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É o estudo dos mecanismos implicados na evolução temporal das concentrações de um fármaco em diferentes compartimentos do organismo, durante e após a administração de uma dose do mesmo. O que o organismo faz com o fármaco. Quatro propriedades farmacocinéticas determinam o início, a intensidade e a duração da ação do fármaco: 1. Absorção 2. Distribuição 3. Biotranformação 4. Eliminação É o caminho pelo qual o fármaco é colocado em contato com o organismo. É determinada primariamente pelas propriedades do fármaco (p. ex., hidro ou lipossolubilidade, ionização) e pelos objetivos terapêuticos (p. ex., necessidade de um início rápido de ação, necessidade de tratamento por longo tempo, ou restrição de acesso a um local específico). (1) Via enteral O modo mais seguro, comum, conveniente e econômico de administrar os fármacos. O fármaco pode ser deglutido, por via oral, pode ser colocado sob a língua (sublingual) ou entre a bochecha e a gengiva (bucal), ou ainda coloca por via retal. Oral: Os fármacos orais são facilmente autoadministrados, e a toxicidade e/ou a dosagem excessiva podem ser neutralizadas com antídotos como o carvão ativado. Porém, as vias envolvidas na absorção oral são as mais complicadas, e o baixo pH do estômago inativa alguns fármacos. - Preparações revestidas (entéricas): o revestimento entérico é um envoltório químico que protege o fármaco do ácido gástrico. - Preparações de liberação prolongada: Medicamentos de liberação prolongada (abreviados como LA, longa ação, ou LL, liberação lenta) têm revestimentos ou ingredientes especiais que controlam a liberação do fármaco, permitindo, assim, umambsorção mais lenta e uma duração de ação mais longa. Sublingual e bucal: A colocação do fármaco sob a língua permite que ele se difunda na rede capilar. Tem várias vantagens, incluindo facilidade de administração, absorção rápida, ultrapassagem do ambiente gastrintestinal (GI) hostil e capacidade de evitar a biotransformação de primeira passagem (ver discussão adiante). A via bucal (entre a bochecha e a gengiva) é similar à via sublingual. Retal: dentre as maiores vantagens está o fato de evitar parcialmente o efeito de primeira passagem, tendo rápido início de ação. Mas é desconfortável e pode aumentar risco de bacteremia em imunossuprimidos. (2) Via parenteral Introduz o fármaco diretamente na circulação sistêmica. Ela é usada para fármacos que são pouco absorvidos no TGI ou que são instáveis no TGI, para pacientes impossibilitados de tomar a medicação oral ou quando é necessário início rápido da ação. Têm maior biodisponibilidade e não estão sujeitas à biotransformação de primeira passagem, além de assegurar melhor controle sobre a dose real de fármaco administrada ao organismo. Contudo, as vias parenterais são irreversíveis e podem causar dor, medo, lesões teciduais e infecções. 2.1 Direta Intravenosa (IV): permite um efeito rápido e grau de controle máximo sobre a quantidade de fármaco administrada. Se injetada em bólus, toda a dose de fármaco é administrada na circulação sistêmica quase imediatamente. Se for administrado como infusão IV, o fármaco é infundido em um período de tempo maior, resultando em pico de concentração plasmática mais baixo e em aumento da duração do nível do fármaco circulante. Pode causar infecção por meio de contaminação no local da injeção. Ela também pode precipitar constituintes do sangue, causar hemólise ou outras reações adversas se for introduzida muito rapidamente ou se alcançar concentrações elevadas. Intramuscular (IM): podem estar em soluções aquosas (que absorvidas rapidamente) ou em preparações especializadas de depósito (absorvidas lentamente). As preparações de depósito consistem em uma suspensão do fármaco em um veículo não aquoso. À medida que o veículo se difunde para fora do músculo, o fármaco precipita-se no local da injeção e depois se dissolve lentamente, fornecendo uma concentração sustentada durante um período de tempo prolongado. Subcutânea (SC): oferece absorção por difusão simples, como a IM, e é mais lenta do que a via IV. A injeção SC minimiza os riscos de hemólise ou trombose associados à injeção IV e pode proporcionar efeitos lentos, constantes e prolongados. Esta via não deve ser usada com fármacos que causam irritação tissular, porque pode ocorrer dor intensa e necrose. Intratecal e intraventricular: A barreira hematencefálica retarda ou impede a entrada dos fármacos no sistema nervoso central (SNC). Quando se desejam efeitos locais e rápidos, é necessário introduzir o fármaco diretamente no líquido cerebrospinal. Intradérmica: É a introdução de pequena quantidade de líquido na camada dérmica. É efetuada, frequentemente, como um procedimento diagnóstico, como no caso do teste de tuberculose e teste alérgico. Locais de absorção dos medicamentos: - TGI: mucosa bucal; mucosa gástrica; mucosa do intestino delgado; mucosa retal. - Trato respiratório: mucosa nasal; mucosa traqueal e brônquica; alvéolos pulmonares. - Pele - Regiões subcutânea, intramuscular. - Mucosa geniturinária: mucosa vaginal; mucosa uretral. - Mucosa conjuntival @waleska112 MED IX - UFOB Outras: Intra-articular, intra-arterial, intraperitoneal. 2.2 Indireta Inalação oral e nasal: asseguram a rápida oferta do fármaco através da ampla superfície da membrana mucosa do trato respiratório e do epitélio pulmonar. A inalação nasal envolve a administração de fármacos diretamente dentro do nariz. Transdérmica: esta via de administração proporciona efeitos sistêmicos pela aplicação do fármaco na pele, em geral, por meio de um adesivo cutâneo. A velocidade de absorção pode variar de modo acentuado, dependendo das características físicas da pele no local da aplicação e da lipossolubilidade do fármaco. Outras: conjuntival, rino orofaríngea, geniturinária. (3) Tópica A aplicação tópica é usada quando se deseja um efeito local do fármaco. Pode ser epidérmica, inalatória, auricular, oftálmica e retal (enemas). Critérios para escolha da via - Quando ao paciente: patologias existentes e nível de consciência. - Quanto ao medicamento: propriedades físico-químicas (solubilidade, estabilidade em meio ácido), propriedades organolépticas, farmacocinética. - Quanto ao efeito desejado: sistêmico ou localizado, latência duração. Via Uso/vantagens Desvantagens Bucal/ sublingual Rápido início de ação e sem efeito de primeira passagem Nem todas as drogas são absorvidas por essa via Inalatórias Rápido início de ação, útil para anestésicos gerais e broncodilatadores Irritação local, precisa de equipamentos especiais. IM Sem efeito de primeira passagem Dor e irritação no local Intratecal Alta concentração local sem efeito adverso, sem efeito de primeira passagem Precisa de procedimentos especiais. Intranasal Rápido início de ação, sem efeito de primeira passagem Administração de doses pequenas, irritação local IV Completa e rápida disponibilidade de medicamento para circulação sistêmica, administração de grandes volumes Pode ser desconfortável, uso contínuo requer infusão IV de volume constante, maior risco de reações adversas Oral Mais conveniente Taxa de absorção variável e efeito de primeira passagem Retal Rápido início de ação, efeito de primeira passagem parcial, útil para paciente com vômitos incoercíveis Desconfortável, pode causar sangramentos, risco de bacteremia em imunossuprimidos Subcutânea Absorção lenta Pequenos volumes Tópica Bons efeitos locais Início lento de ação e reações locais. Transdérmica Usado para administração contínua lenta, sem efeito de primeira passagem Início lento de ação e reações locais É a transferência de um fármaco do seu local de administração para a corrente sanguínea.A velocidade e a eficiência da absorção dependem do ambiente onde o fármaco é absorvido, das suas características químicas e da via de administração (o que influencia sua biodisponibilidade). Excetuando a via IV, as demais podem resultar em absorção parcial e menor biodisponibilidade. Mecanismos de absorção de fármacos 1. Difusão passiva: o fármaco se move da região de concentração alta para a de concentração baixa. A difusão passiva não envolve transportador, não é saturável e apresenta baixa especificidade estrutural. A maioria dos fármacos é absorvida por esse mecanismo. - Fármacos hidrossolúveis: atravessam as membranas através de canais ou poros aquosos. - Fármacos lipossolúveis: movem-se através da maioria das membranas biológicas, devido à sua solubilidade na bicamada lipídica. 2. Difusão facilitada: alguns fármacos (moléculas grandes) entram na célula por meio de proteínas transportadoras transmembrana especializadas. Essas proteínas sofrem alterações conformacionaise movem as substâncias de áreas de alta concentração para áreas de baixa concentração. Não requer energia, pode ser saturado e pode ser inibido por compostos que competem pelo transportador. 3. O transporte ativo: dependente de energia, sendo movido pela hidrólise de trifosfato de adenosina. Os transportadores são capazes de mover fármacos contra um gradiente de concentração. Esse processo é saturável. Os sistemas de transporte ativo são seletivos e podem ser inibidos competitivamente por outras substâncias cotransportadas. - Alguns fármacos com estruturas semelhantes às de metabólitos de ocorrência natural. 4. Endocitose e exocitose: são usados para transportar fármacos grandes através da membrana celular. A endocitose envolve o engolfamento de moléculas do fármaco pela membrana e seu transporte para o interior da célula pela compressão da vesícula cheia de fármaco. A exocitose é o inverso da endocitose (liberar substâncias). Fatores que influenciam na absorção 1. Efeito do pH A maioria dos fármacos é ácido fraco ou base fraca. Fármacos ácidos (HA) liberam um próton (H+), causando a formação de um ânion (A–): HA H+ + A– As bases fracas (BH+) também podem liberar um H+. Contudo, a forma protonada dos fármacos básicos, em geral, é carregada, e a perda do próton produz a base (B) não ionizada: BH+ B + H+ @waleska112 MED IX - UFOB O fármaco atravessa a membrana mais facilmente se estiver não ionizado: Ácidos fracos: forma HA (não ionizada) consegue permear através das membranas, mas o A– não consegue. Bases fracas: forma B (não ionizada) consegue penetrar através das membranas celulares, mas a BH+ protonada não consegue. A concentração efetiva da forma permeável de cada fármaco no seu local de absorção é determinada pelas concentrações relativas entre as formas ionizada e não ionizada. A relação entre as duas formas é, por sua vez, determinada pelo pH no local de absorção e pela força do ácido ou base fracos, que é representada pela constante de ionização, o pKa. Para ácido: Para base: Assim em uma situação com fámaco de pKa=6,5: pH Então: Ácido fraco em meio ácido: predomina HA bem absorvido Base fraca em meio ácido: predomina BH+ não é bem absorvido Ácido fraco em meio básico: predomina A- não é bem absorvido Base fraca em meio básico: predomina B bem absorvido Quando pH = pKa, [HA] = [A–] e [BH+] = [B] Assim, concluímos que: Fármacos ácidos são bem absorvidos em pH ácido, pois encontram-se na forma não ionizada. Fármacos básicos são bem absorvidos em pH básico, pois encontram na forma não ionizada. Partição pelo pH e aprisionamento iônico Em diferentes compartimentos do organismo (plasma, urina, suco gástrico), presume-se que a forma não ionizada possa atravessar a membrana e consequentemente alcançar concentrações iguais em cada compartimento e que a forma ionizada não consegue atravessar. O resultado é que, no equilíbrio, a concentração total (ionizada + não ionizada) do fármaco será diferente em cada compartimento, com um fármaco ácido sendo concentrado no compartimento com um pH alto (aprisionamento iônico) e vice versa. A partição pelo pH tem consequências importantes: - O aprisionamento da base livre de alguns fármacos antimaláricos no ambiente ácido do vacúolo alimentar do parasita da malária contribui para a interrupção da via de digestão da hemoglobina que é a base do seu efeito tóxico sobre o parasita. - Acidificação da urina acelera a eliminação de bases fracas e retarda a de ácidos fracos. - Alcalinização da urina reduz a eliminação de bases fracas e aumenta ade ácidos fracos. - O aumento do pH do plasma (administração de bicarbonato de sódio por exemplo) faz com que ácidos fracos sejam extraídos do SNC para o plasma e a redução do pH do plasma (administração de acetazolamida, por exemplo) faz com que ácidos fracos sejam concentrados no SNC aumentando sua neurotoxicidade. 2. Fluxo sanguíneo no local da absorção Quanto maior o fluxo, maior e mais rápida a absorção. 3. Área de superfície absorvente Quanto maior a área, maior a capacidade de absorção. 4. Tempo de contato com a superfície de absorção Um fármaco que se desloca muito rápido pelo TGI (em uma diarreia, por exemplo) não é bem absorvido. 5. Número de barreiras a serem transpostas É inversamente proporcional à quantidade absorvida e à velocidade de absorção. 6. Expressão da glicoproteína P A glicoproteína P é uma proteína transportadora transmembrana responsável pelo transporte de várias moléculas. Ela “bombeia” fármacos para fora das células. Assim, nas áreas de expressão elevada, a glicoproteína P diminui a absorção de fármacos. Quanto menor o pKa de um fármaco, mais ácido ele é. Ao contrário, quanto maior o pKa, mais básico ele é. pH = pka 6,5 2 11 pH < pKa Quando o pH é menor do que o pKa, as formas protonadas HA e BH+ predominam pH > pKa Quando o pH é maior do que o pKa, as formas desprotonadas A– e B predominam @waleska112 MED IX - UFOB Biodisponibilidade - Fração ou percentual da dose administrada que foi absorvida na forma intacta de forma sistêmica, levando em consideração tanto a absorção quanto a degradação metabólica local. Se 100 mg de um fármaco são administrados por via oral, e 70 mg desse fármaco são absorvidos inalteradamente, a sua biodisponibilidade é de 0,7, ou 70%. A biodisponibilidade é determinada pela comparação dos níveis plasmáticos do fármaco depois da administração por alguma via com os níveis plasmáticos obtidos por administração IV. Fatores que influenciam a biodisponibilidade: - Biotransformação hepática de primeira passagem: Quando um fármaco é absorvido a partir do TGI, primeiro ele entra na circulação portal antes de entrar na circulação sistêmica (ver Fig. 1.11). Se o fármaco é rapidamente biotransformado no fígado ou na parede intestinal durante essa passagem inicial, a quantidade de fármaco inalterado que tem acesso à circulação sistêmica diminui. - Solubilidade do fármaco: Fármacos muito hidrofílicos são pouco absorvidos pois ficam impossibilitados de atravessar membranas celulares. Fámacos muito lipofílicos são também pouco absorvidos, pois são totalmente insolúveis nos líquidos aquosos do organismo. O ideal é que seja um meio termo (ácidos e bases fracas). - Instabilidade química: tanto por causa do pH gástrico ou pelas enzimas digestivas. - Natureza da formulação do fármaco: A absorção do fármaco pode ser alterada por fatores não relacionados com a sua estrutura química. OBS.: Fatores que afetam a absorção no TGI (1) Características do fármaco: tamanho da partícula, lipossolubilidade, formulação, ionização; fatores físico-químicos;biotransformação na parede intestinal ou no fígado. (2) Interação com substâncias no TGI: alimentos, outros fármacos. (3) Características do paciente: motilidade gastrointestinal, velocidade de esvaziamento gástrico, fluxo sanguíneo, superfície de absorção e permeabilidade capilar. Depois que o fármaco é absorvido, ele é distribuído, isto é, transportado pelo sangue e outros fluidos a todos os tecidos do organismo. Para fármacos administrados por via IV, onde não existe absorção, a fase inicial representa a fase de distribuição, na qual o fármaco rapidamente sai da circulação e entra nos tecidos. A distribuição depende de: Fluxo sanguíneo A taxa de fluxo de sangue para os capilares dos tecidos varia amplamente. Por exemplo, o fluxo de sangue para os órgãos ricos em vasos (cérebro, fígado e rins) é maior do que para os músculos esqueléticos. Permeabilidade capilar A permeabilidade capilar é determinada pela estrutura capilar e pela natureza química do fármaco. A estrutura do capilar pode variar (contínuo, fenestrado, sinusoide). No cérebro, a estrutura capilar é contínua, por isso para entrar no cérebro, o fármaco precisa passar através das células endoteliais dos capilares do SNC ou ser transportado ativamente. Os fármacos lipossolúveis entram facilmente no SNC, pois se dissolvem na membrana das células endoteliais. Fármacos ionizados ou polares em geral fracassam tentando entrar no SNC, pois não conseguem passar através das células endoteliais, as quais não apresentam junção com frestas. Essas células intimamente justapostas formam junções estreitadas que constituem a barreira hematoencefálica Ligação de fármacos a proteínas plasmáticas e dos tecidos A ligação reversível às proteínas plasmáticas fixa os fármacos de forma não difusível e retarda sua transferência para fora do compartimento vascular. A albumina é a principal proteína ligadora. À medida que a concentração do fármaco livre diminui, devido à eliminação, o fármaco ligado se dissocia da proteína. Isso mantém a concentração de fármaco livre como uma fração constante do fármaco total no plasma. A quantidade um fármaco que se liga a proteínas vai depender de: (1) Afinidade dos fármacos pelo sítio de ligação e (2) Concentração de proteínas. A ligação é saturável, pode resultar no retardo na eliminação e os fármacos podem competir entre si por sítios de ligação nas proteínas. Além disso, vários fármacos se acumulam nos tecidos, levando a concentrações mais elevadas no tecido do que no líquido extracelular e no sangue. Os fármacos podem acumular como resultado da ligação a lipídeos, proteínas ou ácidos nucleicos e podem também ser transportados ativamente aos tecidos. Isso pode prolongar sua ação ou causar toxicidade. Lipofilicidade Fármacos lipofílicos passam mais facilmente através das membranas biológicas. Esses fármacos se dissolvem nas membranas lipídicas e permeiam toda a superfície celular. Outros fatores que podem influenciar na distrinuição são: coeficiente de partição oléo:água ( relação das concentrações da substância em um solvente orgânico e em água), grau de ionização no pH fisiológico e o tamanho da molécula. Volume de distribuição O volume de distribuição aparente (Vd) é o volume de líquido necessário para conter todo o fármaco do organismo na mesma concentração presente no plasma. O Vd é calculado dividindo-se a dose que alcança a circulação sistêmica pela concentração no plasma no tempo zero (C0): Vd = quantidade de fármaco no organismo C0 O Vd pode ser útil para comparar a distribuição de um fármaco com os volumes dos compartimentos de água no organismo: 1. Compartimento plasmático: Se um fármaco tem massa molecular muito alta ou liga-se extensamente às proteínas, ele é muito grande para atravessar as fendas dos capilares e acaba ficando aprisionado dentro @waleska112 MED IX - UFOB do compartimento plasmático (vascular). Como resultado, ele tem um Vd baixo que se aproxima do volume de plasma, ou cerca de 4 L em um indivíduo com 70 kg. 2. Líquido extracelular: Se um fármaco apresenta baixa massa molecular, mas é hidrofílico, ele passa pelas fendas endoteliais dos capilares para o líquido intersticial, mas não podem se passar pelas membranas celulares lipídicas. Por isso, esses fármacos se distribuem em um volume que é a soma do volume de plasma com a água intersticial (14 L em uma pessoa com 70 kg). 3. Água corporal total: Se um fármaco apresenta baixa massa molecular e é lipofílico, ele pode se mover para o interstício através das fendas e também passar através das membranas celulares para o líquido intracelular. Esses fármacos se distribuem em um volume de cerca de 60% da massa corporal, ou cerca de 42 L em uma pessoa com 70 kg Fármaco Vd (L) Compartimento Azul de Evans 3 Água plasmática Manitol 12 Água extracelular Barbital 41 Água corporal total Propofol 4000 O Vd tem influência importante na meia-vida do fármaco. A oferta de fármaco aos órgãos de eliminação depende não só do fluxo sanguíneo, como também da fração de fármaco no plasma. Se o fármaco tem um Vd elevado, a maior parte do fármaco está no espaço extraplasmático e indisponível para os órgãos excretores. Portanto, qualquer fator que aumente o Vd pode aumentar a meia-vida e prolongar a duração de ação do fármaco. Como já falamos sobre a dificuldade que alguns fármacos possuem de atravessar a barreira hematoencefálica devido às junções estreitadas entre as células, é importante lembrar que alguns fármacos podem atravessar a barreira placentária. São fármacos lipossolúveis, com baixo peso molecular, como AIE, sedativos-hipnóticos, opióides. Alguns podem ter toxicidade sobre o feto: - Talidomida: membros deformados - Anticoagulante: hemorragia fetal e neonatal - Tetraciclinas: dentição anormal Diante disso, os fármacos são classificados em categorias: Categoria Interpretação A Estudos controlados mostram risco ausente em grávidas B Nenhum risco para humanos, pode ter ou não para animais C Risco não pode ser excluido D Evidência de risco, mas os benefícios podem sobrepujar X Contraindicado na gravidez Reservatórios de fármacos São locais onde os fármacos se encontram em maior concentração que no plasma, devido alguns mecanismos: diferença de pH, ligação a proteínas, tecido adiposo ou transporte ativo da células. Na redistribuição, fármacos que então concentrados em determinados tecidos são removidos dos seus reservatórios e voltam para a circulação sanguínea. “Os processos pelos quais os fármacos são alterados por reações bioquímicas do corpo”. Os inúmeros agentes terapêuticos lipofílicos não entram facilmente no ambiente aquoso da urina. O metabolismo dos fármacos e de outros compostos xenobióticos em metabólitos mais hidrofílicos é essencial à sua eliminação do organismo, bem como à cessação das suas atividades biológica e farmacológica. Em geral, as reações metabólicas dos fármacos produzem metabólitos inativos mais polares, que são prontamente excretados do corpo. Entretanto, em alguns casos, o organismo produz metabólitos com atividade biológica potente ou propriedades tóxicas. A biotransformação dos fármacos ocorre principalmente no fígado e envolve reações da fase 1 (oxidação, redução ou reações hidrolíticas e atividades das CYP) e reações da fase 2 (conjugação do produto da fase 1 com uma segunda molécula) e algumas outras reações. Outros órgãos com capacidade metabólica significativa para os fármacos são rins, pulmões, intestino (salbutamol) e plasma (anestésico local). Cinética da biotransformação Cinética de primeira ordem A maioria das reações obedece à cinética de Michaelis-Menten: v = velocidade de biotransformação do fármaco = Vmáx [C] Km + [C] Na maioria das situações clínicas,a concentração do fármaco, [C], é muito menor do que a constante de Michaelis, Km, e a equação se reduz para: v = velocidade de biotransformação = Vmáx [C] Km @waleska112 MED IX - UFOB Isso indica que uma fração constante do fármaco é biotransformada por unidade de tempo (isto é, a cada meia-vida, a concentração se reduz em 50%). A cinética de primeira ordem também é referida como cinética linear. Cinética de ordem zero Com poucos fármacos, como o ácido acetilsalicílico, o etanol e a fenitoína, as doses são muito grandes. Por isso, [C] é muito maior do que Km, e a equação de velocidade se torna a seguinte: V = velocidade de biotransformação do fármaco = Vmáx [C] = Vmáx [C] A enzima é saturada pela concentração elevada de fármaco livre, e a velocidade da biotransformação permanece constante no tempo. Reações de biotransformação Os rins não conseguem eliminar os fármacos lipofílicos de modo eficiente, pois estes facilmente atravessam as membranas celulares e são reabsorvidos nos túbulos contorcidos distais. Por isso, os fármacos lipossolúveis são primeiramente biotransformados no fígado em substâncias mais polares (hidrofílicas), usando dois grupos gerais de reações, denominados fase I e fase II: *OBS: alguns fármaco vão direto para fase II, alguns vão para fase II e volta para fase I. Reações de fase I Convertem fármacos lipofílicos em moléculas mais polares, introduzindo ou desmascarando um grupo funcionalpolar. As reações de fase I em geral envolvem redução, oxidação ou hidrólise. A biotransformação de fase I pode aumentar ou diminuir a atividade farmacológica, ou ainda não ter efeito sobre ela. (a) Sistema P450: o citocromo P450, designado como CYP, é uma superfamília de isoenzimas contendo heme presentes na maioria das células, mas principalmente no fígado e no TGI. Fazem biotransformação de substâncias endógenas e xenobióticos. Como há vários genes diferentes que codificam múltiplas enzimas, há várias isoformas P450 diferentes. Essas enzimas têm a capacidade de modificar um grande número de substratos estruturalmente distintos. Além disso, um fármaco pode ser substrato para mais de uma isoenzima. Quatro isoenzimas são responsáveis pela ampla maioria das reações catalisadas pelo P450: CYP3A4/5, CYP2D6, CYP2C8/9 e CYP1A2. As enzimas dependentes de CYP450 são um alvo importante de interações farmacocinéticas de fármacos. Uma dessas interações é a indução. Certos fármacos (p. ex., fenobarbital, rifampicina e carbamazepina) são capazes de aumentar a síntese de uma ou mais isoenzimas CYP. Isso resulta no aumento da biotransformação de fármacos e pode levar a reduções significativas nas concentrações plasmáticas dos fármacos biotransformados por essas isoenzimas CYP, com concomitante redução do efeito farmacológico. Outra interação é a inibição da atividade das isoenzimas CYP, que pode levar a efeitos adversos graves. A forma mais comum de inibição é pela competição pela mesma isoenzima, mas alguns fármacos podem inibir reações das quais nem são substratos. o omeprazol é um inibidor importante de três das isoenzimas CYP responsáveis pela biotransformação da varfarina. Se os dois fármacos são tomados juntos, a concentração plasmática de varfarina aumenta, levando ao aumento do efeito anticoagulante e do risco de sangramentos. Substâncias naturais também podem fazer essas interações. A erva-de- são-joão é um fitoterápico amplamente usado e é um indutor potente da CYP3A4 e suco de toranja inibe a CYP3A4 e leva a concentrações mais altas e/ou maior potencial de efeitos tóxicos de fármacos. (b) Reações que não envolvem o sistema P450: Essas reações incluem a oxidação de aminas (p. ex., oxidação de catecolaminas ou histamina), a desidrogenação do álcool (p. ex., oxidação do etanol), as esterases (p. ex., biotransformação do ácido acetilsalicílico no fígado) e a hidrólise (p. ex., procaína). Reações de fase II Consiste em reações de conjugação. Se o metabólito resultante da fase I é suficientemente polar, ele pode ser excretado pelos rins. Contudo, vários metabólitos de fase I continuam muito lipofílicos para serem excretados. Uma reação subsequente de conjugação com um substrato endógeno – como ácido glicurônico, ácido sulfúrico, ácido acético ou aminoácido – produz um composto polar em geral mais hidrossolúvel e terapeuticamente inativo. - Exceção: glicuronídeo-6-morfina, mais potente do que a morfina. - Fármacos com grupo –OH, –NH2 ou –COOH podem entrar diretamente na fase II. Recapitulando... Indução enzimática Inibição enzimática Biotransformação Produção de metabólitos Depuração plasmática da droga Meia vida sérica do fármaco Concentrações séricas do fármaco livre e total Efeitos farmacológicos se os metabolitos forem inativos Os fármacos são eliminados do corpo em sua forma inalterada (porque são hidrossolúveis, como atenolol e cefalexina) ou como metabólitos. A saída do fármaco do organismo ocorre por numerosas vias, sendo a eliminação na urina por meio dos rins a mais importante. 1. Excreção renal Filtração glomerular: Os fármacos chegam aos rins pelas artérias renais, que se dividem para formar o plexo capilar glomerular. O @waleska112 MED IX - UFOB fármaco livre (não ligado à albumina) difunde-se através das fendas capilares para o espaço de Bowman como parte do filtrado glomerular. Secreção tubular proximal: Os fármacos que não foram transferidos para o filtrado glomerular saem dos glomérulos através das arteríolas eferentes. A secreção ocorre nos túbulos proximais por dois mecanismos de transporte ativo que exigem energia: - para ânions (p. ex., formas desprotonadas de ácidos fracos). -para cátions (p. ex., formas protonadas de bases fracas). Cada um desses sistemas de transporte apresenta baixa especificidade e pode transportar vários compostos. Assim, pode ocorrer competição entre fármacos pelos transportadores em cada um dos sistemas. Reabsorção tubular distal: reabsorção passiva de fármacos não ionizados e lipossolúveis, que foram concentrados no interior do lúmen em concentração maior do que a do espaço perivascular. A manipulação do pH da urina, para aumentar a fração ionizada do fármaco no lúmen, pode ser feita para aumentar a depuração de um fármaco indesejável: Ácidos fracos alcalinizar a urina eliminação Bases fracas acidificar a urina eliminação Um paciente apresentando dose excessiva de fenobarbital (um ácido fraco) pode receber bicarbonato, que alcaliniza a urina e mantém o fármaco ionizado, diminuindo, assim, a sua reabsorção. 2. Excreção por outras vias A excreção dos fármacos pelo suor, saliva e lágrimas é quantitativamente desprezível. Como o leite materno é mais ácido que o plasma, os compostos básicos podem ficar ligeiramente concentrados nesse líquido; já a concentração dos compostos ácidos no leite materno é menor que a do plasma. Os fármacos que não são absorvidos após administração oral ou fármacos que são secretados diretamente para os intestinos ou na bile são eliminados com as fezes. Os pulmões estão envolvidos primariamente na eliminação dos gases anestésicos. Depuração A depuração (clearance – CL) estima a quantidade de fármaco depurada do organismo por unidade de tempo. A depuração corporal total (sistêmica), CLtotal, é a soma de todas as depurações dos órgãos biotransformadores e eliminadores. Os rins, frequentemente, são os principais órgãos de eliminação. O fígado também contribui na depuração dos fármacos por meio da biotransformação e/ou excreção na bile. A depuração total é calculada usando-se a seguinte equação: CLtotal = CLhepática + CLrenal + CLpulmonar + CLoutras Concentração mínima eficaz: quantidade mínima de fármaco que é capaz de exercer, efeito fisiológico e geraruma resposta terapêutica. A Janela terapêutica é a faixa de doses de um fármaco que produz resposta terapêutica, sem efeitos adversos inaceitáveis. Tempo de meia vida: a meia vida é o tempo requerido para que a concentração plasmática do fármaco se reduza à metade. Para iniciar o tratamento medicamentoso, o clínico deve selecionar a via de administração, a dosagem e o intervalo das dosificações apropriado: (A) Regimes de infusão contínua O tratamento pode consistir em uma dose simples do fármaco, por exemplo, uma dose única de um fármaco indutor do sono, como o zolpidem. Mais comumente, os fármacos são administrados continuamente seja como infusão IV ou em doses fixas orais e em intervalos constantes (p. ex., um comprimido cada 4 h). - Com a administração IV contínua, a velocidade de entrada do fármaco no organismo é constante. - Ao iniciar a infusão IV contínua, a concentração do fármaco no plasma aumenta até alcançar um estado de equilíbrio (a velocidade de eliminação se iguala à de administração). (B) Regimes de doses fixas/intervalo de tempo fixo A administração de um fármaco por doses fixas é mais conveniente algumas vezes. Contudo, doses fixas de medicações IV ou orais administradas em intervalos fixos resultam em flutuações tempo- dependentes nos níveis de fármaco circulante, diferindo do aumento contínuo da concentração do fármaco observada na infusão contínua. - Com administração repetida em intervalos regulares, a concentração do fármaco no plasma oscila ao redor da média. - O fármaco acumula até que, dentro do intervalo de dosagens, a velocidade de eliminação do fármaco se iguala à velocidade de administração – isto é, até que seja alcançado o estado de equilíbrio. Otimização 1. Dose de manutenção: Os fármacos em geral são administrados para manter a concentração plasmática no estado de equilíbrio (Css) na janela terapêutica. São necessárias 4-5 meias- -vidas para um fármaco alcançar a Css, 2. Dose de ataque: às vezes, é necessário alcançar os níveis no plasma rapidamente (p. ex., em infecções graves ou arritmias). Portanto, uma dose de ataque (ou dose de carga) do fármaco é administrada para alcançar com rapidez os níveis plasmáticos desejados, 3. Dose de ajuste: a quantidade de fármaco administrada em uma dada condição é estimada com base em um “paciente médio”. Essa conduta negligencia a variabilidade entre pacientes nas variáveis farmacocinéticas. Cálculo: (Vd)(C1) = quantidade de fármaco inicialmente presente no organismo (Vd)(C2) = quantidade de fármaco necessária no organismo para obter a concentração plasmática desejada. A diferença entre os dois valores é a dose necessária para igualar. Vd (C2 – C1) @waleska112 MED IX - UFOB
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