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Farmacocinética: Absorção e Administração de Fármacos

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É o estudo dos mecanismos implicados na evolução temporal das 
concentrações de um fármaco em diferentes compartimentos do 
organismo, durante e após a administração de uma dose do mesmo. 
 
O que o organismo faz com o fármaco. 
 
Quatro propriedades farmacocinéticas determinam o início, a 
intensidade e a duração da ação do fármaco: 
 
1. Absorção 
2. Distribuição 
3. Biotranformação 
4. Eliminação 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
É o caminho pelo qual o fármaco é colocado em contato com o 
organismo. É determinada primariamente pelas propriedades do 
fármaco (p. ex., hidro ou lipossolubilidade, ionização) e pelos objetivos 
terapêuticos (p. ex., necessidade de um início rápido de ação, 
necessidade de tratamento por longo tempo, ou restrição de acesso a 
um local específico). 
 
(1) Via enteral 
 O modo mais seguro, comum, conveniente e econômico de administrar 
os fármacos. O fármaco pode ser deglutido, por via oral, pode ser 
colocado sob a língua (sublingual) ou entre a bochecha e a gengiva 
(bucal), ou ainda coloca por via retal. 
 
Oral: Os fármacos orais são facilmente autoadministrados, e a 
toxicidade e/ou a dosagem excessiva podem ser neutralizadas com 
antídotos como o carvão ativado. Porém, as vias envolvidas na absorção 
oral são as mais complicadas, e o baixo pH do estômago inativa alguns 
fármacos. 
 
- Preparações revestidas (entéricas): o revestimento entérico 
é um envoltório químico que protege o fármaco do ácido 
gástrico. 
- Preparações de liberação prolongada: Medicamentos de 
liberação prolongada (abreviados como LA, longa ação, ou 
LL, liberação lenta) têm revestimentos ou ingredientes 
especiais que controlam a liberação do fármaco, 
permitindo, assim, umambsorção mais lenta e uma duração 
de ação mais longa. 
 
Sublingual e bucal: A colocação do fármaco sob a língua permite 
que ele se difunda na rede capilar. Tem várias vantagens, incluindo 
 
 
facilidade de administração, absorção rápida, ultrapassagem do 
ambiente gastrintestinal (GI) hostil e capacidade de evitar a 
biotransformação de primeira passagem (ver discussão adiante). A via 
bucal (entre a bochecha e a gengiva) é similar à via sublingual. 
 
Retal: dentre as maiores vantagens está o fato de evitar 
parcialmente o efeito de primeira passagem, tendo rápido início de ação. 
Mas é desconfortável e pode aumentar risco de bacteremia em 
imunossuprimidos. 
 
(2) Via parenteral 
Introduz o fármaco diretamente na circulação sistêmica. Ela é usada 
para fármacos que são pouco absorvidos no TGI ou que são instáveis no 
TGI, para pacientes impossibilitados de tomar a medicação oral ou 
quando é necessário início rápido da ação. Têm maior biodisponibilidade 
e não estão sujeitas à biotransformação de primeira passagem, além de 
assegurar melhor controle sobre a dose real de fármaco administrada 
ao organismo. Contudo, as vias parenterais são irreversíveis e podem 
causar dor, medo, lesões teciduais e infecções. 
 
2.1 Direta 
 
Intravenosa (IV): permite um efeito rápido e grau de controle 
máximo sobre a quantidade de fármaco administrada. Se injetada em 
bólus, toda a dose de fármaco é administrada na circulação sistêmica 
quase imediatamente. Se for administrado como infusão IV, o fármaco é 
infundido em um período de tempo maior, resultando em pico de 
concentração plasmática mais baixo e em aumento da duração do nível 
do fármaco circulante. Pode causar infecção por meio de contaminação 
no local da injeção. Ela também pode precipitar constituintes do sangue, 
causar hemólise ou outras reações adversas se for introduzida muito 
rapidamente ou se alcançar concentrações elevadas. 
 
Intramuscular (IM): podem estar em soluções aquosas (que 
absorvidas rapidamente) ou em preparações especializadas de depósito 
(absorvidas lentamente). As preparações de depósito consistem em uma 
suspensão do fármaco em um veículo não aquoso. À medida que o veículo 
se difunde para fora do músculo, o fármaco precipita-se no local da 
injeção e depois se dissolve lentamente, fornecendo uma concentração 
sustentada durante um período de tempo prolongado. 
 
Subcutânea (SC): oferece absorção por difusão simples, como a 
IM, e é mais lenta do que a via IV. A injeção SC minimiza os riscos de 
hemólise ou trombose associados à injeção IV e pode proporcionar 
efeitos lentos, constantes e prolongados. Esta via não deve ser usada 
com fármacos que causam irritação tissular, porque pode ocorrer dor 
intensa e necrose. 
 
Intratecal e intraventricular: A barreira hematencefálica retarda 
ou impede a entrada dos fármacos no sistema nervoso central (SNC). 
Quando se desejam efeitos locais e rápidos, é necessário introduzir o 
fármaco diretamente no líquido cerebrospinal. 
 
Intradérmica: É a introdução de pequena quantidade de líquido na 
camada dérmica. É efetuada, frequentemente, como um procedimento 
diagnóstico, como no caso do teste de tuberculose e teste alérgico. 
 
Locais de absorção dos medicamentos: 
- TGI: mucosa bucal; mucosa gástrica; mucosa do intestino delgado; 
mucosa retal. 
- Trato respiratório: mucosa nasal; mucosa traqueal e brônquica; 
alvéolos pulmonares. 
- Pele 
- Regiões subcutânea, intramuscular. 
- Mucosa geniturinária: mucosa vaginal; mucosa uretral. 
- Mucosa conjuntival 
 
@waleska112 
MED IX - UFOB 
 
Outras: Intra-articular, intra-arterial, intraperitoneal. 
 
2.2 Indireta 
 
Inalação oral e nasal: asseguram a rápida oferta do fármaco 
através da ampla superfície da membrana mucosa do trato respiratório 
e do epitélio pulmonar. A inalação nasal envolve a administração de 
fármacos diretamente dentro do nariz. 
 
Transdérmica: esta via de administração proporciona efeitos 
sistêmicos pela aplicação do fármaco na pele, em geral, por meio de um 
adesivo cutâneo. A velocidade de absorção pode variar de modo 
acentuado, dependendo das características físicas da pele no local da 
aplicação e da lipossolubilidade do fármaco. 
 
Outras: conjuntival, rino orofaríngea, geniturinária. 
 
(3) Tópica 
A aplicação tópica é usada quando se deseja um efeito local do fármaco. 
Pode ser epidérmica, inalatória, auricular, oftálmica e retal (enemas). 
 
Critérios para escolha da via 
- Quando ao paciente: patologias existentes e nível de consciência. 
- Quanto ao medicamento: propriedades físico-químicas (solubilidade, 
estabilidade em meio ácido), propriedades organolépticas, 
farmacocinética. 
- Quanto ao efeito desejado: sistêmico ou localizado, 
 latência duração. 
 
Via Uso/vantagens Desvantagens 
Bucal/ 
sublingual 
Rápido início de ação e sem 
efeito de primeira passagem 
Nem todas as drogas são 
absorvidas por essa via 
Inalatórias 
Rápido início de ação, útil para 
anestésicos gerais e 
broncodilatadores 
Irritação local, precisa de 
equipamentos especiais. 
IM 
Sem efeito de primeira 
passagem 
Dor e irritação no local 
Intratecal 
Alta concentração local sem 
efeito adverso, sem efeito de 
primeira passagem 
Precisa de procedimentos 
especiais. 
Intranasal 
Rápido início de ação, sem efeito 
de primeira passagem 
Administração de doses 
pequenas, irritação local 
IV 
Completa e rápida 
disponibilidade de medicamento 
para circulação sistêmica, 
administração de grandes 
volumes 
Pode ser desconfortável, 
uso contínuo requer 
infusão IV de volume 
constante, maior risco de 
reações adversas 
Oral Mais conveniente 
Taxa de absorção variável 
e efeito de primeira 
passagem 
Retal 
Rápido início de ação, efeito de 
primeira passagem parcial, útil 
para paciente com vômitos 
incoercíveis 
Desconfortável, pode 
causar sangramentos, 
risco de bacteremia em 
imunossuprimidos 
Subcutânea Absorção lenta Pequenos volumes 
Tópica Bons efeitos locais 
Início lento de ação e 
reações locais. 
Transdérmica 
Usado para administração 
contínua lenta, sem efeito de 
primeira passagem 
Início lento de ação e 
reações locais 
 
É a transferência de um fármaco do seu local de administração para a 
corrente sanguínea.A velocidade e a eficiência da absorção dependem 
do ambiente onde o fármaco é absorvido, das suas características 
químicas e da via de administração (o que influencia sua 
biodisponibilidade). Excetuando a via IV, as demais podem resultar em 
absorção parcial e menor biodisponibilidade. 
 
Mecanismos de absorção de fármacos 
 
1. Difusão passiva: o fármaco se move da região de concentração alta 
para a de concentração baixa. A difusão passiva não envolve 
transportador, não é saturável e apresenta baixa especificidade 
estrutural. A maioria dos fármacos é absorvida por esse mecanismo. - 
Fármacos hidrossolúveis: atravessam as membranas através de canais 
ou poros aquosos. 
- Fármacos lipossolúveis: movem-se através da maioria das membranas 
biológicas, devido à sua solubilidade na bicamada lipídica. 
 
2. Difusão facilitada: alguns fármacos (moléculas grandes) entram na 
célula por meio de proteínas transportadoras transmembrana 
especializadas. Essas proteínas sofrem alterações conformacionaise 
movem as substâncias de áreas de alta concentração para áreas de 
baixa concentração. Não requer energia, pode ser saturado e pode ser 
inibido por compostos que competem pelo transportador. 
 
3. O transporte ativo: dependente de energia, sendo movido pela 
hidrólise de trifosfato de adenosina. Os transportadores são capazes de 
mover fármacos contra um gradiente de concentração. Esse processo é 
saturável. Os sistemas de transporte ativo são seletivos e podem ser 
inibidos competitivamente por outras substâncias cotransportadas. 
- Alguns fármacos com estruturas semelhantes às de metabólitos de 
ocorrência natural. 
 
4. Endocitose e exocitose: são usados para transportar fármacos 
grandes através da membrana celular. A endocitose envolve o 
engolfamento de moléculas do fármaco pela membrana e seu transporte 
para o interior da célula pela compressão da vesícula cheia de fármaco. 
A exocitose é o inverso da endocitose (liberar substâncias). 
 
Fatores que influenciam na absorção 
 
1. Efeito do pH 
A maioria dos fármacos é ácido fraco ou base fraca. 
Fármacos ácidos (HA) liberam um próton (H+), causando a formação de 
um ânion (A–): 
HA H+ + A– 
 
As bases fracas (BH+) também podem liberar um H+. Contudo, a forma 
protonada dos fármacos básicos, em geral, é carregada, e a perda do 
próton produz a base (B) não ionizada: 
 
BH+ B + H+ 
 
 
@waleska112 
MED IX - UFOB 
 
O fármaco atravessa a membrana mais facilmente se estiver não 
ionizado: 
Ácidos fracos: forma HA (não ionizada) 
consegue permear através das membranas, mas 
o A– não consegue. 
Bases fracas: forma B (não ionizada) consegue 
penetrar através das membranas celulares, mas 
a BH+ protonada não consegue. 
 
A concentração efetiva da forma permeável de cada fármaco no seu 
local de absorção é determinada pelas concentrações relativas entre as 
formas ionizada e não ionizada. A relação entre as duas formas é, por 
sua vez, determinada pelo pH no local de absorção e pela força do ácido 
ou base fracos, que é representada pela constante de ionização, o pKa. 
 
Para ácido: 
 
 
 
Para base: 
 
 
 
Assim em uma situação com fámaco de pKa=6,5: 
 
 
pH 
 
 
 
 
 
Então: 
Ácido fraco em meio ácido: predomina HA  bem absorvido 
Base fraca em meio ácido: predomina BH+  não é bem absorvido 
 
Ácido fraco em meio básico: predomina A-  não é bem absorvido 
Base fraca em meio básico: predomina B  bem absorvido 
 
Quando pH = pKa, [HA] = [A–] e [BH+] = [B] 
 
Assim, concluímos que: 
Fármacos ácidos são bem absorvidos em pH ácido, pois encontram-se na 
forma não ionizada. 
Fármacos básicos são bem absorvidos em pH básico, pois encontram na 
forma não ionizada. 
 
Partição pelo pH e aprisionamento iônico 
Em diferentes compartimentos do organismo (plasma, urina, suco 
gástrico), presume-se que a forma não ionizada possa atravessar a 
membrana e consequentemente alcançar concentrações iguais em cada 
compartimento e que a forma ionizada não consegue atravessar. O 
resultado é que, no equilíbrio, a concentração total (ionizada + não 
ionizada) do fármaco será diferente em cada compartimento, com um 
fármaco ácido sendo concentrado no compartimento com um pH alto 
(aprisionamento iônico) e vice versa. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A partição pelo pH tem consequências importantes: 
- O aprisionamento da base livre de alguns fármacos antimaláricos no 
ambiente ácido do vacúolo alimentar do parasita da malária contribui 
para a interrupção da via de digestão da hemoglobina que é a base do 
seu efeito tóxico sobre o parasita. 
- Acidificação da urina acelera a eliminação de bases fracas e retarda a 
de ácidos fracos. 
- Alcalinização da urina reduz a eliminação de bases fracas e aumenta 
ade ácidos fracos. 
- O aumento do pH do plasma (administração de bicarbonato de sódio 
por exemplo) faz com que ácidos fracos sejam extraídos do SNC para o 
plasma e a redução do pH do plasma (administração de acetazolamida, 
por exemplo) faz com que ácidos fracos sejam concentrados no SNC 
aumentando sua neurotoxicidade. 
 
2. Fluxo sanguíneo no local da absorção 
Quanto maior o fluxo, maior e mais rápida a absorção. 
 
3. Área de superfície absorvente 
Quanto maior a área, maior a capacidade de absorção. 
 
4. Tempo de contato com a superfície de absorção 
Um fármaco que se desloca muito rápido pelo TGI (em uma diarreia, por 
exemplo) não é bem absorvido. 
 
5. Número de barreiras a serem transpostas 
É inversamente proporcional à quantidade absorvida e à velocidade de 
absorção. 
 
6. Expressão da glicoproteína P 
A glicoproteína P é uma proteína transportadora transmembrana 
responsável pelo transporte de várias moléculas. Ela “bombeia” 
fármacos para fora das células. Assim, nas áreas de expressão elevada, 
a glicoproteína P diminui a absorção de fármacos. 
 
 
 
Quanto menor o pKa de um 
fármaco, mais ácido ele é. Ao 
contrário, quanto maior o pKa, 
mais básico ele é. 
 
pH = pka 
6,5 
 
2 
 
11 
 
pH < pKa 
Quando o pH é menor do que o 
pKa, as formas protonadas HA e 
BH+ predominam 
pH > pKa 
Quando o pH é maior do que o 
pKa, as formas desprotonadas 
A– e B predominam 
@waleska112 
MED IX - UFOB 
 
Biodisponibilidade 
 
- Fração ou percentual da dose administrada que foi absorvida na forma 
intacta de forma sistêmica, levando em consideração tanto a absorção 
quanto a degradação metabólica local. 
 
Se 100 mg de um fármaco são administrados por via oral, e 70 mg desse 
fármaco são absorvidos inalteradamente, a sua biodisponibilidade é de 
0,7, ou 70%. 
 
A biodisponibilidade é determinada pela comparação dos níveis 
plasmáticos do fármaco depois da administração por alguma via com os 
níveis plasmáticos obtidos por administração IV. 
 
Fatores que influenciam a biodisponibilidade: 
- Biotransformação hepática de primeira passagem: Quando um fármaco 
é absorvido a partir do TGI, primeiro ele entra na circulação portal antes 
de entrar na circulação sistêmica (ver Fig. 1.11). Se o fármaco é 
rapidamente biotransformado no fígado ou na parede intestinal durante 
essa passagem inicial, a quantidade de fármaco inalterado que tem 
acesso à circulação sistêmica diminui. 
- Solubilidade do fármaco: Fármacos muito hidrofílicos são pouco 
absorvidos pois ficam impossibilitados de atravessar membranas 
celulares. Fámacos muito lipofílicos são também pouco absorvidos, pois 
são totalmente insolúveis nos líquidos aquosos do organismo. O ideal é 
que seja um meio termo (ácidos e bases fracas). 
- Instabilidade química: tanto por causa do pH gástrico ou pelas enzimas 
digestivas. 
- Natureza da formulação do fármaco: A absorção do fármaco pode ser 
alterada por fatores não relacionados com a sua estrutura química. 
 
OBS.: Fatores que afetam a absorção no TGI 
(1) Características do fármaco: tamanho da partícula, lipossolubilidade, 
formulação, ionização; fatores físico-químicos;biotransformação na 
parede intestinal ou no fígado. 
(2) Interação com substâncias no TGI: alimentos, outros fármacos. 
(3) Características do paciente: motilidade gastrointestinal, velocidade 
de esvaziamento gástrico, fluxo sanguíneo, superfície de absorção e 
permeabilidade capilar. 
 
Depois que o fármaco é absorvido, ele é distribuído, isto é, transportado 
pelo sangue e outros fluidos a todos os tecidos do organismo. Para 
fármacos administrados por via IV, onde não existe absorção, a fase 
inicial representa a fase de distribuição, na qual o fármaco rapidamente 
sai da circulação e entra nos tecidos. A distribuição depende de: 
 
Fluxo sanguíneo 
A taxa de fluxo de sangue para os capilares dos tecidos varia 
amplamente. Por exemplo, o fluxo de sangue para os órgãos ricos em 
vasos (cérebro, fígado e rins) é maior do que para os músculos 
esqueléticos. 
 
Permeabilidade capilar 
A permeabilidade capilar é determinada pela estrutura capilar e pela 
natureza química do fármaco. A estrutura do capilar pode variar 
(contínuo, fenestrado, sinusoide). No cérebro, a estrutura capilar é 
contínua, por isso para entrar no cérebro, o fármaco precisa passar 
 
 
através das células endoteliais dos capilares do SNC ou ser 
transportado ativamente. Os fármacos lipossolúveis entram facilmente 
no SNC, pois se dissolvem na membrana das células endoteliais. 
Fármacos ionizados ou polares em geral fracassam tentando entrar no 
SNC, pois não conseguem passar através das células endoteliais, as 
quais não apresentam junção com frestas. Essas células intimamente 
justapostas formam junções estreitadas que constituem a barreira 
hematoencefálica 
 
Ligação de fármacos a proteínas plasmáticas e dos tecidos 
A ligação reversível às proteínas plasmáticas fixa os fármacos de forma 
não difusível e retarda sua transferência para fora do compartimento 
vascular. 
 
 A albumina é a principal proteína ligadora. À medida que a concentração 
do fármaco livre diminui, devido à eliminação, o fármaco ligado se 
dissocia da proteína. Isso mantém a concentração de fármaco livre 
como uma fração constante do fármaco total no plasma. 
 
A quantidade um fármaco que se liga a proteínas vai depender de: (1) 
Afinidade dos fármacos pelo sítio de ligação e (2) Concentração de 
proteínas. A ligação é saturável, pode resultar no retardo na eliminação 
e os fármacos podem competir entre si por sítios de ligação nas 
proteínas. 
Além disso, vários fármacos se acumulam nos tecidos, levando a 
concentrações mais elevadas no tecido do que no líquido extracelular e 
no sangue. Os fármacos podem acumular como resultado da ligação a 
lipídeos, proteínas ou ácidos nucleicos e podem também ser 
transportados ativamente aos tecidos. Isso pode prolongar sua ação ou 
causar toxicidade. 
 
Lipofilicidade 
Fármacos lipofílicos passam mais facilmente através das membranas 
biológicas. Esses fármacos se dissolvem nas membranas lipídicas e 
permeiam toda a superfície celular. 
 
Outros fatores que podem influenciar na distrinuição são: coeficiente de 
partição oléo:água ( relação das concentrações da substância em um 
solvente orgânico e em água), grau de ionização no pH fisiológico e o 
tamanho da molécula. 
 
Volume de distribuição 
 
O volume de distribuição aparente (Vd) é o volume de líquido necessário 
para conter todo o fármaco do organismo na mesma concentração 
presente no plasma. O Vd é calculado dividindo-se a dose que alcança a 
circulação sistêmica pela concentração no plasma no tempo zero (C0): 
 
Vd = quantidade de fármaco no organismo 
C0 
 
O Vd pode ser útil para comparar a distribuição de um fármaco com os 
volumes dos compartimentos de água no organismo: 
 
1. Compartimento plasmático: Se um fármaco tem massa molecular 
muito alta ou liga-se extensamente às proteínas, ele é muito grande para 
atravessar as fendas dos capilares e acaba ficando aprisionado dentro 
@waleska112 
MED IX - UFOB 
 
do compartimento plasmático (vascular). Como resultado, ele tem um Vd 
baixo que se aproxima do volume de plasma, ou cerca de 4 L em um 
indivíduo com 70 kg. 
2. Líquido extracelular: Se um fármaco apresenta baixa massa 
molecular, mas é hidrofílico, ele passa pelas fendas endoteliais dos 
capilares para o líquido intersticial, mas não podem se passar pelas 
membranas celulares lipídicas. Por isso, esses fármacos se distribuem 
em um volume que é a soma do volume de plasma com a água intersticial 
(14 L em uma pessoa com 70 kg). 
3. Água corporal total: Se um fármaco apresenta baixa massa 
molecular e é lipofílico, ele pode se mover para o interstício através das 
fendas e também passar através das membranas celulares para o 
líquido intracelular. Esses fármacos se distribuem em um volume de 
cerca de 60% da massa corporal, ou cerca de 42 L em uma pessoa com 
70 kg 
 
Fármaco Vd (L) Compartimento 
Azul de Evans 3 Água plasmática 
Manitol 12 Água extracelular 
Barbital 41 Água corporal total 
Propofol 4000 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
O Vd tem influência importante na meia-vida do fármaco. A oferta de 
fármaco aos órgãos de eliminação depende não só do fluxo sanguíneo, 
como também da fração de fármaco no plasma. Se o fármaco tem um Vd 
elevado, a maior parte do fármaco está no espaço extraplasmático e 
indisponível para os órgãos excretores. Portanto, qualquer fator que 
aumente o Vd pode aumentar a meia-vida e prolongar a duração de ação 
do fármaco. 
 
Como já falamos sobre a dificuldade que alguns fármacos possuem de 
atravessar a barreira hematoencefálica devido às junções estreitadas 
entre as células, é importante lembrar que alguns fármacos podem 
atravessar a barreira placentária. São fármacos lipossolúveis, com 
baixo peso molecular, como AIE, sedativos-hipnóticos, opióides. Alguns 
podem ter toxicidade sobre o feto: 
- Talidomida: membros deformados 
- Anticoagulante: hemorragia fetal e neonatal 
- Tetraciclinas: dentição anormal 
Diante disso, os fármacos são classificados em categorias: 
 
 
 
Categoria Interpretação 
A Estudos controlados mostram risco ausente em grávidas 
B Nenhum risco para humanos, pode ter ou não para animais 
C Risco não pode ser excluido 
D Evidência de risco, mas os benefícios podem sobrepujar 
X Contraindicado na gravidez 
 
Reservatórios de fármacos 
São locais onde os fármacos se encontram em maior concentração que 
no plasma, devido alguns mecanismos: diferença de pH, ligação a 
proteínas, tecido adiposo ou transporte ativo da células. Na 
redistribuição, fármacos que então concentrados em determinados 
tecidos são removidos dos seus reservatórios e voltam para a 
circulação sanguínea. 
 
“Os processos pelos quais os fármacos são alterados por reações 
bioquímicas do corpo”. 
Os inúmeros agentes terapêuticos lipofílicos não entram facilmente no 
ambiente aquoso da urina. O metabolismo dos fármacos e de outros 
compostos xenobióticos em metabólitos mais hidrofílicos é essencial à 
sua eliminação do organismo, bem como à cessação das suas atividades 
biológica e farmacológica. Em geral, as reações metabólicas dos 
fármacos produzem metabólitos inativos mais polares, que são 
prontamente excretados do corpo. Entretanto, em alguns casos, o 
organismo produz metabólitos com atividade biológica potente ou 
propriedades tóxicas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A biotransformação dos fármacos ocorre principalmente no fígado e 
envolve reações da fase 1 (oxidação, redução ou reações hidrolíticas e 
atividades das CYP) e reações da fase 2 (conjugação do produto da fase 1 
com uma segunda molécula) e algumas outras reações. Outros órgãos 
com capacidade metabólica significativa para os fármacos são rins, 
pulmões, intestino (salbutamol) e plasma (anestésico local). 
 
Cinética da biotransformação 
 
Cinética de primeira ordem 
A maioria das reações obedece à cinética de Michaelis-Menten: 
 
v = velocidade de biotransformação do fármaco = Vmáx [C] 
Km + [C] 
Na maioria das situações clínicas,a concentração do fármaco, [C], é 
muito menor do que a constante de Michaelis, Km, e a equação se reduz 
para: 
v = velocidade de biotransformação = Vmáx [C] 
Km 
@waleska112 
MED IX - UFOB 
 
 
Isso indica que uma fração constante do fármaco é biotransformada por 
unidade de tempo (isto é, a cada meia-vida, a concentração se reduz em 
50%). A cinética de primeira ordem também é referida como cinética 
linear. 
 
Cinética de ordem zero 
Com poucos fármacos, como o ácido acetilsalicílico, o etanol e a 
fenitoína, as doses são muito grandes. Por isso, [C] é muito maior do que 
Km, e a equação de velocidade se torna a seguinte: 
 
V = velocidade de biotransformação do fármaco = Vmáx [C] = Vmáx 
[C] 
 
A enzima é saturada pela concentração elevada de fármaco livre, e a 
velocidade da biotransformação permanece constante no tempo. 
 
Reações de biotransformação 
 
Os rins não conseguem eliminar os fármacos lipofílicos de modo 
eficiente, pois estes facilmente atravessam as membranas celulares e 
são reabsorvidos nos túbulos contorcidos distais. Por isso, os fármacos 
lipossolúveis são primeiramente biotransformados no fígado em 
substâncias mais polares (hidrofílicas), usando dois grupos gerais de 
reações, denominados fase I e fase II: 
 
 
 
 
 
 
*OBS: alguns fármaco vão direto para fase II, alguns vão para fase II e 
volta para fase I. 
 
Reações de fase I 
Convertem fármacos lipofílicos em moléculas mais polares, introduzindo 
ou desmascarando um grupo funcionalpolar. As reações de fase I em 
geral envolvem redução, oxidação ou hidrólise. A biotransformação de 
fase I pode aumentar ou diminuir a atividade farmacológica, ou ainda não 
ter efeito sobre ela. 
 
(a) Sistema P450: o citocromo P450, designado como CYP, é uma 
superfamília de isoenzimas contendo heme presentes na maioria das 
células, mas principalmente no fígado e no TGI. Fazem biotransformação 
de substâncias endógenas e xenobióticos. 
Como há vários genes diferentes que codificam múltiplas enzimas, há 
várias isoformas P450 diferentes. Essas enzimas têm a capacidade de 
modificar um grande número de substratos estruturalmente distintos. 
Além disso, um fármaco pode ser substrato para mais de uma isoenzima. 
Quatro isoenzimas são responsáveis pela ampla maioria das reações 
catalisadas pelo P450: CYP3A4/5, CYP2D6, CYP2C8/9 e CYP1A2. 
 
As enzimas dependentes de CYP450 são um alvo importante de 
interações farmacocinéticas de fármacos. Uma dessas interações é a 
indução. Certos fármacos (p. ex., fenobarbital, rifampicina e 
carbamazepina) são capazes de aumentar a síntese de uma ou mais 
isoenzimas CYP. Isso resulta no aumento da biotransformação de 
fármacos e pode levar a reduções significativas nas concentrações 
 
 
 
 
plasmáticas dos fármacos biotransformados por essas isoenzimas CYP, 
com concomitante redução do efeito farmacológico. 
Outra interação é a inibição da atividade das isoenzimas CYP, que pode 
levar a efeitos adversos graves. A forma mais comum de inibição é pela 
competição pela mesma isoenzima, mas alguns fármacos podem inibir 
reações das quais nem são substratos. o omeprazol é um inibidor 
importante de três das isoenzimas CYP responsáveis pela 
biotransformação da varfarina. Se os dois fármacos são tomados juntos, 
a concentração plasmática de varfarina aumenta, levando ao aumento do 
efeito anticoagulante e do risco de sangramentos. 
Substâncias naturais também podem fazer essas interações. A erva-de-
são-joão é um fitoterápico amplamente usado e é um indutor potente da 
CYP3A4 e suco de toranja inibe a CYP3A4 e leva a concentrações mais 
altas e/ou maior potencial de efeitos tóxicos de fármacos. 
 
(b) Reações que não envolvem o sistema P450: Essas reações 
incluem a oxidação de aminas (p. ex., oxidação de catecolaminas ou 
histamina), a desidrogenação do álcool (p. ex., oxidação do etanol), as 
esterases (p. ex., biotransformação do ácido acetilsalicílico no fígado) e 
a hidrólise (p. ex., procaína). 
 
Reações de fase II 
Consiste em reações de conjugação. Se o metabólito resultante da fase I 
é suficientemente polar, ele pode ser excretado pelos rins. Contudo, 
vários metabólitos de fase I continuam muito lipofílicos para serem 
excretados. Uma reação subsequente de conjugação com um substrato 
endógeno – como ácido glicurônico, ácido sulfúrico, ácido acético ou 
aminoácido – produz um composto polar em geral mais hidrossolúvel e 
terapeuticamente inativo. 
- Exceção: glicuronídeo-6-morfina, mais potente do que a morfina. 
- Fármacos com grupo –OH, –NH2 ou –COOH podem entrar diretamente 
na fase II. 
 
Recapitulando... 
Indução enzimática Inibição enzimática 
Biotransformação 
Produção de metabólitos 
Depuração plasmática da droga 
 
Meia vida sérica do fármaco 
Concentrações séricas do fármaco 
livre e total 
Efeitos farmacológicos se os 
metabolitos forem inativos 
 
Os fármacos são eliminados do corpo em sua forma inalterada (porque 
são hidrossolúveis, como atenolol e cefalexina) ou como metabólitos. A 
saída do fármaco do organismo ocorre por numerosas vias, sendo a 
eliminação na urina por meio dos rins a mais importante. 
 
1. Excreção renal 
Filtração glomerular: Os fármacos chegam aos rins pelas artérias 
renais, que se dividem para formar o plexo capilar glomerular. O 
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fármaco livre (não ligado à albumina) difunde-se através das fendas 
capilares para o espaço de Bowman como parte do filtrado glomerular. 
 
Secreção tubular proximal: Os fármacos que não foram transferidos 
para o filtrado glomerular saem dos glomérulos através das arteríolas 
eferentes. A secreção ocorre nos túbulos proximais por dois 
mecanismos de transporte ativo que exigem energia: 
- para ânions (p. ex., formas desprotonadas de ácidos fracos). 
-para cátions (p. ex., formas protonadas de bases fracas). 
Cada um desses sistemas de transporte apresenta baixa especificidade e 
pode transportar vários compostos. Assim, pode ocorrer competição 
entre fármacos pelos transportadores em cada um dos sistemas. 
 
Reabsorção tubular distal: reabsorção passiva de fármacos não 
ionizados e lipossolúveis, que foram concentrados no interior do lúmen 
em concentração maior do que a do espaço perivascular. 
 
A manipulação do pH da urina, para aumentar a fração ionizada do 
fármaco no lúmen, pode ser feita para aumentar a depuração de um 
fármaco indesejável: 
 
Ácidos fracos  alcalinizar a urina  eliminação 
Bases fracas  acidificar a urina  eliminação 
 
Um paciente apresentando dose excessiva de fenobarbital (um ácido 
fraco) pode receber bicarbonato, que alcaliniza a urina e mantém o 
fármaco ionizado, diminuindo, assim, a sua reabsorção. 
 
2. Excreção por outras vias 
A excreção dos fármacos pelo suor, saliva e lágrimas é 
quantitativamente desprezível. Como o leite materno é mais ácido que o 
plasma, os compostos básicos podem ficar ligeiramente concentrados 
nesse líquido; já a concentração dos compostos ácidos no leite materno 
é menor que a do plasma. Os fármacos que não são absorvidos após 
administração oral ou fármacos que são secretados diretamente para os 
intestinos ou na bile são eliminados com as fezes. Os pulmões estão 
envolvidos primariamente na eliminação dos gases anestésicos. 
 
Depuração 
 
 
A depuração (clearance – CL) estima a quantidade de fármaco depurada 
do organismo por unidade de tempo. 
 
A depuração corporal total (sistêmica), CLtotal, é a soma de todas as 
depurações dos órgãos biotransformadores e eliminadores. Os rins, 
frequentemente, são os principais órgãos de eliminação. O fígado 
também contribui na depuração dos fármacos por meio da 
biotransformação e/ou excreção na bile. 
A depuração total é calculada usando-se a seguinte equação: 
 
CLtotal = CLhepática + CLrenal + CLpulmonar + CLoutras 
 
Concentração mínima eficaz: quantidade mínima de fármaco que é 
capaz de exercer, efeito fisiológico e geraruma resposta terapêutica. 
 
 
 
 
A Janela terapêutica é a faixa de doses de um fármaco que produz 
resposta terapêutica, sem efeitos adversos inaceitáveis. 
Tempo de meia vida: a meia vida é o tempo requerido para que a 
concentração plasmática do fármaco se reduza à metade. 
 
Para iniciar o tratamento medicamentoso, o clínico deve selecionar a via 
de administração, a dosagem e o intervalo das dosificações apropriado: 
(A) Regimes de infusão contínua 
 O tratamento pode consistir em uma dose simples do fármaco, por 
exemplo, uma dose única de um fármaco indutor do sono, como o 
zolpidem. Mais comumente, os fármacos são administrados 
continuamente seja como infusão IV ou em doses fixas orais e em 
intervalos constantes (p. ex., um comprimido cada 4 h). 
- Com a administração IV contínua, a velocidade de entrada do fármaco 
no organismo é constante. 
- Ao iniciar a infusão IV contínua, a concentração do fármaco no plasma 
aumenta até alcançar um estado de equilíbrio (a velocidade de 
eliminação se iguala à de administração). 
(B) Regimes de doses fixas/intervalo de tempo fixo 
A administração de um fármaco por doses fixas é mais conveniente 
algumas vezes. Contudo, doses fixas de medicações IV ou orais 
administradas em intervalos fixos resultam em flutuações tempo-
dependentes nos níveis de fármaco circulante, diferindo do aumento 
contínuo da concentração do fármaco observada na infusão contínua. 
- Com administração 
repetida em intervalos 
regulares, a concentração 
do fármaco no plasma 
oscila ao redor da média. 
- O fármaco acumula até 
que, dentro do intervalo de 
dosagens, a velocidade de 
eliminação do fármaco se 
iguala à velocidade de 
administração – isto é, até 
que seja alcançado o estado de equilíbrio. 
Otimização 
1. Dose de manutenção: Os fármacos em geral são administrados para 
manter a concentração plasmática no estado de equilíbrio (Css) na janela 
terapêutica. São necessárias 4-5 meias- -vidas para um fármaco 
alcançar a Css, 
2. Dose de ataque: às vezes, é necessário alcançar os níveis no plasma 
rapidamente (p. ex., em infecções graves ou arritmias). Portanto, uma 
dose de ataque (ou dose de carga) do fármaco é administrada para 
alcançar com rapidez os níveis plasmáticos desejados, 
3. Dose de ajuste: a quantidade de fármaco administrada em uma dada 
condição é estimada com base em um “paciente médio”. Essa conduta 
negligencia a variabilidade entre pacientes nas variáveis 
farmacocinéticas. Cálculo: 
(Vd)(C1) = quantidade de fármaco inicialmente presente no organismo 
(Vd)(C2) = quantidade de fármaco necessária no organismo para obter a 
concentração plasmática desejada. 
A diferença entre os dois valores é a dose necessária para igualar. 
Vd (C2 – C1) 
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