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Farmacocinética

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a concentração do fármaco, [C], é 
muito menor do que a constante de Michaelis, Km, e a equação se reduz 
para: 
v = velocidade de biotransformação = Vmáx [C] 
Km 
@waleska112 
MED IX - UFOB 
 
 
Isso indica que uma fração constante do fármaco é biotransformada por 
unidade de tempo (isto é, a cada meia-vida, a concentração se reduz em 
50%). A cinética de primeira ordem também é referida como cinética 
linear. 
 
Cinética de ordem zero 
Com poucos fármacos, como o ácido acetilsalicílico, o etanol e a 
fenitoína, as doses são muito grandes. Por isso, [C] é muito maior do que 
Km, e a equação de velocidade se torna a seguinte: 
 
V = velocidade de biotransformação do fármaco = Vmáx [C] = Vmáx 
[C] 
 
A enzima é saturada pela concentração elevada de fármaco livre, e a 
velocidade da biotransformação permanece constante no tempo. 
 
Reações de biotransformação 
 
Os rins não conseguem eliminar os fármacos lipofílicos de modo 
eficiente, pois estes facilmente atravessam as membranas celulares e 
são reabsorvidos nos túbulos contorcidos distais. Por isso, os fármacos 
lipossolúveis são primeiramente biotransformados no fígado em 
substâncias mais polares (hidrofílicas), usando dois grupos gerais de 
reações, denominados fase I e fase II: 
 
 
 
 
 
 
*OBS: alguns fármaco vão direto para fase II, alguns vão para fase II e 
volta para fase I. 
 
Reações de fase I 
Convertem fármacos lipofílicos em moléculas mais polares, introduzindo 
ou desmascarando um grupo funcionalpolar. As reações de fase I em 
geral envolvem redução, oxidação ou hidrólise. A biotransformação de 
fase I pode aumentar ou diminuir a atividade farmacológica, ou ainda não 
ter efeito sobre ela. 
 
(a) Sistema P450: o citocromo P450, designado como CYP, é uma 
superfamília de isoenzimas contendo heme presentes na maioria das 
células, mas principalmente no fígado e no TGI. Fazem biotransformação 
de substâncias endógenas e xenobióticos. 
Como há vários genes diferentes que codificam múltiplas enzimas, há 
várias isoformas P450 diferentes. Essas enzimas têm a capacidade de 
modificar um grande número de substratos estruturalmente distintos. 
Além disso, um fármaco pode ser substrato para mais de uma isoenzima. 
Quatro isoenzimas são responsáveis pela ampla maioria das reações 
catalisadas pelo P450: CYP3A4/5, CYP2D6, CYP2C8/9 e CYP1A2. 
 
As enzimas dependentes de CYP450 são um alvo importante de 
interações farmacocinéticas de fármacos. Uma dessas interações é a 
indução. Certos fármacos (p. ex., fenobarbital, rifampicina e 
carbamazepina) são capazes de aumentar a síntese de uma ou mais 
isoenzimas CYP. Isso resulta no aumento da biotransformação de 
fármacos e pode levar a reduções significativas nas concentrações 
 
 
 
 
plasmáticas dos fármacos biotransformados por essas isoenzimas CYP, 
com concomitante redução do efeito farmacológico. 
Outra interação é a inibição da atividade das isoenzimas CYP, que pode 
levar a efeitos adversos graves. A forma mais comum de inibição é pela 
competição pela mesma isoenzima, mas alguns fármacos podem inibir 
reações das quais nem são substratos. o omeprazol é um inibidor 
importante de três das isoenzimas CYP responsáveis pela 
biotransformação da varfarina. Se os dois fármacos são tomados juntos, 
a concentração plasmática de varfarina aumenta, levando ao aumento do 
efeito anticoagulante e do risco de sangramentos. 
Substâncias naturais também podem fazer essas interações. A erva-de-
são-joão é um fitoterápico amplamente usado e é um indutor potente da 
CYP3A4 e suco de toranja inibe a CYP3A4 e leva a concentrações mais 
altas e/ou maior potencial de efeitos tóxicos de fármacos. 
 
(b) Reações que não envolvem o sistema P450: Essas reações 
incluem a oxidação de aminas (p. ex., oxidação de catecolaminas ou 
histamina), a desidrogenação do álcool (p. ex., oxidação do etanol), as 
esterases (p. ex., biotransformação do ácido acetilsalicílico no fígado) e 
a hidrólise (p. ex., procaína). 
 
Reações de fase II 
Consiste em reações de conjugação. Se o metabólito resultante da fase I 
é suficientemente polar, ele pode ser excretado pelos rins. Contudo, 
vários metabólitos de fase I continuam muito lipofílicos para serem 
excretados. Uma reação subsequente de conjugação com um substrato 
endógeno – como ácido glicurônico, ácido sulfúrico, ácido acético ou 
aminoácido – produz um composto polar em geral mais hidrossolúvel e 
terapeuticamente inativo. 
- Exceção: glicuronídeo-6-morfina, mais potente do que a morfina. 
- Fármacos com grupo –OH, –NH2 ou –COOH podem entrar diretamente 
na fase II. 
 
Recapitulando... 
Indução enzimática Inibição enzimática 
Biotransformação 
Produção de metabólitos 
Depuração plasmática da droga 
 
Meia vida sérica do fármaco 
Concentrações séricas do fármaco 
livre e total 
Efeitos farmacológicos se os 
metabolitos forem inativos 
 
Os fármacos são eliminados do corpo em sua forma inalterada (porque 
são hidrossolúveis, como atenolol e cefalexina) ou como metabólitos. A 
saída do fármaco do organismo ocorre por numerosas vias, sendo a 
eliminação na urina por meio dos rins a mais importante. 
 
1. Excreção renal 
Filtração glomerular: Os fármacos chegam aos rins pelas artérias 
renais, que se dividem para formar o plexo capilar glomerular. O 
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fármaco livre (não ligado à albumina) difunde-se através das fendas 
capilares para o espaço de Bowman como parte do filtrado glomerular. 
 
Secreção tubular proximal: Os fármacos que não foram transferidos 
para o filtrado glomerular saem dos glomérulos através das arteríolas 
eferentes. A secreção ocorre nos túbulos proximais por dois 
mecanismos de transporte ativo que exigem energia: 
- para ânions (p. ex., formas desprotonadas de ácidos fracos). 
-para cátions (p. ex., formas protonadas de bases fracas). 
Cada um desses sistemas de transporte apresenta baixa especificidade e 
pode transportar vários compostos. Assim, pode ocorrer competição 
entre fármacos pelos transportadores em cada um dos sistemas. 
 
Reabsorção tubular distal: reabsorção passiva de fármacos não 
ionizados e lipossolúveis, que foram concentrados no interior do lúmen 
em concentração maior do que a do espaço perivascular. 
 
A manipulação do pH da urina, para aumentar a fração ionizada do 
fármaco no lúmen, pode ser feita para aumentar a depuração de um 
fármaco indesejável: 
 
Ácidos fracos  alcalinizar a urina  eliminação 
Bases fracas  acidificar a urina  eliminação 
 
Um paciente apresentando dose excessiva de fenobarbital (um ácido 
fraco) pode receber bicarbonato, que alcaliniza a urina e mantém o 
fármaco ionizado, diminuindo, assim, a sua reabsorção. 
 
2. Excreção por outras vias 
A excreção dos fármacos pelo suor, saliva e lágrimas é 
quantitativamente desprezível. Como o leite materno é mais ácido que o 
plasma, os compostos básicos podem ficar ligeiramente concentrados 
nesse líquido; já a concentração dos compostos ácidos no leite materno 
é menor que a do plasma. Os fármacos que não são absorvidos após 
administração oral ou fármacos que são secretados diretamente para os 
intestinos ou na bile são eliminados com as fezes. Os pulmões estão 
envolvidos primariamente na eliminação dos gases anestésicos. 
 
Depuração 
 
 
A depuração (clearance – CL) estima a quantidade de fármaco depurada 
do organismo por unidade de tempo. 
 
A depuração corporal total (sistêmica), CLtotal, é a soma de todas as 
depurações dos órgãos biotransformadores e eliminadores. Os rins, 
frequentemente, são os principais órgãos de eliminação. O fígado 
também contribui na depuração dos fármacos por meio da 
biotransformação e/ou excreção na bile. 
A depuração total é calculada usando-se a seguinte equação: 
 
CLtotal = CLhepática + CLrenal + CLpulmonar + CLoutras 
 
Concentração mínima eficaz: quantidade mínima de fármaco que é 
capaz de exercer, efeito fisiológico e gerar