06 Fármacos hipoglicemiantes - Diabetes miellitus

Prévia do material em texto

FARMACOLOGIA Thaís Silva – 3º SEMESTRE MEDICINA 2020.2 
Fármacos hipoglicemiantes 
 
Diabetes mellitus 
O nível elevado de glicemia no sangue representa uma 
doença chamada Diabetes Mellitus. A historia da sua 
evolução começa 200 d.C, quando percebeu-se que 
alguns pacientes apresentavam sede insaciável e 
micção excessiva, daí surgiu a denominação “ 
diabetes” que em grego significa “sifão” ou “que passa 
através de”, definição esta, dada por Areteu de 
Capadócia. 
Em 1675, Thomas Willis introduziu o termo “mellitus” 
após verificar que os pacientes diabéticos produziam 
uma urina contendo açúcar. 
 
Diabetes Insipidus também tem características de 
poliúria e polidpsia mas os seus sinais não têm relação 
nenhuma com o aumento da glicemia, ele é provocado 
por uma desregulação do hormônio anti-diurético. 
 
 Atualmente, sabemos de que se trata de uma 
síndrome metabólica que envolve alterações no 
metabolismo de açucares ou carboidratos, lipídios 
e proteínas. 
 Estima-se que em 2035, existam em média 500 
milhões de pessoas diagnosticadas com diabetes 
no mundo. 
 O diabetes pertence a um grupo de doenças 
caracterizadas pelo excesso de açúcar no sangue 
(hiperglicemia), e é resultado de uma deficiência 
na produção do hormônio insulina pelo corpo, 
e/ou uma falha na administração da insulina que o 
corpo produz. Caracteriza-se como um distúrbio 
crônico e desenvolvimento tardio de complicações 
vasculares e neuropáticas. 
 
 
O quadro define como o paciente é diagnosticado com 
diabetes ou não a depender do nível glicêmico. 
Quando a glicemia do indivíduo em jejum é < 100, o 
indivíduo possui uma glicemia normal. Entre > 100 a < 
126, o indivíduo, em jejum, é classificado como 
tolerância à glicose diminuída. E é diagnosticado com 
diabetes mellitus quando o indivíduo, em jejum, 
apresenta uma glicemia ≥ 126. 
 
Outro teste que pode ser feito, é quando o indivíduo 
chega ao laboratório e lhe é fornecido uma solução de 
glicose com 75 g e 2horas após a ingestão da solução, 
é aferida a glicemia. 
 
 Durante muito tempo, a única forma de avaliação 
dos níveis glicêmicos era através da medição da 
glicemia direta no sangue, quantidade de açúcar 
(glicose) circulando no sangue do indivíduo. 
 De umas décadas cá um ensaio chamado de 
quantificação de hemoglobina glicada, tornou-se 
bastante popular. Para o acompanhamento clínico 
e da efetividade da terapia, esse ensaio foi muito 
bom, por que o ensaio de hemoglobina glicada 
detecta no sangue a quantidade de hemoglobina 
circulante que está com moléculas de glicose 
aderidas à sua superfície, aos seus aminoácidos. 
 A diferença é que quando a glicose se liga à 
hemoglobina, ela vai permanecer ligada e glicada 
por toda a vida útil da hemácia, isso quer dizer 
que, se a hemácia dura 120 dias, o valor da 
hemoglobina glicada vai ser um valor médio da 
concentração de glicose no sangue durante esses 
120 dias. Isso foi importante por que alguns 
pacientes paravam de usar o açúcar só em 
vésperas do exame. 
 
 
FARMACOLOGIA Thaís Silva – 3º SEMESTRE MEDICINA 2020.2 
 
 
 
 Liberação de insulina 
 A insulina é um hormônio endógeno que é 
liberada conforme eu tenho um aumento de 
glicose no sangue. É produzida e liberada pelo 
pâncreas, pelas células β pancreáticas (Ilhotas de 
Langerhans. 
 
 
O individuo se alimentou teve uma alta absorção de 
glicose que começa a circular no sangue e chega até o 
pâncreas, conforme essa glicose vai sendo capturada 
pela célula beta pancreática ocorre algumas reações 
químicas: primeiro ela sofre o metabolismo de 
fosforilação que transforma a molécula de ADP em 
ATP, que tem afinidade pelo canal de potássio, que 
evita a despolarização da membrana, funciona abrindo 
o canal, deixando o potássio sair. O acumulo de 
potássio no interior da célula promove a 
despolarização celular que acaba abrindo os canais de 
cálcio que aumenta o influxo de cálcio no interior da 
célula beta pancreática. Quanto mais cálcio dentro da 
célula maior a liberação de insulina. Como 
consequência ocorre a redução dos níveis de glicose no 
sangue. 
1. Canais de K+ determinam o potencial de 
membrana em repouso na célula β; 
2. Glicose entra na célula pelo transportador GLUT-
2; 
3. Glicose é transformada em glicose 6 fosfato 
(glicoquinase) e entra na via da glicólise 
aumentando o ATP intracelular; 
4. ATP bloqueia os canais de K+ e ocorre a 
despolarização celular; 
5. Ocorre a abertura dos canais de Ca ++ votagem 
dependentes; 
6. Aumento do influxo e da mobilização intracelular 
no RE liso; 
7. Migração, fusão com a membrana e extrusão dos 
grânulos de insulina na corrente circulatória. 
 
 Tipos 
 Diabetes do tipo 1 (DT1) ( tipo 1A – autoimune e 
1B idiopático) se caracteriza pela deficiência 
absoluta de secreção de insulina provocada pela 
destruição das células beta pancreáticas, 
geralmente resultante de ataque autoimune. 
Responsável por, aproximadamente, 5-10% dos 
casos e é o subtipo mais comum diagnosticado em 
pacientes com menos de 20 anos de idade – 
infância e puberdade e progride com a idade. 
(falar da denominação). 
 
 
 
 Diabetes tipo 1 auto-imune (tipo 1A): resulta da 
destruição auto-imune das células-beta das ilhotas 
pancreáticas. O grau de destruição celular é 
variável. É rápido e intenso em crianças e 
adolescentes, resultando em necessidade precoce 
e permanente do tratamento com insulina e risco 
de cetoacidose, e de instalação mais lenta em 
adultos, que podem reter a função residual das 
células-beta por até alguns anos após o 
diagnóstico. Caracterizado do ponto de vista 
laboratorial pela presença de auto-anticorpos 
contra antígenos pancreáticos, resulta da 
interação da predisposição genética múltipla com 
fatores ambientais. 
 Diabetes tipo 1 idiopático (tipo 1B): tem etiologia 
desconhecida e ausência de auto-imunidade. 
Incide geralmente em pacientes de origem 
africana ou asiática que, embora possam 
apresentar alguns episódios de cetoacidose, 
exibem graus variados de deficiência insulínica 
 
FARMACOLOGIA Thaís Silva – 3º SEMESTRE MEDICINA 2020.2 
entre esses episódios, muitas vezes dispensando a 
terapia insulínica. 
 
 Diabetes do tipo 2 (DT2) é provocado por uma 
combinação de resistência periférica à ação da 
insulina com a resposta compensatória 
inadequada de secreção de insulina pelas células 
beta pancreáticas (deficiência insulínica relativa). 
Aproximadamente 80-90% dos pacientes 
apresentam diabetes do tipo 2. O perfil etário é 
diferente, pacientes acima dos 30 anos. 
 
- a obesidade é o principal fator de risco. Cerca de 
80% dos pacientes diagnosticados com diabetes 
mellitus tipo 2 são obesos. 
- O paciente tem capacidade de produzir a insulina, 
porém o efeito intracelular da interação insulina – 
receptor esta defeituoso. E esse defeito leva entre 
outras coisas à redução da translocação de 
transportadores de glicose (GLUT -4). 
- Então, com menos transportadores de glicose eu vou 
captar menos glicose do sangue, então não adianta ele 
produzir insulina se não vai haver a sinalização e não 
vai ser possível reduzir os níveis de glicose. 
- diante desse quadro nas células B-Pancreáticas vai 
aumentar ainda mais a produção de insulina; o que vai 
causar a falência dessas células, elas vão começar a 
ativar mecanismos apoptóticos. Por isso que na DM 2 
inicialmente se caracteriza com uma resistência 
insulínica e depois seja por uma falta de controle ou de 
terapia adequada, acaba evoluindo para um paciente 
insulinodependente. 
 
 Diabetes gestacional: mulheres com tolerância à 
glicose anormal nas quais o diabetes aparece ou 
foi detectado durante a gravidez. 
 
 Complicações do diabetes 
 As doenças relacionadas ao aumento da glicemia 
geralmente são provocada por que o sangue se 
tornou mais viscoso, e acaba lesionando algumas 
artérias, causa pédiabético, sobrecarrega os rins, 
causa glaucoma, neuropatia periférica. 
 
quadro comparando o Tipo 1 e tipo 2 
 
 Fornecer insulina para um paciente tipo 2 não é 
uma estratégia adequada, pois o problema desse 
paciente não é a produção de insulina mas sim a 
sinalização responsável por capturar glicose da 
corrente sanguínea. 
 
 Papel da insulina 
 
Como a insulina reduz a glicemia 
 
 A nível molecular refere-se à translocação de 
receptores que vão capturar a glicose; Além disso, 
ela também tem outras ações em diferentes 
tecidos. Altos níveis de açúcar no sangue 
promovem liberação de insulina, a insulina 
liberada promove estimula a captação de glicose 
no sangue e isso ocorre em praticamente todas as 
células teciduais. Se eu estimulo a captação da 
glicose eu reduzo a glicemia e estimulo a catação 
de glicogênio no fígado, e redução dos níveis de 
glicose no sangue. 
 Níveis baixos de glicemia induzem a liberação de 
glucagon pelas células alfapancreáticas. O 
glucagon estimula a quebra (hormônio catabólico) 
do glicogênio e ao aumento da glicemia. Já a 
insulina promove construção tecidual através do 
armazenamento de energia, atuando no processo 
 
FARMACOLOGIA Thaís Silva – 3º SEMESTRE MEDICINA 2020.2 
de lipogênese, captura de glicose, reduz a lipólise. 
No fígado a insulina reduz a gliconeogênese, 
estimula a síntese de glicogênio e de lipídeos, no 
Músculo estriado esquelético ocorre aumento da 
captação de glicose, a síntese de glicogênio e 
estimula a síntese proteica. 
 
Perfil de Liberação da Insulina- O paciente teve uma 
ingestão de açúcar no tempo zero do gráfico – em um 
paciente normal eu tenho um pico na liberação de 
insulina nos primeiros minutos, depois vai sendo 
reduzida e o paciente tem um novo pico de liberação 
de insulina. Para um paciente tipo 2 no qual ele tem 
uma resistência a insulina, ele perde esse pico inicial 
de liberação da insulina. Já o paciente tipo 1 mesmo 
após a alimentação o nível de insulina costuma não 
aumentar, ou se aumentar é só um pouco de forma a 
não reduzir a glicemia. 
 
 Tratamento Farmacológico 
 Insulinoterapia: 
 Insulina: A insulina exógena vai atuar de forma 
idêntica a insulina exógena, por isso é importante 
sabermos o mecanismo. 
 A insulina é uma proteína, possui duas cadeias de 
aminoácidos, a cadeia alfa e a cadeia beta, uma 
com 30 aminoácidos e outra com 21 aminoácidos. 
 A insulina humana foi a primeira proteína que 
teve toda a sequência de aminoácidos dela 
determinada. A partir daí a biotecnologia foi capaz 
de produzir uma insulina humana recombinante, 
até então era utilizado a insulina extraída de 
porcos, do pâncreas de porco se purificava a 
insulina e administrava nos pacientes e isso 
causava muitas reações alérgicas, até por que era 
uma proteína de outra espécie animal. 
 
*mitogenese é o estimulo à mitose 
A insulina reduz a glicose sanguínea ela atua como 
agonista no receptor de insulina, que é acoplado a 
tirosinoquinase. Os receptores tem algumas quinases 
na porção intracelular e essas quinases fosforilam 
moléculas intracelulares e ai o efeito farmacológico 
vai se desencadeando. 
O receptor de insulina é um receptor ligado a quinase. 
Então a função dele vai ser de fosforilar. 
 
Interação da insulina com seus eceptores (menos de 
10% ocupados para efeito máximo). Segundo de 
Clark isso era impossível de acontecer, o efeito 
máximo de um fármaco só era observado se eu 
tivesse 100% dos seus receptores ocupados. Mas 
depois vieram outras teorias que mostraram que não, 
que existiam outros fatores fundamentais para que o 
efeito farmacológico ocorresse, um exemplo é a 
ligação insulina-receptor de insulina. 
 
- Os glicocorticoides (estimulam o catabolismo) 
reduzem a afinidade da insulina com pelo seu 
receptor; O GH (estimula o anabolismo) aumenta a 
afinidade pelo receptor. 
 
 Insulina exógena 
 Ativa quinase (o receptor da insulina); 
 Fosforila alguns sinalizadores intracelulares; 
 O que leva a síntese proteica, mitogênese, síntese 
de glicogênio; 
 E ativação de transportadores de GLUT-4 para a 
membrana. 
 
 Tipos (divididos de acordo com a sua 
velocidade e sítio de ação). 
 
Líspro 
 o nome se da pela troca de dois aminoácidos: 
Lisina e Prolina = lispro. Essa troca faz com que 
 
FARMACOLOGIA Thaís Silva – 3º SEMESTRE MEDICINA 2020.2 
quando as moléculas de insulina quando 
formuladas não formem agregados entre si, e 
permaneçam na forma monomérica, e isso 
aumenta a velocidade de absorção e 
consequentemente uma ação mais rápida. 
 insulina de ação ultra-rápida; significa que logo 
após aplicação tem-se uma rápida baixo dos 
níveis glicêmicos 
 É monomérica não forma hexâmeros; 
 Mantém forma monomérica para acelerar sua 
absorção; 
 Fornece flexibilidade e conveniência para o 
paciente, pois pode ser injetada minutos antes da 
refeição. 
 Regular 
 Preparação de ação curta; o pico ocorre um pouco 
depois da aplicação 
 Forma hexâmeros; sua disposição em monômeros 
constitui a etapa que limita a velocidade no 
processo de absorção 
 Estrutura idêntica à insulina endógena; 
 Adição de íons de zinco para obter estabilidade é 
o que a torna diferente. 
NPH 
 Preparação de ação intermediária 
 Forma conglomerados de hexâmeros; tem uma 
etapa a mais de pré-absorção para se chegar á 
forma monomérica, aumenta o tempo de ação 
dela. 
 Combinação insulina + protamina = uma proteína 
isolada do esperma da truta arco-íris em uma 
suspensão de zinco; 
 A protamina é uma proteína que tem facilidade 
para manter os hexâmeros unidos, ou seja ela 
prolonga o tempo necessário para a absorção da 
insulina, já que permanece complexada com o 
hormônio até que a as proteases clivem as 
protamina. 
 
 
 
Glargina 
- longa duração de ação, que pode ser vantajoso em 
alguns casos 
-Liberação uniforme sem produzir pico (imitando a 
denominada se secreção basal de insulina); 
-ela tem esse nome por que na cadeia A da insulina no 
aminoácido 21 que era uma aspragina foi substituído 
por uma glicina e na cadeia B onde tinha 30 
aminoácidos, adicionou-se 2 aminoácidos de arginina 
e assim formou-se a glargina; 
-Essas alterações levaram a estabilização do hexâmero 
de insulina, o que modifica seu tempo de ação. 
 
 
 
No eixo Y temos o efeito glicêmico e no X temos a 
duração desse efeito 
* Tipo 1 com certeza usar a insulinoterapia. No tipo 2 
depende do nível de produção de insulina do 
paciente. 
 
 As alterações na sequência de aminoácidos da 
molécula e mudança na apresentação da 
molécula é o que difere os tipos de insulina 
 
 Efeitos adversos da insulinoterapia 
 Hipoglicemia: mais comum, depende de diversos 
fatores 
 Reações imunológicas: já é bem menos comum 
atualmente, mas pode acontecer das proteínas 
serem reconhecidas como estranhas 
 Lipodistrofia: a insulina é aplicada de forma 
subcutânea, é importante que troque os locais de 
administração para que a insulina não fique 
sempre na mesma região em grande 
concentração, pois isso pode provocar lipólise nos 
adipócitos. 
 
 Cuidados na insulinoterapia 
 Locais de administração: Abdome (barriga), Coxa 
(frente e lateral externa), Braço (parte posterior 
 
FARMACOLOGIA Thaís Silva – 3º SEMESTRE MEDICINA 2020.2 
do terço superior), Glúteo (parte superior e lateral 
das nádegas). 
 
 Armazenamento: frascos, canetas ou cartuchos 
de insulina que ainda não foram abertos devem 
ser armazenados na geladeira. Após aberto 
conservar abaixo de 30º, e ao abrigo da luz; 
 
Unidade de insulina é a quantidade capaz de reduzir a 
glicemia de jejum de um coelho para 45mg/dL.