Redução de proteínas nas células extra-hepáticas: O cortisol causa uma redução na síntese proteica das células extra-hepáticas (principalmente músculos), por uma inibição na produção de RNAm. Além disso, ele causa um maior catabolismo sobre o estoque de proteínas celulares nas células extra-hepáticas.
· Aumento proteínas nos hepatócitos: Ao contrário da depleção proteica que ocorre em todo o corpo, no fígado os níveis de proteínas celulares são aumentando. Isso ocorre pela maior mobilização de proteínas de outros lugares para o fígado para que ocorresse a gliconeogênese e também por um aumento na produção de enzimas hepáticas necessárias para produzir proteínas plasmáticas.
· Devido a esses efeitos, temos uma redução na reserva de proteínas em tecidos extra-hepáticos e um aumento na concentração de proteínas plasmáticas (pois as proteínas estão saindo dos tecidos e caindo na corrente sanguínea para ir pro fígado, além de que o fígado está produzindo mais proteínas plasmáticas). 
Efeitos cortisol sobre metabolismo de lipídeos
· Mobilização de ácido-graxo: Ele promove uma mobilização de ácidos graxos dos adipócitos para a corrente sanguínea (lipólise), aumentando a concentração plasmática de ácidos graxos assim como estimula a beta-oxidação. Com isso, ocorre uma menor necessidade de utilização de glicose pelas células, o que leva a um aumento em sua concentração plasmática.
· Obesidade e cortisol: Apesar do cortisol aumentar beta-oxidação, ele em excesso causa obesidade por acumular gordura no tórax e região da face, gerando a chamada “face em lua cheia”. O mecanismo disto é desconhecido, mas acredita-se que é porque ele causa um aumento de apetite que leva a um maior consumo de alimentos.
Cortisol e o Estresse
· Em situações de estresse físico ou mental, ocorre intensa liberação de ACTH que culmina em liberação intensa de cortisol. Acredita-se que o cortisol seja liberado como um fator “protetor” nessas ocasiões, pois ele estaria “salvando”, armazenando glicose para ser usada em futuros momentos de necessidade, visto que ela fornece fácil e rápida obtenção de energia para todas células do corpo. Além disso, se acredita que as proteínas sejam deslocadas dos músculos para corrente sanguínea e fígado para que fiquem “a disposição” para as células usarem em momentos importantes de produção de proteínas essenciais para vida celular. Isso tudo é suposição.
Efeitos anti-inflamatórios do cortisol e outros
· Cortisol estabiliza membrana dos lisossomos: Com isso fica difícil romper a membrana dos lisossomos e ocorrer liberação de ERO’s e outros compostos citotóxicos comuns no processo inflamatório, os quais são liberados por leucócitos (macrófagos, linfócitos T CD8 principalmente).
· Cortisol reduz permeabilidade dos capilares: Evita o extravasamento de plasma
· Cortisol reduz liberação de citocinas pró-inflamatórias: Isso leva a uma inibição do recrutamento de leucócitos¸ assim como inibição da inflamação em si, impedindo a febre... 
· Cortisol suprime produção de linfócitos T: Cortisol é um imunossupressor, causam uma diminuição da produção de linfócitos T e anticorpos, o que promove uma menor capacidade de desenvolvimento de uma resposta inflamatória. Essa característica pode ser bom ou ruim dependendo do caso. Em casos em que é necessário uso de glicocorticóide por mto tempo, essa imunossupressão pode levar a complicações por doenças infecciosas oportunistas. Já em casos de transplante, isso pode ser usado a favor de evitar uma rejeição pelo sistema imune da pessoa.
· O cortisol pode também ser usado para evitar complicações de reações alérgicas como um choque anafilático. Ele não impede a reação alérgica de ocorrer, mas impede sua complicação que ocorre por uma posterior processo inflamatório agudo sistêmico. Assim o cortisol impediria essa inflamação aguda sistêmica. Cortisol também aumenta número de hemácias por mecanismos desconhecidos.
Eixo Hipotálamo-Hipófise-Adrenal
· O cortisol tem sua liberação estimulada pelo ACTH (corticotropina, adrenocorticotropina) que é produzido pela adenohipófise. O ACTH também estimula liberação de androgênios adrenais e torna possível a secreção dos mineralocorticoides.
· A secreção do ACTH é controlada pelo CRH (hormônio liberador de corticotrofina) que é produzido no hipotálamo, mais precisamente por neurônios cujos corpos celulares estão no núcleo paraventricular do hipotálamo (faz conexão com sistema límbico) e secretam o CRH no sistema porta hipotalâmico-hipofisário (fica na eminência mediana), fazendo-o chegar até a adenohipófise. 
· Síntese do ACTH: Quando vai ocorrer secreção de ACTH, ele é produzido a partir de um precursor chamado de POMC (proopiomelanocortina) que é também o precursor de vários outros
hormônios. Assim quando ocorre a síntese de ACTH, ocorre também a síntese de outros hormônios, os quais em situações de normalidade não são capazes de alterar significativamente a pessoa, mas em condições de excesso de ACTH alterações podem ocorrer. Essa POMC vai produzir diferentes hormônios conforme o tecido na onde está sendo expressa, pois é a partir de diferentes enzimas que vão ser formados os diferentes hormônios derivados dela e cada tecido tem enzima diferente. Hipófise tem enzima PC1 e hipotálamo PC2. Dentre os hormônios que podem ser produzidos a partir do POMC, temos o hormônio melanócito-estimulante (MSH) que é produzido no hipotálamo e age na derme e epiderme sobre os melanócitos, estimulando-os a produzindo pigmento negro melanina. Até mesmo o ACTH por ser derivado da POMC possui certa “semelhança” com MSH, possuindo uma capacidade de 1/30 da capacidade do MSH de estimular a produção de melanina também.
· Ação ACTH: Ele chega na adrenal e ativa a enzima membranar adenililciclase, causando uma sinalização celular via segundo mensageiro AMPc. Essa sinalização tem um ponto importante que faz com que o ACTH seja necessário para secreção de todos os hormônios da adrenal (apesar de “estimular” mesmo somente a zona fasciculada e reticular) que consiste na ativação de uma proteína quinase que converte o colesterol à pregnenolona, sendo essa etapa inicial e necessária para síntese de todos os hormônios adrenais.
· Estresse e liberação de ACTH: A liberação de ACTH no estresse físico ocorre por estímulo direto do tronco cerebral sobre o hipotálamo, aumentando o CRH que aumenta ACTH e cortisol. Já o estresse mental, ocorre participação do sistema límbico (amigdala e hipocampo), que emite sinais pro hipotálamo aumentando igualmente a secreção de CRH que leva ao aumento de ACTH e cortisol.
· O cortisol age sobre a adenohipófise e hipotálamo causando feedback negativo quando este está elevado. 
· Resumo: Cortisol é liberado em condições de estresse com intuito de aliviar a possível lesão que o estresse está causando. Essa secreção no estresse supera o feedback negativo que ele faz, logo, em condições de estresse o cortisol se eleva muito e mesmo com feedback negativo atuando ele não abaixa até que o stress acabe. 
· Ritmo circadiano e secreção cortisol: Os níveis de cortisol variam diariamente conforme o ciclo circadiano de 24 horas. 1 horas antes de acordar apresentamos um pico de cortisol e por volta meia-noite temos a taxa mais baixa de cortisol (ou seja, ele é muito alto pela manhã e baixo pela noite). Logo, essa oscilação diária de cortisol depende do ciclo de sono-vigília da pessoa, sendo que se a pessoa alterá-lo, essa oscilação altera-se também.
Androgênios e estrogênios Adrenais
· Como já falado, a adrenal também produzem hormônios “sexuais”, mas em pouquíssimas quantidades, principalmente o estrogênio que é em bem pouca mesmo. 
· Os androgênios produzidos pelas adrenais tem mais importância no período fetal para desenvolvimento do órgão sexual masculino e caso sejam produzidos mto na infância levam a um desenvolvimento precoce da puberdade masculina. Já no adulto tem efeitos mínimos em relação a quantidade de hormônios produzidos pelas gônadas. Em mulheres os androgênios adrenais tem maior significância, sendo responsável na maioria para crescimento de pelos pubianos e axilares, já que elas não possuem testículos para produzir testosterona e são mais sensíveis a pequena quantidades de androgênio.
Síndrome de Cushing
· Se trata do conjunto de sinais e sintomas que ocorrem devido à exposição crônica a um excesso de glicocorticoide, sendo que esse excesso pode ter uma causa exógena ou endógena.
Etiologias
· Em relação à etiologia as causas de síndromes de cushing podem ser endógenas ou exógenas. As causas exógenas são as mais comuns e frequentes na prática clínica, sendo que as causas endógenas são mais infrequentes.
Causa Exógena (iatrogênica)
· Aqui temos principalmente o uso crônico de glicocorticóides. Geralmente as manifestações cushingoides surgem com doses de prednisona >7,5 mg/dia, sendo que o uso do corticoide exógeno suprime o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (suprimindo CRH e o ACTH) causando uma atrofia reversível na adrenal.
Causas Endógenas
· As causas endógenas são infrequentes na prática. Quando falamos de causa endógenas podemos dividi-las em 2 grupos: ACTH-dependentes (ocorrem por um aumento da produção de ACTH, geralmente por tumores na hipófise ou tumores em outros sítios que produzem ACTH) e ACTH-independente (causado por algum problema na adrenal, geralmente um tumor que produz cortisol). Cerca de 80% das causas endógenas são do tipo ACTH-dependente e desses o principal e mais comum é a Doença de Cushing. 
· Para diferenciarmos de ACTH-dependentes e ACTH-independentes basta dosar o ACTH, o qual virá suprimido na ACTH-independente (pois temos altos níveis de corticoides sendo produzidos na adrenal) e muito alto na ACTH-dependente (pois temos algum tumor produzindo muito ACTH). 
· Causas endógenas ACTH-Dependentes:
a) Doença de Cushing: A doença de cushing ocorre basicamente devido a um corticotropinoma que é um adenoma hipofisário hipersecretante de ACTH, que se trata de uma tumor hipofisário que em 90% das vezes é benigno e de tamanho bem pequeno (<10mm, sendo classificado, portanto, como um microadenoma). Ela predomina no sexo feminino (8:1) com idade entre 15-50 anos. Tem instalação insidiosa com pcte apresentando sintomas por muitos anos antes de fechar o diagnóstico. A hipersecreção de ACTH promove hiperplasia adrenal bilateral geralmente de modo simétrico (as 2 adrenais crescem igualmente). O corticotropinoma não é inibido pelo cortisol endógeno e continua a produzir ACTH mesmo com o pcte tendo hipercortisolismo, eqto os corticotrofos da hipófise são inibidos e até sofrem atrofia. Entretanto, caso seja usado altas doses de corticoide exógeno isso irá provocar uma inibição da produção de ACTH pelo corticotropinoma e isso é de muito valia na clínica pois no caso de outras causa de síndrome de cushing ACTH-dependente (como secreção ectópica de ACTH) mesmo com o uso de altas doses de corticoide exógeno a produção de ACTH não para. Assim, quando fazemos o teste com dexametasona em altas doses exógena (teste de liddle 1 ou 2), se for um corticotropinoma os níveis de ACTH vão diminuir. Já no teste de cortisol pós dexametasona em baixa dose, o ACTH produzido pelo corticotropinoma não é inibido e nem o produzido por tumor ectópico, servindo então para diagnóstico de hipercortisolismo (veremos isso adiante em diagnóstico).
b) Secreção Ectópica de ACTH e CRH (vilar chama de SAE – Síndrome do ACTH ectópico que é uma Síndrome Paraneoplásica: um conjunto de sinais e sintomas causados por um tumor, mas que não estão diretamente ligados ao efeito de massa causado pelo tumor): Vários tumores extra-hipofisários são capazes de produzir ACTH ou CRH e quando isso ocorre temos a chamada Síndrome do ACTH ectópico. Dentre eles, os principais que produzem ACTH é o carcinoma de pequenas células do pulmão (oat cell, 50% dos casos). Outros que podem produzir tbm são: carcinoides brônquicos e tímicos, feocromocitoma, melanoma, carcinomas de tireoide, próstata, mama, ovário e outros... Como a maioria ocorre pelo carcinoma de pequenas células do pulmão, os casos de síndrome de Cushing por secreção ectópica de ACTH predominam no sexo masculino (pois fumam mais) entre 40-60 anos. Temos 2 tipos de evolução clínica de um pcte com secreção ectópica a depende do tipo de tumor, sendo: 1) Secreção ectópica por tumores agressivos (É o caso do oat cell. Nesses casos o pcte não chega a desenvolver características clássicas da sd. Cushing (como fáscie cushingoide) porque não dá tempo, pois sintomas evoluem em menos de 1 ano. Aqui o pcte apresenta: perda ponderal, hiperpigmentação cutânea (pois a POMC que é precursora do ACTH tbm origina o MSH), hiperglicemia, HAS, alcalose metabólica hipocalêmica (fisiologicamente o cortisol quando chega nos túbulos renais ele é inativado em cortisona
para não exercer seu efeito mineralocorticoide pela enzima 11B-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 2, entretanto, como tem muito cortisol circulando a enzima acaba ficando “saturada” e não consegue inativar todo cortisol presente e ele exerce então seu efeito mineralocorticoide) e sintomas de miopatia proximal (fraqueza muscular proximal). 2) Secreção ectópica por tumores indolentes: É o caso do carcinoide brônquico. Aqui o quadro clínico do pcte é bem mais arrastado e a instalação mais insidiosa, já que o tumor não é agressivo como o caso acima, sendo que os sintomas se instalam ao longo dos anos (pelo menos >1,5 anos), tendo-se sintomas clássicos da Sd. Cushing. Já em relação à secreção ectópica de CRH que ocorre quando temos tumores que produzem CRH, é algo muito raro de ocorrer. Aqui os tumores mais frequentes que produzem CRH são: carcinoide brônquico, carcinoma medular de tireoide e Ca de Próstata. Eles podem secretar somente CRH ou CRH + ACTH, sendo mais comuns secretarem somente ACTH. Quando secretam CRH o quadro clínico possui 2 padrões diferentes de evolução à depender da agressividade do tumor. 
· Causa endógena ACTH-independente: Aqui o problema está na própria adrenal, ocorrendo por algum tumor que produza cortisol causando o que chamamos de atividade adrenal autônoma (pois o tumor está produzindo o cortisol e não depende de estímulos do eixo hipotálamo-hipófise). Esses casos de Sd. Cushing por produção adrenal autônoma são muito menos frequentes que os casos ACTH-dependentes. Geralmente aqui temos adenomas adrenais (tumores benignos), mas podemos ter carcinomas adrenais (é menos frequente que os adenomas adrenais). Essa causa novamente prevalece em mulheres. Devemos ficar atento pois em crianças ocorre o oposto em relação à etiologia, pois a maioria dos casos de Síndrome de cushing endógena em crianças se deve a tumores adrenais (causas ACTH-independente), sendo principalmente carcinomas adrenais (que tbm é mais comum em meninas). Em relação às características de cada tumor/alteração na adrenal dentro das causas ACTH-independente temos: 1) Adenomas Adrenais: São geralmente <3 cm e secretam geralmente só cortisol. 2) Carcinomas Adrenais: São geralmente maiores que os adenomas (>6 cm) e além de cortisol secretam hormônios androgênios (logo se tiver carcinoma adrenal em criança teremos puberdade precoce nos meninos e menarca precoce nas meninas, já em adultos se for mulher teremos virilização, o que é grande indicativo do tumor presente ser maligno, um carcinoma). 3) Hiperplasia adrenal micronodular: Aqui não temos um tumor em si, e sim uma adrenal de tamanho aumentado e com vários nódulos que nesse caso são micronódulos (<5mm e pigmentados). 4) Hiperplasia adrenal macronodular: Aqui os nódulos já são >5mm e não pigmentados. No caso das hiperplasias nodulares das adrenais elas tem padrão hereditário (padrão autossômico dominante) e aparecem sob formas de síndromes genéticas (no caso da micronodular) ou com presença de receptores de outras substância do corpo na adrenal (no caso da macronodular, como ex: adrenal com receptor de ADH e assim o ADH tem a capacidade de provocar hiperplasia dela).
Quadro Clínico
· As manifestações da síndrome de cushing são muito inespecíficas, tendo-se manifestações de indivíduos obesos (HAS, hiperglicemia, hirsutismo, distúrbios menstruais e etc). Na tabela abaixo temos todas as manifestações que aparecem na Sd. Cushing. Entretanto temos algumas manifestações que são característica da síndrome e serão faladas abaixo. 
· Manifestações características da Sd. Cushing: Teremos o desenvolvimento de múltiplos sintomas e sinais e eles só vão piorando ao longo do tempo. Além disso é característico a presença de obesidade centrípeta progressiva (face, supraclavicular, tronco e abdômen) + fraqueza muscular proximal + atrofia cutânea + estrias violáceas largas. As extremidades são finas devido ao consumo de massa magra por causa do catabolismo promovido pelo cortisol em excesso (isso explica a fraqueza muscular proximal). Temos tbm a famosa Fáscie cushingoide que é uma face de “lua cheia” com pletora (é vermelha) e com adiposidade supraclavicular. 
· Se formos pensar sistemicamente, pra ficar mais fácil é só dividir por sistemas: manifestação físicas (obesidade centrípeta + fáscie cushingoide), sistema cardiovascular e metabólico (pcte terá HAS + hiperglicemia + alcalose + trombofilia), cutâneo (atrofia pele + estrias), musculoesquelético (como cortisol é mto catabólico a massa magra e osso são consumidos e o pcte tem: fraqueza proximal + osteoporose), função sexual (oligo/amenorreia/anovulação + diminuição libido/impotência sexual), psiquiátricas (estresse + insônia + depressão + labilidade emocional e pode ter déficit cognitivo).
· Pode-se ter tbm acúmulo de gordura em mediastino, canal espinhal e até espaço epidural mas raramente causa compressão de nervo levando a sintomas neurológicos. Pode-se ter tbm acúmulo gordura retro-orbitária que pode levar a exoftalmia (5% dos casos). 
· Em crianças: lembrar que Sd. Cushing em crianças leva tbm à retardo no desenvolvimento físico + obesidade generalizada + puberdade precoce (meninos) ou menarca precoce (meninas).
· Outras alterações de pele: A pele na Sd. Cushing fica fina porque temos atrofia do estrato córneo da epiderme e diminuição da gordura subcutânea, fazendo com que os vasos sanguíneos fiquem visíveis e eles tbm perdem tecido de sustentação deixando-os mais frágeis e simples pancadas podem levar ao seu rompimento causando equimoses. Essa atrofia da pele deixando os vasos mais visíveis explica tbm a pletora facial na ausência de policitemia. Explica tbm as estrias violáceas, pois a pele fica mais fina e aí a pessoa engorda e acaba formando as estriais que são violáceas pois os vasos sanguíneos são bem visíveis. A hiperpigmentação cutaneomucosa só ocorre quando temos excesso de ACTH (só ocorre então em causas ACTH-dependentes), pois lembrando que o precursor do ACTH é o POMC, o qual tbm é precursor do MSH, assim acaba que temos produção de MSH (hormônio melanotrófico) junto com o ACTH e o MSH estimula os melanócitos. O próprio ACTH tbm estimula diretamente os melanócitos. Assim, temos uma hiperpigmentação (escurecimento) geralmente de regiões expostas ao sol, regiões de cicatrizes, de fricção (região articulares dedos das mãos) e tbm em mucosa oral. Podemos até encontra acantose nigricans (pois lembrando que pcte tem resistência à insulina induzida pelo excesso de cortisol e pela obesidade).
· Explicando algumas manifestações clínicas: 
a) Fraqueza muscular proximal: Ela ocorre pelo catabolismo proteico na sd. Cushing que se deve pelo fato do cortisol ser catabólico e ele tbm estimula a gliconeogênese e os aminoácidos das proteínas são utilizados como substrato para essa gliconeogênese.
b) Alcalose Metabólica Hipocalêmica: A alcalose que ocorre na Sd. Cushing é do tipo hipocalêmica, pois como já dito, o cortisol em excesso acaba não sendo convertido em cortisona nos túbulos renais e então acaba atuando como a aldosterona, estimulando a bomba de sódio-potássio e isso provoca uma maior excreção de potássio e de H+. Isso é mais comum de ocorrer em casos de secreção ectópica de ACTH pois os tumores nesses casos são geralmente mais agressivos e secretam mto ACTH.
c) Osteoporose/osteopenia: A osteoporose/osteopenia ocorre devido ao maior estímulo do cortisol na reabsorção óssea feito pelos osteoclastos e tbm pela diminuição da absorção intestinal de cálcio e da reabsorção renal de cálcio que o cortisol provoca. Com isso temos aumento de risco de fratura patológicas por queda e tbm podemos ter uma hipercalciúria que pode levar à nefrolitíase. 
d) Alterações Metabólicas: A DM ocorre devido ao hipercortisolismo que causa uma hiperglicemia que ocorre pelo estímulo da gliconeogênese e o próprio cortisol + obesidade causa aumento da resistência à insulina e isso geralmente leva a um quadro franco de Diabetes Mellitus. Pctes já com DM prévio tem seu quadro agravado. De acordo com josiane tbm temos elevação colesterol
e triglicérides, ácido úrico e até marcadores inflamatórios.
e) Alterações cardiovasculares: Os pctes tem mais chance de ter HAS devido a vários fatores. Pela obesidade em si, pelo pseudo-hiperaldosteronismo (é porque como já vimos o cortisol em excesso começa a provocar efeitos mineralocorticoides semelhantes à aldosterona por isso o nome pseudo-hiperaldosteronismo), maior expressão de receptores adrenérgicos e outros fatores não compreendidos ainda. As chances de ICC tbm aumenta e o de eventos trombóticos tbm devido à maior produção de fatores de coagulação (fator VIII) e menor atividade do sistema fibrinolítico.
f) Alterações psiquiátricas: A insônia se deve ao alto nível de cortisol noturno (sendo que o fisiológico seria ele diminuir no período noturno ajudando a regular o ciclo sono-vigília). O estresse tbm se deve ao cortisol alto e a depressão “agitada” (depressão + ansiedade) é uma consequência dessa insônia e estresse. Em crianças o cortisol alto pode causar uma mania/euforia que pode até ser bom para ela ir bem na escola. Entretanto, casos graves de hipercortisolismo cursa com déficits cognitivos (memória, aprendizado...). Algumas pessoas podem ter tbm psicose.
g) Alterações sexuais: A oligo/amenorreia anovulatória ocorre porque o excesso de cortisol inibe a secreção de LH/FSH no eixo hipotálamo-hipófise. Isso explica tbm a disfunção sexual em homens. A virilização (calvície temporal, hirsutismo, pele oleosa e acne, aumento da libido, aumento timbre voz e clitoromegalia) ocorre apenas em mulheres e somente nos casos de carcinomas adrenais (os corticotropinomas ou outros tumores que produzam secreção ectópica de ACTH não causam elevação de androgênios e nem produzem androgênios). No caso do homem adulto não temos problema com aumento de androgênios porque naturalmente o homem já possui níveis elevados de androgênios e isso não causará mudanças nele, ao contrário de meninos novos que se elevar os androgênios poderá causar uma puberdade precoce.
· Alterações sistema imune: Como sabemos os glicocorticóides são imunossupressores, entretanto, só teremos um quadro de imunossupressão em casos muito graves de Síndrome de Cushing, como nos casos de secreção ectópica de ACTH por tumores agressivos. No restante dos casos é raro ter imunodepressão.
Diagnóstico
· A maior causa de Sd. Cushing é a exógena e essa causa já conseguimos diagnosticar pela anamnese, logo, devemos sempre questionar se o pcte fez/faz uso de corticoide e é importante saber que temos corticoide tópicos e nasais e que os pcte não “consideram” eles como corticoide e por isso não falam que usou. Assim devemos sempre perguntar se ele passou alguma pomada ou spray nasal.
· Para fecharmos o diagnóstico de Sd. Cushing endógena é necessário 2 etapas, sendo que a 1º etapa consiste em confirmar o hipercortisolismo laboratorialmente. Isso é feito a partir da positividade para o hipercortisolismo em pelo menos 2 dos 3 testes a seguir, sendo que se tivermos 2 resultados discordantes, um terceiro teste deve ser feito para tirar a prova. Os 3 testes considerados de primeira linha para o hipercortisolismo são:
a) Cortisol livre na urina de 24H (CLU, VR: 20-90 ug/24h): Já falamos isso anteriormente, mas relembrando novamente, o CLU 24H reflete o cortisol “ativo” no corpo, pois o cortisol livre que é o ativo. Para ser considerado inequivocamente positivo o CLU 24H deve estar elevado em >3x o LSN (limite superior da normalidade). Ou seja, para diagnóstico de Sd. Cushing o CLU deve estar elevado pelo menos em 3x o LSN. Se estiver elevado só que menos de 3x provavelmente estaremos diante de um pseudo-cushing. Pelo fato da urina de 24H estar sujeita a muitos erros na coleta, de acordo com medcurso, recomenda-se que o exame seja feito 3 vezes em coletas diferentes para se confirmar o achado (josiane não faz isso, só 1 coleta já basta).
b) Teste da Supressão com dexametasona em dose baixa (cortisol basal pós dexa segundo josiane, VR: <1,8 ug/dl): Pcte toma 1mg de dexametasona às 23 horas e no dia seguinte às 8-9h da manhã é dosado o cortisol plasmático. O que se espera do exame em indivíduos normais é que com a dexametasona o ACTH seja inibido pelo feedback negativo e assim tenhamos uma redução do cortisol plasmático às 8h da manhã pois o ACTH ficou inibido durante a noite toda. Entretanto, em indivíduos que tenham um corticotropinoma secretor de ACTH na hipófise ou algum tumor com secreção ectópica de ACTH ou então algum tumor na adrenal secretando cortisol, esse cortisol às 8h da manhã não estará reduzido. Assim, valores <1,8 ug/dl (<50 nmol/l) de cortisol plasmático às 8h indica que o ACTH foi suprimido e então o teste está normal e valores >1,8 ug/dl indica teste alterado, tendo-se alguma das condições falado acima. 
c) Cortisol salivar às 00:00 ou plasmático (VR: <0,1-0,2 ug/dl): O cortisol salivar reflete basicamente os mesmos níveis de cortisol plasmático, então qualquer um das técnicas podem ser usadas (mas o salivar é melhor pois é menos invasivo pro pcte e no vilar ele é Primeira linha). Relembrando que o cortisol tem seus níveis muito reduzidos na hora que o pcte vai dormir, então, ao dosarmos um cortisol às 00:00 espera-se que ele venha bem baixo se o pcte for normal. Entretanto, em pctes com Sd. Cushing esse cortisol vem bem alto, geralmente >4,7 ug/dl (>130 nmol/L) demonstrando o hipercortisolismo. 
· Após confirmar o hipercortisolismo, vem a 2ª etapa pro diagnóstico que consiste em descobrir a etiologia da Sd. Cushing. Para isso, podemos usar a seguinte linha de exames. Primeiro dosamos ACTH plasmático (VR: 5-20 pg/ml):
a) Se vier SUPRIMIDO: Isso indica que temos uma patologia primária na adrenal (algum tumor na adrenal) e então temos que pedir uma imagem da adrenal (TC de abdômen) para tentar visualizar o tumor. Não tem necessidade de pedir RNM. Lembrando que tumores <3cm provavelmente é adenoma e tumores >6cm ou presença de virilização em mulheres indica fortemente carcinoma.
b) Se vier AUMENTADO: Isso pode indicar 2 coisas: ou alguma patologia central (no hipotálamo ou hipófise, como um corticotropinoma) ou então algum tumor extrahipofisário causando secreção ectópica de ACTH. Aí então, como é mais comum termos tumor na hipófise, solicita-se RNM de sela túrcica para ver se não tem nenhum tumor hipofisário (lembrando que 90% dos corticotropinoma são microadenoma e 10% destes nem podem ser vistos na RNM). Assim, se a RNM for normal devemos fazer o Teste de Liddle 2 que é basicamente um teste de supressão com dexametasona só que agora em altas doses (2mg VO 6/6h por 48 hrs que antecedem a coleta matinal de cortisol plasmático ou salivar). Com esse teste de Liddle podemos diferenciar se temos um corticotropinoma (que não foi visto na RNM) ou temos um tumor secretor ectópico de ACTH, pois caso tenha-se um corticotropinoma essa dose usada de dexametasona é capaz de suprimir o ACTH produzido por ele e então o cortisol virá suprimido, entretanto, se o cortisol vier alto (como >300 ug/dl) indica-se que estamos diante de um tumor produtor de ACTH ectópico (oat cell por exemplo). Assim, tendo-se uma RNM de sela túrcica normal e um cortisol não suprimido pelo teste de Liddle, o próximo passo é fazer uma TC de tórax para tentar identificar um tumor nos pulmões (oat cell) pois é o tumor mais comum que causa secreção ectópica de ACTH. Se a TC de tórax for normal pedimos uma TC de pescoço (para avaliar o timo). Se essa tbm for normal pedimos uma Octreoscan (cintilografia com octreotide marcado). Já se a RNM de sela túrcica normal e o cortisol for suprimido pelo teste de Liddle provavelmente estaremos diante de um corticotropinoma não detectado pela RNM (pois é muito pequeno). Aí podemos fazer um cateterismo do seio petroso inferior para coletar sangue “perto” da hipófise para compararmos o ACTH presente nesse sangue com o ACTH presente em sangue periférico e se a relação for >2:1 (sangue central x sangue periférico) ou >3:1 (após estimulação com CRH) confirma que temos um adenoma hipofisário. Se o ACTH do seio petroso for o mesmo do sangue
periférico indica que estamos diante de um tumor secretor de ACTH ectópico.
c) Se vier NORMAL: Isso não indica então normalidade (pois a pessoa tem um hipercortisolismo e temos que descobrir aonde está a etiologia), e sim um resultado inconclusivo. Aí devemos então estimular a hipófise com CRH exógeno. Se for uma doença primária na adrenal após estimularmos a hipófise com CRH o ACTH não irá aumentar mto com o estímulo. Entretanto, se for um tumor na hipófise ao estimularmos com CRH teremos um aumento exagerado do ACTH. Aí depois desse teste da estimulação com CRH se vier indicativo de tumor na hipófise seguimos o algoritmo de tumor na hipófise (RNM sela túrcica etc...). Se for indicativo de tumor na adrenal seguimos o algoritmo de tumor na adrenal (TC abdômen...).
· IMPORTANTE: De acordo com a Josiane, nos casos de síndrome do ACTH ectópico (tumores extra-hipofisários que produzem ACTH) o pcte já vem na grande maioria das vezes com o diagnóstico do tumor estabelecido e ainda assim é raro. E além disso, nesses casos de SAE (síndrome do ACTH ectópico) que é uma síndrome paraneoplásica, geralmente o pcte devido à essa síndrome apresenta tbm sintomas gastrointestinais e distúrbios hidroeletrolíticos, além de que o pcte com SAE, como na maioria das vezes é oat cell, os sintomas se instalam de maneira mto rápida, diferente das outras causas de Sd. Cushing. 
· Segundo Josiane é importante saber: O cortisol basal não deve ser pedido ao acaso e se for pedir tem que pedir o salivar às 23:00 (de acordo com ela). Aí a josiane disse que nós temos que saber os exames iniciais de rastreio do hipercortisolismo que segundo ela é: chegou o pcte com suspeita de sd. Cushing, devemos pedir: cortisol livre na urina de 24H e cortisol salivar às 23:00 (o problema desse salivar às 23:00, ou 00:00 de acordo com medcurso, é que os laboratórios estão fechados esse horário, então tem que ir num pronto-atendimento para fazer ele). Aí nesse mesmo horário após colher o exame o pcte já toma 2 comprimidos de 0,5 mg de dexametasona para no dia seguinte colher às 8:00 o cortisol basal pós dexametasona (teste supressão do cortisol com dexametasona em baixa dose). Esse é o esquema que a josiane faz e aí já podemos diagnosticar ou não o pcte com hipercortisolismo, pois já teremos os 3 exames de primeira linha para confirmá-lo. De acordo com josiane dentre os exames para diagnóstico etiológico, o cateterismo de seio petroso é mto raro de se fazer e difícil. De acordo com ela somente com a dosagem do ACTH já conseguimos fechar a hipótese na maioria dos casos e nos casos de doença de cushing o ACTH ou vêm alto ou inapropriadamente normal (vêm normal só que não deveria vir normal pois o cortisol está alto). Ou seja, se vier alto ou normal, mas perto do LSN já indica doença de cushing e pediremos RNM sela túrcica se vier baixo indica patologia primária na adrenal e pediremos TC abdômen. Em casos mais duvidosos podemos fazer o Liddle 1 (0,5 mg dexa 6/6h) e depois o Liddle 2 (2 mg 6/6h) e assim vai...
Tratamento
· Depende da etiologia da doença que está causando a síndrome de Cushing.
· Síndrome de Cushing Exógena: nesse caso é só retirar a medicação (o glicocorticóide). Algumas vezes é até difícil tirar o corticoide de alguns pctes pois não terá outras medicações à serem usadas (por restrições das condições clínicas do pcte). Entretanto na maioria das vezes é possível substituir. Lembrar sempre de quando for tirar, tirar gradualmente e lentamente para não termos uma insuficiência adrenal pois o corticoide circulante no corpo da pessoa é somente o exógeno que ela está usando, aí tira devagar pro organismo ir acostumando a voltar a produzir e ir acompanhando durante a retirada se o pcte não está tendo sintomas de insuficiência adrenal (hipotensão, dosando sódio e potássio para ver se não tem hipercalemia e hiponatremia).
· Doença de Cushing: O tratamento de escolha é a ressecção transesfenoidal do corticotropinoma (adenoma hipofisário), resolvendo o problema em 95% dos casos. Geralmente os resultados são menos satisfatórios em casos de macroadenomas (pois eles se estendem para além da sela túrcica) e em pctes pediátricos (pois os adenomas neles tem maiores recidivas). As principais complicações são pan-hipopituarismo e diabetes insipidus central (se a neuro-hipófise for lesada). Em casos de adenomas não vistos na RNM indica-se a hemi-hipofisectomia do lado em que os níveis de ACTH do seio petroso for maior. Radioterapia pode ser usada em casos de contra-indicação cirúrgica ou em recidivas do tumor ou como terapia adjuvante pós-cirúrgica para acabar de vez com o tumor que restou no pós-cirúrgico. Adrenalectomia bilateral é feita em últimos casos, em recidivas após a transesfenoidal e a radio. Nesses casos o pcte fica dependente de glicocorticoides e mineralocorticoides exógenos pro resto da vida e tem risco de ter a Síndrome de Nelson (ocorre qdo retira-se as adrenais e aí acaba o hipercortisolismo e então os corticotrofos da hipófise perdem o feedback negativo que estava sendo exercido sobre eles pelo cortisol e então ocorre a proliferação deles e surge um macroadenoma invasivo que invadi o quiasma óptico e seio cavernoso. Aqui temos o típico achado de hiperpigmentação cutânea pois os corticotrofos assim que perdem o feedback negativo produzem quantidades absurdas de ACTH – 1000-10.000 pg/ml). No pré-operatório de casos graves podemos utilizar inibidores da esteroidogênese adrenal (cetoconazol, metirapona ou mitotano V.O ou etominado E.V) ou inibidores do ACTH (agonista dopaminérgicos como bromocriptina ou análogos da somatostatina como octreotide). Após resolvido o hipercortisolismo, os sinais e sintomas da Sd. Cushing desaparecem em 2-12 meses.
· Tumores que produzem ACTH ectópico: As neoplasias agressivas como oat cells de pulmão costumam ser diagnosticada em fase avançada e o tto é só paliativo. Aí nesses casos incuráveis em que a cirurgia é de alto risco e que o pcte está tendo síndrome de cushing, usamos somente inibidores da esteroidogênese adrenal para melhorar os sintomas, sendo de escolha o cetoconazol (400-1200 mg/dia) sendo que ele bloqueia a conversão de colesterol em pregnolona e tbm a conversão do 11-desoxicortisol em cortisol. Adrenalectomia bilateral em casos dos sintomas da sd. Cushing não responder ao tto medicamentoso. Já em casos de tumores menos agressivos em que a ressecção é possível, como o carcinoide, com a cirurgia a síndrome de cushing é curada.
· Tumores das adrenais: A primeira escolha é fazer a adrenalectomia unilateral. A via de escolha para tumores <6 cm é a laparoscópica e para >6 cm (geralmente carcinomas) é por laparotomia tradicional. Após a retirada da adrenal até a outra conseguir compensar demora meses a anos e então o pcte deve fazer reposição com dexametasona 0,5 mg V.O pela manhã e ir acompanhando o cortisol basal e assim que ficar >6,5 ug/dl pode-se suspender a dexametasona pois é indicativo que a adrenal contralateral já está compensando. Em indivíduos com carcinomas adrenais metastáticos com contra-indicação cirúrgica, podemos usar o mitotano que é um derivado do DDT (inseticida) que suprime a esteroidogênese adrenal melhorando os sintomas de cushing e aumentando a sobrevida, mas 80% tem colaterais de náuseas, vômitos... e esses que usam devem repor glico e mineralocorticoides.
· Hiperplasia Adrenocorticais Primárias: A escolha aqui é a adrenalectomia bilateral, mas eqto a cirurgia não é feita devemos controlar o hipercortisolismo com inibidores da esteroidogênese adrenal (cetoconazol).
· De acordo com Josiane: Na prática de medicação para melhorar os sintomas do hipercortisolismo ou num pré-Op a única medicação usada é o cetoconazol, pois é o mais acessível e os colaterais bem tolerados (mas ficar atento à função hepática que pode ser alterada). Os agonista dopaminérgicos são até acessíveis. Já os análogos da somatostatina são bem caros e de uso reservado. O temos que entender de acordo com Josiane é sobre retirar medicação no cushing exógeno e sobre a tirada dos tumores
no cushing endógeno (em casos de cirurgia contra-indicada por tumor mto avançado ou mto invasivo com alto risco aí entramos com medicação: cetoconazol para aliviar os sintomas) mas as técnicas cirúrgicas ela nem cobrou muito só falou que o tto é cirúrgico e disse que eqto pcte está sendo encaminhado para cirurgia é um bom momento para usar cetoconazol para alívio dos sintomas. 
Peculiaridades da Sd. Cushing 
· Pseudo-Cushing: Chamamos de pseudo-cushing quando temos alguma causa não relacionada com as etiologias da síndrome de cushing, mas que está causando um hipercortisolismo no pcte, sendo principalmente: doenças psiquiátricas (ansiedade, depressão), etilismo, obesidade e SOP. Qdo tratamos a causa base o hipercortisolismo melhora. 
· Síndrome de cushing cíclica: Ela ocorre quando o pcte tem períodos intermitentes de hipercortisolismo, tornando então o diagnóstico extremamente difícil, pois será muito difícil “pegar” o exato momento do hipercortisolismo para ser confirmado laboratorialmente e assim darmos continuidade na propedêutica. Assim, nesses casos de suspeita de síndrome de cushing cíclica vêm o ditado de: a clínica deve ser soberana, ou seja, mesmo não tendo a confirmação laboratorial de um hipercortisolismo, devemos continuar a propedêutica fazendo exames de imagem e etc...
· Cushing na gestação: É extremamente raro ter síndrome de cushing na gestação até porque pctes com cushing tem amenorreia anovulatória e por isso não ficam gestantes. Tem-se casos raros relatados de síndrome de cushing induzida pela gestação, mas que resolvem espontaneamente após o parto por mecanismo desconhecido. O que pode ocorrer é que médicos inexperientes pedem cortisol numa gestante e ele virá alterado por causa da gestação (até 3x do LSN) porque temos maior quantidade de CGB (globulina Ligadora de cortisol) por causa do hiperestrogenismo que temos na gestação. 
· IMPORTANTE: Josiane falou pra focar em doença de cushing e hipercortisolismo exógeno pois são as causas mais comuns. Josiane não deu importância pro pcte pediátrico. Em relação tto ela focou mais na tirada de medicação do pcte com cushing exógeno e focou no cetoconazol que é usado para aliviar os sintomas dos pctes em processo de encaminhamento cirúrgico ou em casos de alto risco cirúrgico em que a cirurgia é contra-indicada.

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