Aula 2 Receptores Imunológicos e Transdução de Sinais

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Imunologia 3 
Aula 2 – Receptores Imunológicos e Transdução de Sinais 
 
Vimos na aula anterior a importância da molécula de MHC, então, quando uma célula apresentadora de antígeno com um 
antígeno capturado e processado ia apresentar para células T e B, precisava apresentar a molécula de MHC para o TCR 
e, assim, garantir que as células fizessem seu papel na imunidade celular e humoral. Mas como essa informação que é 
dada no sítio de ligação chega no núcleo das células para informa-las de que é preciso replicar, produzir citocinas ou 
realizar determinada ação efetora? Pois bem, isso ocorre por uma questão de sinalização intracelular. 
 
Sinalização da superfície – Fases citosólicas e nucleares 
 
Para que ocorra uma sinalização a partir da superfície, 
temos proteínas da fase citosólica e proteínas nucleares 
que chegarão ao núcleo para ativar genes de 
transcrição. No citoplasma celular, temos proteínas 
como a tirosinaquinase e outras enzimas que irão 
sinalizar para que fatores de transcrição, presentes no 
núcleo, quando ativos cheguem ao núcleo celular e 
ativem a transcrição desses genes. 
 
 
 
Principais tipos de receptores de sinalização do S.I. 
 
Os principais tipos de receptores que são 
envolvidos na sinalização da resposta ou do 
sistema imune são basicamente 5. Então, 
temos os receptores com base em 
tirosinaquinase, receptores de superfície 
celular que possuem uma porção quinase e 
que, quando há ligação do ligante, uma 
proteína tirosinoquinase associado ao 
receptor libera uma molécula de fósforo, 
que ativa esse receptor e causa uma 
cascata de sinalização. Outro é o receptor 
de tirosinaquinase que, quando o ligante se liga à porção do receptor, temos um domínio de quinase que se fosforila e 
se associa a outros receptores, levando também à uma cascata de sinalizadores. Temos a função de hormônio também, 
que penetram a célula sem necessitarem de um receptor e interagem com receptores já no citoplasma celular, que vão 
direto para o núcleo estimular a transcrição de algum gene. Temos também os GPCR que, quando o ligante se liga ao 
receptor, irá causar uma retirada de molécula de fosforo da molécula de ATP e a transformará em AMP cíclico, esses 
fósforos são reutilizados para desencadear uma cascata de sinalização por meio de fosforilação de outras proteínas. 
Temos ainda as proteínas Notch, que, quando ligadas ao seu ligante, se fragmentam e se dirigem até o núcleo para que 
haja a transcrição de algum gene alvo. 
Nessa imagem podemos observar alguns desses 
receptores. Temos receptores da família quinase SRC, 
da família quinase Syk, da família quinase Tec e seus 
domínios, em amarelo as que se ligam à fosfotirosina, 
em verde as que se ligam aos peptídeos ricos em 
prolina e em roxo os domínios PH, que se ligam aos 
fosfolipídios de inositol. Esses receptores da família 
quinase são, em geral, citoplasmáticos e não associados 
aos receptores de superfície, porém, quando esses 
receptores de superfície fosforilam há uma ligação 
entre esses receptores quinase e as moléculas de 
fosforo, o que leva a uma cascata de sinalização, que 
sinalizam, por exemplo, através de sinalização de cálcio (aumento no influxo) ou ainda um rearranjo do citoesqueleto de 
actina. 
 
A família dos receptores imunológicos 
 
Dentro da família dos receptores imunológicos temos os TCR, que são importantes na interação com o MHC para tornar 
a célula ativa, mas, apesar de termos falado bastante do TCR na outra aula, a sinalização da ligação entre TCR e MHC é 
feita por proteínas ou receptores que ficam adjascentes ao TCR, são eles as moléculas CD3, com suas porções ε – γ e 
ε-δ-ζζ, essas proteínas zetta são as que tem os 
domínios quinase para que ocorra afosforização e 
assim possa sinalizar para o interior da célula. Além dos 
TCR temos também os BCR, que estão presentes nas 
células B e são anticorpos ligados à membrana, sendo, 
nesse caso, moléculas de GD ou de GM. Vemos, 
porém, que apesar de estar ancorado na membrana, 
não possuem quinase, portanto, quem faz a sinalização 
são proteínas receptoras paralelas, como a Ig alfa e IG 
beta, que possuem domínio quinase no interior da célula 
e permitem a sinalização intracelular. Temos também 
os receptores FcεRI e FcγRIIB, que são receptores que 
detectam padrões nas células e observamos que 
também possuem porções quinases para foforilar. 
O receptor TCR é formado por duas cadeias, sendo uma chamada de alfa e 
beta, com dois dominios, um variável e um constante. Em ambas cadeias temos 
uma porção transmembranica que leva a uma porção carboxi-terminal no 
interior da célula que garante uma ancoragem à membrana da célula. Essas 
regiões variáveis alfa e beta são importantes para que ocorra a ligação entre 
antígenos – MHC com o receptor. 
A interação entre TCR e MHC acontece, porém, observamos que TCR não 
possui fragmentos de tirosinaquinase. Esse problema é resolvido através de 
proteínas acessórias, como os CD3, que estão ao lado dos TCR. São proteínas 
de domínios globulares e que também tem uma porção transmembranica, mas 
que em sua porção intracelular possuem fragmentos de tirosinaquinase, capazes de iniciar a cadeia de sinalização celular. 
Sendo assim, como as ligações e sinalizações ocorrem de maneira 
mais completa do que vimos na aula passada? Há a ligação do TCR 
da célula T com o MHC contendo o peptídeo para que ocorra o 
reconhecimento do antígeno, porém, é preciso outras ligações, por 
exemplo, a ligação das proteínas ICAM da célula apresentadora de 
antígenos com os receptores de ICAM, que são as proteínas LFA-1 
e que garantem a adesão entre as células. Isso tudo foi usado para 
garantir o acoplamento entre as células e não para a sinalização ainda, 
para isso temos as proteínas sinalizadoras, como as CD4, CD3 e as 
proteínas zetta, que possuem tirosinaquinase que permitem a 
transmissão de sinal. Isso é associado também a proteínas CD28 
presentes na membrana das células T e que se ligam com B7-1 e 
B7-2 da célula apresentadora de antígeno. 
 Portanto, temos a ligação do TCR, reconhecendo o MHC e o 
antígeno, a ligação do CD4/CD8 que possuem na sua porção 
intracelular um motivo quinase, que irá gerar moléculas de fósforo, 
que fosforilarão as regiões de tirosinaquinase tanto de CD3 quanto da 
proteína zetta. Essa fosforilação é reconhecida por proteínas como a ZAP-70, que se ligarão às fosfotirosinas e fosforilar 
as proteínas auxiliadoras, incluindo a LAT. Com esse processo, aquelas proteínas que vimos anteriormente, como a PLSγI, 
irão se ligar a esses sítios de fosforilação e ser ativadas. Ao ativar esses fatores receptores, como Ras, GTP e GDP, irá 
ocorrer uma sinalização para outras proteínas, como MAPK e etc, que irão levar a uma cascata de sinalização interna até 
chegar no núcleo e a expressão genica. 
 
Via das RAS-MAP cinases e ativação de células 
T 
 
As Ras-GTP irão ligar-se a outras cascatas de MAPK, como 
proteínas Raf, proteínas MEK-1 e ERK-1,2 e, através de 
doação de fósforo de um grupo proteico para outro, inicia-
se uma cascata de sinalização que leva à sintese e ativação 
de fatores de transcrição, como por exemplo o AP-1, que 
vai levar a sinalização para o interior da célula para que ela 
se multiplique ou produza alguma citocina, como o 
interferon gama. 
Essa via de PLSγ1 vai levar a uma resposta intracelular. Há 
ainda uma mesma ativação por meio de outras proteínas, 
como a PKC, que será ativa e ligará com uma proteína, fosforilando-a e ativando-a para uma resposta celular; é possível, 
ainda, a hidrólise de outras proteínas, como a PIP2, que são proteínas presentes na superfície da célula que, quando 
fosforilada, leva uma sinalização para o interior da célula, liberando reservas de calcio intracelulares e fazendo com que 
haja um aumento do influxo de calcio, tanto de reservas como a entrada. Esse aumento citossólico de calcio ativará 
respostas celulares, permitindo a ativação ou transcrição degenes, importantes para a ação da célula. 
Portanto, percebemos que há várias vias de sinalização intracelular, um fato importante devido ao fato de que, caso uma 
pessoa tenha algum problema com uma das vias, as outras podem compensar. 
 
 
O complexo do receptor de antígeno do linfócito B 
 
Além dos receptores TCR temos os receptores BCR, que são as imunoglobulinas de superfície que não possuem motivos 
de tirosina na sua porção intracelular, sendo dependentes de suas proteínas acessórias, que são as Ig alfa e beta, que 
possuem esses motivos de tirosina. Portanto, quando os anticorpos de superfície se ligam a antígenos, irão ativar outros 
receptores como as Ig alfa e beta e também quinases da família Src. Ao ativar essas quinases, elas permitirão a fosforilação 
desses sítios ITAMs e essas PLSγI ou outras proteínas acessórias dessa mesma família. Com essa ligação e fosforilação, 
teremos alguns intermediários de proteínas que irão levar ao aumento de calcio citossólico, aumento de compostos como 
Diacilglicerol, ativação de Ras e Rac GTP e Ras e Rac GDP. 
Isso levará a reações enzimáticas dentro da célula, como 
enzimas dependentes de calcio, as proteínas PKC, ou 
ainda outras proteínas, como as ERK, JNK outras MAPK 
e etc. que sinalizarão através de fosforilação para que 
fatores de transcrição sejam ativos, como as AP-1, a NF-
KP e o NFAP. 
Além dessa ativação de genes que ocorre por ligação 
direta do BCR ao antígeno, temos proteínas do sistema 
complemento (C3/C3d) que, quando ligada à superficie 
do microorganismo pode levar a estimulação de um 
conjunto de outras proteínas acessórias de superfície, 
como a CR2, CD19 e a CD81, que auxiliam também, 
através de motivos de quinase, a fosforilação e o 
estímulo de ativação da célula B. 
 
 
Sinalização inibitória dos linfócitos 
 
Além da sinalização estimulatória, temos também sinalizações inibitórias, que 
são mais simples. Portanto, temos receptores presentes na superfície das 
células que são inibitórios que, quando ligados aos seus ligantes, irão fazer 
com que as quinases da família Src não sejam ativadas devido ao fato de 
que substratos de tirosina são fosforilados e desfosforilados rapidamente e 
não permitem a ligação da família Src para que ocorra sinalização. Ou seja, 
através de fosfatases, quebram a ligação da molécula ligante com o fosforo, 
permitindo que os substratos de tirosina sejam fosforilados e desfosforilados 
rapidamente e diminuindo a capacidade deles terem fosforo e ativarem as 
quinases da família Src. 
 
 
 
 
 
 
Sinalização para interrupção das respostas de Cél. T 
 
Temos também a interrupção de respostas das células T através de proteínas 
como as Cbl-b que se ligam a uma proteína chamada ZAP-70, que bloqueia os 
fósforos presentes principalmente na proteína zetta e fazendo com que a 
fosforilação fique interrompida e que não haja sinalização. Posteriormente, essas 
proteínas serão degradadas, permitindo que essa interrupção se perpetue. 
Além dessas famílias TCR e BCR, extremamente importantes, temos uma família 
extensa de receptores de citocinas. Portanto, temos receptores de citocina tipo 
I (hematopoiéticas), que também possuem sítios de fosforilação, temos 
receptores de citocina do tipo II, importantes para a ligação, principalmente, de grupos de interferons de tipo I e II e que 
também possuem suas proteínas nas regiões intracelulares e importantes para a sinalização. Temos ainda a família de 
receptores de TNF, com uma proteína interior chamada TRAF, que também fará a função de fosforilar no interior da 
célula. Famílias de receptores de IL-1, que possuem na porção intracelular uma proteína chamada iRAK, que também 
fosforilará. Receptores transmembranares acoplados às proteínas G, que tem como ligantes quimiocinas e que também 
irão sinalizar para o interior da célula. 
 
Sinalização por receptores de TNF ativando NFKB 
 
Na superfície da célula, há o receptor 1 
de TNF, que possui na sua porção 
interior motivos de quinase. Quando 
acontece a ligação do TNF ao receptor, 
ocorre a ligação de um conjunto de 
proteínas adaptadoras TRADD, que leva 
a uma ligação da proteína TRAF, que 
exercerá diversas funções de sinalização 
no interior da célula. Uma delas é a 
ativação de caspases, ativando a via da 
caspase, levando a apoptose a célula. 
Também pode levar a sinalização 
através de cascatas de MAPK, ativando 
proteínas como JNK, fazendo com que 
haja ativação de fatores de transcrição, 
como NF-KB, o AP-1, fazendo com que haja transcrição de genes, produção de mediadores inflamatórios e proteínas de 
sobrevivencia. A rota também pode ativar diretamente o NF-KB, fazendo com que sinalize no interior da célula e ativando 
a transcrição de genes. 
 
Ativação de citocinas do tipo I e II via JAK-STAT 
 
Nós temos também a ativação celular através de outras citocinas, como é o caso da ativação de citocinas do tipo I e II via 
JAK-STAT. Temos receptores de superfície que, quando há a ligação com citocinas, causam a dimerização do receptor 
mediada por citocina, forforilando proteínas como as JAK-STAT presentes na porção intracitoplasmática do receptor, 
Classes de receptores de citocinas 
logo, há o recrutamento de proteínas STAT que irão se ligar à fosforilação das JAK. Essa ligação irá gerar o desligamento 
de STAT ativado, que migrará para o núcleo celular e ligando-se a sequencias promotoras e ativando a transcrição de 
genes. Essa via JAK-STAT é muito importante, principalmente em infecções virais. 
 
Via canônica do NF-KB 
 
Temos uma via canonica, ou padrão, no NF-KB, que pode acontecer pela família TNF ou pelos receptores TL, como 
também pela ligação do TCR ao MHC. Essas ligações vão ativar proteínas TRAF, que vão ativar a cascata de sinalização, 
ativando o NF-KB que estava inativo no citoplasma. Esse NF-KB ativo irá chegar ao núcleo e ativará a trabscrição de 
genes para a produção de componentes importantes para a ação efetora da célula. Outras proteínas que serviram como 
carreador do fator NF-KB são degradadas posteriormente no proteassomo para que o estímulo não seja constante. 
 
É possível bloquear as vias de sinalização para modular a resposta imune? 
 
A célula dendritica também apresenta para células T fragmentos de tumores e essa célula T se forna efetora contra esse 
tumor. A célula T irá agir contra esse tumor, porém, temos algumas proteínas, como o PD-1 que inibe, a ação contra esse 
tumor, inibindo-as. Portanto, os tumores começam a excretar muito PD-1 para inibir a célula. Assim, podemos usar anticorpos 
que se ligam tanto ao PD-1 como ao PD-1 ligante, fazendo com que não haja inibição da célula T pelo tumor. Além disso, 
podemos bloquear as sinalizações intracelulares através de anticorpos ou outras substancias para impedir a replicação de 
células cancerígenas