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O QUE É HEMOSTASIA? interrupção fisiológica de uma hemorragia, evitando perdas de sangue de uma lesão vascular. x manutenção da fluidez do sangue evitando a formação de trombos. Hemostasia Interrupção da coagulação Dissolução do coágulo(fibrinólise) Participam da hemostasia: 1. Vasos sanguíneos 2. Plaquetas 3. Plasma ✓ Cascata de coagulação ✓ Sistema anticoagulante As células endoteliais impedem a coagulação em vasos íntegros No vaso lesado a matriz subendotelial fica exposta ao sangue ocasionando a adesão plaquetária e a ativação da cascata de coagulação. HEMOSTASIAHEMOSTASIA Células endoteliais (superfície anti-trombótica -vasodilatadores) Fatores que impedem a ativação plaquetária Óxido nítrico, prostaciclina (PGI2), ADPase Fatores que estimulam a fibrinólise Trombomodulina, ativador do plasminogênio tecidual Fatores que inibem as cascatas de coagulação Heparan sulfato Fatores que estimulam a cascata de coagulação Superfície aniônica Fator tecidual Fatores que ativam as plaquetas: Colágeno Fator de Von Willebrand (vWF) PLAQUETAS ✓ Fragmentos citoplasmáticos anucleares de megacariócitos (medula óssea). ✓ Citoplasma com grânulos (grânulos e densos) Funções ✓ Secretam fatores de coagulação sanguínea; ✓ Secretam vasoconstrictores (serotonina); ✓ Formam um tampão plaquetário (Tromboxano A2 ); A adesão, ativação, secreção (desgranulação) e agregação são os mecanismos envolvidos na função plaquetária durante a coagulação sanguínea. FASES DA HEMOSTASIA HEMOSTASIA Vasoconstricção Hemostasia primária Hemostasia secundária - Adesão plaquetária - Ativação e agregação plaquetária - Formação do tampão plaquetário (coágulo frouxo) - Ativação das vias de coagulação extrínseca/intríseca - Formação do tampão hemostático - Reparo do vaso (ligações cruzadas entre monômeros d fibrina induzida por fator XIII) Plaquetas circulantes possuem glico-proteínasintegrais na membrana (GPI ou GP) Estes rece ptore s GP sã o esp ecífic os e po dem se en contr ar co mo comp lexos prote icos, partic ipando da hemo stasia prim ária A hemostasia primária e a secundária formam o coágulo e na sequência ocorre a fibrinólise. Exposição do colágeno do subendotélio vascular; Ligação de glicoproteínas de membrana ao colágeno mediante receptores específicos e complexos glicoproteicos: GP Ia-IIa, GP VI e a GP Ib-IX-V, a qual é mediada pelo fator de von Willebrand, secretado das células endoteliais. Adesão plaquetária VASOCONSTRIÇÃO1. 2. HEMOSTASIA PRIMÁRIA Gp Ib-IX-V – vWF - Colágeno Gp Ia-IIa – Colágeno Gp VI - Colágeno Liberação do conteúdo dos grânulos de armazenamento: alfa e densos (delta) As plaquetas são ativadas após a ligação da trombina a receptores PAR1, PAR4 (Rc ativado por protease) e GPIb-IX-V Ativação plaquetária - metamorfose viscosa Fator IV plaquetário Liga heparina PLAQUETAS ATIVADAS Fator XIII plaquetário Estabiliza rede de fibrina Expõe Rc glicoproteicos Ligação vWF, fibrinogênio (GPIb, GPIIb-IIIa) Reparação do vaso Fator de crescimento endotelial Fator III plaquetário Expõe fosfolipídeos membrana(fosfatidilserina) Ligação de fatores coagulação Alteração da membrana Agregação irreversível ADP Plaquetas pegajosas Agregação reversível Tromboxano A2 Agregação plaquetária PDGF Fator de crescimento derivado de plaquetas Serotonina Vasoconstrição Plaquetas Plaquetas ativadas expõem glicoproteínas (GP IIb/IIIa) para ligação plaqueta alteração do formato, secreção de substâncias e exposição de receptores (Gp IIb-IIIa) Agregação + plaqueta Agonistas plaquetários✓ Serotonina – vasoconstrição✓ Colágeno - adesão✓ ADP - agregação✓ Tromboxano A2 – agregação substâncias liberadas de plaquetas e do tecido lesado proteínas plasmáticas sintetizados no fígado e circulam na forma inativa Fatores da coagulação: 1. 2. PROTOMBINA circula no plasma TROMBINA FIBRINOGÊNIO circula no plasma RESUMO DA HEMOSTASIA RIMÁRIA 3. HEMOSTASIA SECUNDÁRIA FIBRINA ETAPAS PARA A FORMAÇÃO DA REDE DE FIBRINA A rede de fibrina pode ser formada a partir de duas vias metabólicas distintas (íntrínseca e extrínseca) que apresentam um conjunto de reações em comum. FATORES DE COAGULAÇÃO As vias de coagulação são compostas pelos fatores de coagulação. Em sua maioria os fatores de coagulação são proteínas (enzimas, co-fatores) secretados pelo fígado no sangue •Pré-calicreína •Cininogênio de alto peso molecular • Fator XII • Fator XI • Fator IX • Fator VIII • Fator X VIA INTRÍSECA • Fator tecidual • Fator VII • Fator X VIA EXTRÍNSECA VIA COMUM • Fator V • Pró-trombina • Fibrinogênio • Fator XIII A maioria dos fatores de coagulação é secretada sob a forma de zimogênios, que são ativados ao longo da via. A cascata de coagulação deve-se ao fato de um fator ativar o outro, gerando um efeito dominó que culmina com a formação da rede fibrina. ATIVAÇÃO DE FATORES DE COAGULAÇÃO • Os fatores de coagulação são geralmente enzimas chamadas de serino proteases (S-P) • Os cofatores V e VIII que são glicoproteínas (GP) • Fator II - protrombina • Fator tecidual (FT = fator III = tromboplastina) • Fator IV – Ca++ PAPEL DA VITAMINA K NA SÍNTESE DOS FATORES DE COAGULAÇÃO ✓ Os fatores II, VII, IX e X são zimogênios contendo Gla (gama-carboxiglutamato) Z-Gla ✓ As proteínas anticoagulantes C e S também possuem Gla ✓ Formado a partir do ácido glutâmico, em reação de carboxilação dependente de vitamina K ✓ O aminoácido Gla é essencial para a ativação destes fatores VIA INTRÍSECA todos os fatores estão presentes no sangue. inicia-se a partir da interação do fator XII com uma superfície aniônica, como por exemplo as membranas das células da matriz subendotelial e o vidro. A reação final é ativação do fator X que ocorre na superfície plaquetária. A síntese de fibrina ocorre a partir da proteólise do fibrinogênio pela trombina ao final da cascata de coagulação. O fator XIII apresenta atividade de transglutaminase (Tglu) catalisando a polimerização da fibrina formando uma rede insolúvel na qual as plaquetas, assim como outras células do sangue, se ligam. VIA EXTRÍNSECA é necessário um fator externo ao sangue (fator tecidual (FT)) para deflagrar a cascata de coagulação. FT - proteína transmembrana presente nas células teciduais que é exposta ao sangue durante uma lesão. a reação final desta via também é a ativação do fator X na superfície celular VIA COMUM E FORMAÇÃO DE FIBRRINA A formação da fibrina ocorre ao final da via comum da cascata de coagulação. Fator XIII tetramérico no estado inativo se converte a dímero quando ativo Tem atividade transglutaminase – ligação covalente cruzada Gln-Lys Formação da fibrina• ✓ Deficiência da síntese de fatores da coagulação. ✓ A mais comum é a deficiência do fator VIII - tipo A. ✓ A hemofilia do tipo B - deficiência do fator IX. ✓ Ambas deficiências são herdadas e apresentam diferentes graus de distúrbios hemorrágicos. HEMOFILIA ✓ Uma vez reparado, o vaso não mais necessita do coágulo para impedir que o sangue extravase. ✓ Assim, o coágulo é dissolvido por degradação da fibrina pela enzima plasmina. ✓ A plasmina é secretada pelos tecidos sob a forma inativa plasminogênio. ✓ As células endoteliais secretam a proteína ativadora do plasminogênio tecidual (t-PA) que ativa o plasminogênio em plasmina. O resultado final é a degradação do coágulo de fibrina. ✓ Importância: destruir o excesso de fibrina formada e recanalizar os vasos quando a hemostasia se completa. DISSOLUÇÃO DO COÁGULO (FIBRINÓLISE) Mecanismos anticoagulantes Há sistemas capazes de impedir a progressão da coagulação o que poderia levar a obstrução completa do vaso (trombos) Inibidores presentes no plasma ❖ antitrombina III ❖ α2 -Macroglobulina ❖ Cofator II da heparina ❖ α1 Antitripsina Células endoteliais ❖ apresentam em sua membrana a trombomodulina, que atua sobre as proteínas C e S ❖ Sintetizam prostaciclina, heparan sulfato, ativadores do plasminogênio, inibidor da via do fator recidual (TFPI) Drogasanticoagulantes ❖ Heparina ❖ Fármacos cumarínicos ❖ Quelantes de cálcio A heparina é um glicosaminoglicano encontrado em grânulos secretórios de mastócitos e no tecido conjuntivo frouxo. Ela exerce um papel anticoagulante ao se ligar a antitrombina III aumentando a velocidade com que esta se complexa com a trombina. Uma vez complexada com a antitrombina III a trombina perde sua função na formação do coágulo. Anticoagulantes • Ativadores da antitrombina III - Heparina ✓ Os fatores II, VII, IX e X e proteínas C e S contém Gla (gama-carboxiglutamato), sendo dependente da vit K ✓ A warfarina e o dicumarol são dois análogos estruturais da vitamina K e competem com esta vitamina pela ligação à Vitamina K epóxido redutase. ✓ Consequentemente os resíduos Glu não são convertidos em Gla impedindo que vários fatores de coagulação se liguem a superfície celular e sejam ativados.
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