10 IECA e Bloqueadores dos canais de Ca+2

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FARMACOLOGIA Thaís Silva – 3º SEMESTRE MEDICINA 2020.2 
Farmacologia dos anti-hipertensivos 
Tópicos abordados: 
- Introdução sobre a pressão arterial 
- Mecanismos fisiológicos para o controle da pressão arterial 
- Introdução à hipertensão 
- Prevalência da hipertensão 
- Alternativas farmacológicas para o tratamento da 
hipertensão arterial 
- Classe dos inibidores de enzima conversora de 
angiotensina 
Objetivos: 
1. Rever os mecanismos fisiológicos envolvidos no 
controle da P.A. 
2. Caracterizar a hipertensão arterial e rever os 
eventos envolvidos na sua fisiopatologia. 
3. Apresentar as principais classes de fármacos 
utilizados no controle da P.A. 
4. Discutir os mecanismos de ação dos inibidores da 
enzima conversora do angiotensina e antagonistas 
dos canais de cálcio. 
 
 Introdução 
 Pressão arterial 
Pressão arterial é a pressão que o sangue exerce contra a 
parede das artérias. 
 Fatores que determinam a P.A. 
- Frequência cardíaca 
- Resistencia vascular periférica 
- Volume de sangue pelo V.E. (Sistólico) 
- Viscosidade sanguínea 
*fármacos que afetam qualquer um desses fatores, alteram 
a P.A. 
 
PA = DEBITO CARDIACO x RESISTENCIA VASCULAR PERIFÉRICA 
 
DC é o volume de sangue sendo bombeado pelo coração em 
um minuto. 
DC = volume sistólico x frequência cardíaca 
RVP é o somatório das forças exercidas pelos vasos 
periféricos e que o ventrículo esquerdo precisa superar para 
conseguir ejetar o sangue. 
RVP = 8nL/ r
4
 
(Nesse caso, o raio dos vasos é inversamente proporcional à 
RVP, ou seja, quanto maior o raio do vaso, menor a RVP e 
menor a PA. Fármacos que aumentam o raio dos vasos 
reduzem a RVP e a PA.) 
 
 Mecanismos fisiológicos para o controle da P.A. 
O aumento da PA estimula mecanismos fisiológicos neurais 
e humorais. 
Neurais = Compensação pelo sistema cardiovascular, 
vasodilatação, redução do débito cardíaco = diminuição da 
pressão arterial para o estado normal. 
Humorais = envolvem produção e liberação de hormônios 
como a renina, aldosterona. Onde entra a participação 
renal, uma resposta mais lenta que influencia a PA por 
aumentar a excreção de fluido na urina (diurese) reduzindo 
o volume de sangue, reduzindo o DC por exemplo = 
diminuição da pressão artéria para o estado normal. 
 
 Pontos de regulação da P.A. 
 
A depender da força com que o sangue se choca com as 
paredes das artérias tem-se uma menor ou maior ativação 
dos barroreceptores, daí eu consigo aumentar ou diminuir a 
pressão arterial via nervo vago ou sistema simpático. Além 
disso, as células justoglomerulares nos rins são capazes de 
perceber as variações de pressão de perfusão renal, quando 
ela diminui as células liberam justoglomerulares liberam 
renina que inicia a cascata vasopressora da renina-
angiotensina-aldosterona. Tem também a participação 
endotelial, produção de vasodilatadores como bradicilina, 
oxido nítrico, prostaglandina (SNS também influencia na 
contração e dilatação endotelial). A ECA converte a 
angiotensina I em angiotensina II que estimula a suprarrenal 
a produzir aldosterona e que vai ter ações vasoconstrictoras 
via receptores AT1, a aldosterona estimula a reabsorção de 
sódio o que faz com que o volume de agua e, 
consequentemente de sangue, aumente. 
Manter a P.A. normal também exige um trabalho constante 
Mecanismos reflexos de feedback negativo. 
 
 Hipertensão arterial 
Doença crônica, não transmissível, de natureza multifatorial, 
geralmente assintomática, que compromete 
fundamentalmente o equilíbrio dos mecanismos 
IECA e Bloqueadores dos canais de Ca
+2
 
 
 
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vasodilatadores e vasoconstritores, levando a um aumento 
da tensão sanguínea nos vasos, capaz de comprometer a 
irrigação tecidual e provocar danos aos órgãos por eles 
irrigados. 
 Causas da HA 
o Hipertensão essencial ou primária (90%) 
o Hipertensão secundária: provocada pelo uso de 
fármacos, doença renal, IC ou hiperaldosteronismo... 
 
 Classificação da hipertensão 
 
 
 Prevalência e fatores de risco 
 
*a hipertensão leva a complicações fatais 
o Idade 
o Gênero e etnia 
o Consumo de álcool 
o Sedentarismo 
A primeira opção terapêutica é modificar hábitos de vida, 
uma vez que essas estratégias não mostram resultados 
entra com os fármacos anti-hipertensivos . 
 
 Pontos de intervenção farmacológica dos ant-h 
 
 Fármacos antagonistas beta: regulam a ativação 
simpática adrenérgica via os receptores beta 1 no 
coração que levam ao aumento de força, frequência 
cardíaca, se eu utilizo os antagonistas beta esses 
mecanismos de força e frequência são reduzidos. 
 Diuréticos: aumentam a diurese que é ligada à 
diminuição da reabsorção de sódio, ou seja, reduz a 
reabsorção de agua, o volume sanguíneo e o debito 
cardíaco, reduzindo a PA. 
 Vasodilatadores diretos: tem como principal 
representante os fármacos derivados do oxido nítrico. 
São hipotensores potentes de ação rápida, tanto pela 
efetividade ser alta, quanto pela ia de administração 
(sublingual) muito utilizado em emergência 
hipertensiva. São doadores de oxido nítrico, e no 
endotélio, o oxido nítrico tem potencial de 
vasodilatação. 
 Inibidores da ECA: provoca a diminuição da produção de 
angiotensina II, o que reduz o estimulo a produção de 
aldosterona e menor vasoconstrição. 
 Inibidores dos receptores de AT1 (receptor de 
angiotensina II do tipo 1: fármaco não interfere na 
produção de angiotensina, só impede que ela se ligue 
no sítio de ação 
 Bloqueadores dos canais de Ca
+
²: atuam nos 
cardiomiócitos e na célula muscular vascular. Com 
menos cálcio na célula cardíaca a contração diminui o 
que reduz o volume que vai ser ejetado, redução do DC. 
Além disso, com a dilatação da célula muscular vascular 
tem-se o aumento do raio do vaso reduzindo a 
resistência vascular periférica e consequentemente a 
redução da P.A. 
 
Inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA) 
 Introdução : 
- Pressão arterial e o sistema renina-angiotensina-
aldosterona: até 1898 não se sabia da relação entre rim e 
coração, foi o professor Tigerstedt que escreveu pela 
primeira vez a presença de uma substancias que fazia a 
ligação entre os sistemas renal e cardiovascular. Em suas 
palavras ele afirmou “Até onda sabemos, ninguém tem 
investigado até que ponto uma substancia do rim influencia 
os órgãos circulatórios. Em vista da conexão íntima entre 
algumas doenças renais e cardíacas, pareceu possível 
investigar a presença de tal substancia”. (a substancia era é 
renina). 
 Sistema renina-angiotensina-aldosterona 
 
*hiponatremia, hipovolemia, hipotensão: podem provocar a 
ativação simpática, redução da perfusão renal, estimulação 
 
 
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do aparelho justaglomerular via beta1, as células 
justaglomerulares vão liberar a renina que é responsável por 
converter o angiotensinogênio em angiotensina I, que é 
convertida em angiotensina II pela ação da enzima 
conversora da angiotensina. A angiotensina II vai até o 
córtex da suprarrenal e estimula-o a produzir e liberar 
aldosterona que chega até o rim estimulando a reabsorção 
de sódio e agua, aumentando o volume sanguíneo 
resolvendo a hiponatremia, hipovolemia e hipotensão. Aliado 
a reabsorção de sódio e agua a aldosterona também 
estimula a secreção de potássio, isso explica por que a 
hipercalemia também estimula a produção de aldosterona. 
 
 Historia dos IECA 
 1963: Sergio Ferreira: veneno da jararaca/ fator 
potenciador da bradicilina: peptideo que inibe a ciniase 
II, enzima que inativa a bradicilina. 
 1968: Bakhle: o FPB também inibe a enzima conversora 
responsável pela formação da angiotensina II 
 1970: Erdros: cininase II: enzima conversora da 
angiotensina/ ECA: sintese de angiotensina II, potente 
susbtancia pressora 
 1977: Cushmane Ondetti: indentificaram e sintetizaram 
o captopril, primeiro inibidor da ECA *desenvolvimento do 
captopril (Primeiro agente anti-hipertensivo iibidor da ECA). 
 
 Mecanismo de ação dos inibidores da ECA 
 
- A ECA tem participação na metabolização da bradicilina, se 
eu inibo a ECA, eu inibo a inativação da bradicilina e sua 
quantidade é aumentada, provocando a vasodilatação e 
redução da PA. 
o Mecanismo intracelular decorrente da falta de 
angiotensina II (como a angiotensina II aumenta a 
contração muscular) 
 
A angiotensina II se liga a um receptor metabotrópicos 
acoplado a proteína Gq que vão ativar a fosfolipase C que 
leva ao aumento da produção de IP3 e DAG que vão 
estimular o retículo sarcoplasmático a liberar cálcio e ativar 
a fosfoquinase C que fosforila canais de cálcio, que se abrem 
aumentando o influxo de cálcio, o que aumenta a contração 
e reduz o raio aumentando a RVA e a PA. O captopril 
bloqueia a conversão de angiotensina I em angiotensina II. 
 
 Interação fármco-receptor 
o Os inibidores da ECA são farmacos que provocam uma 
inibição competitiva reversível, ou seja, se ligam no sítio 
ativo da ECA de uma maneira reversível. Vai ser 
encontrado duas ligações ionicas e uma ponte de 
hidrogênio. 
o O enalapril, correspondente da clase dos IECA é um pró 
farmaco, vai ser convertido em enalaprilato a partir de 
uma carboxilesterase no hepatócito, perdendo o ester, 
a partir daí, vai ser jogado na bile e passa a ser 
reabsorvido para exercer seu efeito farmacologico 
hipotensor. 
 
 
Características físico químicas que interferem na afinidade 
do enalaprilato, ele tem mis afinidade que o captopril por 
que possui interações adicionais, isso interfere no esquema 
posológico, você oferece uma dose menor com intervalos 
de tempos maiores. O enalaprilato tem uma polaridade 
maior e baixa absorção, por isso se administra o enalapril e 
não o enalaprilato, porém ele fornece essa interação 
hidrofóbica adicional com o sitio ativo o que faz com que 
tenha uma afinidade maior. 
 Efeitos dos inibidores da ECA 
o Efeitos hemodinâmicos: 
Redução de pré-carga: Redução VLEC/Vasodilatação venosa 
 
 
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Redução da pós-carga: Redução da RVP 
o Efeitos neuro-hormonais: 
Redução da AT2: amento da bradicilina (vasodilatadora)/ 
redução do simpático. 
 
Os inibidores da ECA tem efetividade maior em pacientes 
hipertensos que tem secreção de renina aumentada e tem 
efeito hipotensor fraco em pacientes normotensos. Pode se 
dizer então, que são fármacos dependentes diretos do 
sistema renina-angiotensina-aldosterona. 
Além da hipertensão os IECA podem ser usados na 
insuficiência cardíaca, onde há ativação do sistema renina-
angiotensina-aldosterona. Angiotensina II tem efeitos 
prejudiciais para quem tem IC, por que ela aumenta a pré e 
pós-carga além de ser um mitogênicos direto nos miócitos e 
células endoteliais, ou seja, é uma substancia que induz o 
remodelamento cardíaco. (diminuir a produção de 
angiotensina II é uma alternativa farmacológica para 
pacientes com IC, e é isso que os IECA fazem) 
 
Estudo que mostra o efeito do enalapril em pacientes com IC, os 
pacientes foram acompanhados por 1 ano, sendo uma parte 
tratada com placebo e outra com enalapril. A probabilidade de 
morte de quem usou placebo subiu na curva superior, e os que 
usaram enalapril tiveram uma probabilidade de morte menor 
(curva inferior). 
 
 Vantagens dos inibidores da ECA 
- Modificam a progressão da IC: aumentando a sobrevida 
desses pacientes; reduzindo a hospitalização; melhoram a 
qualidade de vida. 
- São fármacos que diminuem o remodelamento cardíaco; 
- Os pacientes não desenvolvem tolerância; 
- Não provocam taquicardia reflexa nem ativação neuro-
hormonal. 
 
 Interações medicamentosas 
 
*interagem com diuréticos poupadores de potássio, anti-
inflamatórios, antiácidos. 
 
 Efeitos adversos 
 Hipotensão de primeira dose 
 Tosse seca: efeitos da bradicilina na mucosa brônquica 
 Agioedema na derme e na submucosa são provocadas 
pelo acumulo de radicilina 
 Hiperpotassemia por conta da redução da atividade da 
angiotensina e aldosterona culminando diminuição da 
liberação de potássio. 
 
Bloqueadores dos canais de Ca+² 
 Mecanismo de contração dos miócitos do músculo 
liso 
Na célula muscular lisa nós temos a contração muscular que 
envolve a proteina calmodulina, com a presença de clacio 
tem-se a formação do complexo cálcio calmodulina, a 
formação desse complexo ativa a MLCK (miosinoquinase de 
cadeia leve) proteina que fosforila os filamentos de miosina, 
que adota uma comformação capaz de interagir com os 
filamentos de actina o que leva a uma contração muscular. 
Essa classe de farmaco tem pouco efeito sobre leitos 
venosos, não afetando a pré carga, uma vez que a 
musculatra lisa nas arterias são mais proeminentes, o efeito 
de dilatação será maior à nivel arterial . 
 
 Mecanismo de contração dos miócitos do músculo 
cardíaco. 
No muscumo cardíaco nós temos a troponina, quando o 
estimulo elétrico chega no túbulo T, onde tem-se vários 
canais de cálcio dependentes de voltagem eles se abrem de 
forma sincronizada e tem-se um influxo grande de cálcio 
dentro do cardiomiócito. O calcio intracelulares liga a região 
da troponina C (ela tem 3 subunidades I, C e T) provocando 
uma mudança conformacional dessa toponina, a 
subunidade T esta ligada a miosina que acabe se movendo 
junto durante mudança conformacional expondo os sítios de 
interação entre actina e miosina, isso faz com que essas 
proteínas interajam e os cardiomiócitos se contraiam. 
 
 
 
FARMACOLOGIA Thaís Silva – 3º SEMESTRE MEDICINA 2020.2 
Efeito inotrópico negativo, ou seja reduz a força de 
contração ( inotrópico tem haver com força e cronotrópico – 
relação com a frequência - com tempo) 
Afetam também o impulso elétrico (geração, condução e 
acoplamento). 
 
 
 Classe dos bloqueadores dos canais de Ca+² 
 
*divididos em 3 classes químicas e seus principais representantes 
*o verapanil tem afinidade maior por canais de calcio da 
musculatura cardíaca 
* o nifedipino tem afinidade maior por canais de calcio da 
musculatura lisa 
Mecanismos de ação dos bloqueadores dos canais de cálcio 
. 
 Indicação dos bloqueadores dos canais de Cálcio 
 
 
 Vantagens dos bloqueadores dos canais de Cálcio 
- Pacientes asmáticos 
- Seguros para mulheres gravidas 
- Não provocam sedação ou efeito no SNC 
- São seguros por não afetar a função renal 
 
 Contraindicações do bloqueadores dos canais de 
Cálcio 
 Hipotensão 
 Pós-infarto 
 Estenose aórtica severa 
 
 Interações medicamentosas 
 
*digoxina: inotrópico positivo 
 
 Efeitos adversos 
 Verapamil: queixas frequentes de prisão de ventre, por 
conta da afinidade aos canais de cálcio da mm liso do 
intestino. 
 Nifedipino: tonteira, hipotensão, cefaleia, rubor, 
náuseas, por conta da vasodilatação excessiva.