Aterosclerose e Risco Cardiovascular

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ATEROSCLEROSE
A aterosclerose consiste em um complexo processo sistêmico crônico-inflamatório que acomete a íntima de artérias de grande e médio calibre, como a aorta, as carótidas, as artérias periféricas de membros e as artérias coronarianas. A despeito de ter início na infância, as principais síndromes relacionadas à doença aterosclerótica se manifestam, em geral, a partir da quarta década de vida. 
É entendida como uma complexa interação entre fatores de risco ambientais, componente genético, sistema imunológico, células hematológicas e endoteliais, fatores de coagulação e mediadores inflamatórios.
Ateromas (placas ateromatosas ou ateroscleróticas): consistem em lesão elevada com centro mole, amarelo e grumoso de lipídeos (principalmente colesterol e ésteres de colesterol), coberta por uma cápsula fibrosa branca, fazendo protrusão nas luzes dos vasos.
· Obstrui mecanicamente o fluxo sanguíneo;
· Podem se romper, levando a trombose de vasos;
· Enfraquecem a túnica média subjacente e, assim, levam à formação de aneurisma;
A disfunção endotelial é causa e consequência do processo aterosclerótico, ocupando papel central na fisiopatologia da doença, além disso, atua também perpetuando a continuidade do processo inflamatório através da liberação de citocinas, fatores quimiotáticos, fatores de crescimento, entre outras substâncias capazes de desencadear ainda mais lesões vasculares.
Sob condições normais, as células endoteliais resistem à adesão e agregação leucocitária e produzem fibrinólise, no entanto, quando ativadas por mediadores inflamatórios associados à dislipidemia, à HAS, ao tabagismo, à obesidade, ao DM e a algumas infecções, as células endoteliais passam a expressar uma série de moléculas de adesão que recrutam os leucócitos. 
As células espumosas, precursoras do ateroma, são resultado da ligação leucocitária às partículas de LDL oxidadas. A formação de placas ateroscleróticas complexas e maduras, por sua vez, envolve a migração de células musculares lisas da túnica média para a íntima e a consequente produção de matriz extracelular, além de mineralização e neoformação vascular.
· Lesões Aterosclerótica na Doença Arterial Coronariana (DAC)
As lesões ateroscleróticas das artérias coronarianas são o substrato fisiopatológico para o desenvolvimento das síndromes coronarianas agudas (SCA) e crônicas. 
De acordo com a American Heart Association (AHA), as lesões evolutivas são descritas como:
i) Lesão inicial ou tipo I – caracterizavam-se pela presença dos primeiros depósitos lipídicos detectáveis na íntima e pelas reações celulares a eles associados; modificações histológicas mínimas, apenas agrupados de macrófagos contendo gotículas lipídicas (células espumosas);
ii) Lesão tipo II – estrias gordurosas, camadas estratificadas de células espumosas somadas a células musculares lisas com depósitos de gordura, linfócitos T, também poderiam ser encontrados;
iii) Lesão tipo III – morfologicamente intermediárias entre lesões do tipo II e ao ateroma, caracterizavam-se pela presença de acúmulo lipídico no meio extracelular;
As lesões avançadas foram definidas como aquelas nas quais um acúmulo de lipídeos, de células e de componentes da matriz ocasionava desorganização e espessamento intimal, bem como deformidade na parede arterial, sendo incluídas:
iv) Lesões tipo IV ou ateromas – conteúdo denso e extracelular de lipídeos localizados de forma uniforme na camada íntima, conhecidos como núcleos lipídicos, esses espessam a parede arterial sem, entretanto, ocasionar estreitamento luminal;
v) Lesões tipo V – formação de um tecido conectivo fibroso que, quando associado ao núcleo lipídico compunha o fibroateroma (lesão do tipo Va), havendo calcificação a lesão passa a ser chamada Vb e, nos casos em que o núcleo lipídico era ausente ou escasso, tipo Vc; essas lesões poderiam provocar estreitamento luminal clinicamente relevante;
vi) Lesões tipo VI – passavam por processo de ruptura, hematoma ou hemorragia;
Contudo, de acordo com estudos, o processo de progressão das lesões ateroscleróticas não poderia ser explicado de forma linear (lesões iniciais → lesões avançadas → eventos trombóticos → morte).
Assim, mudanças na categorização das lesões basearam-se em seus achados morfológicos, havendo importantes mudanças na descrição das lesões.
· Epidemiologia 
A prevalência e intensidade da aterosclerose e da DCI entre indivíduos e grupos estão relacionadas com vários fatores de risco, alguns constitucionais (e, portanto, menos controláveis), outros adquiridos ou relacionados com comportamentos potencialmente passíveis de intervenção.
Fatores de risco têm efeito multiplicativo, assim, presença de dois fatores de risco aumentam em cerca de 4 vezes o risco, enquanto três fatores de risco (p. ex., hiperlipidemia, hipertensão e tabagismo), a taxa de IAM aumenta 7 vezes.
i) Fatores de risco constitucionais da doença cardíaca isquêmica (DCI)
a. Idade 
Possui influencia dominante, embora a aterosclerose não seja tipicamente progressiva, geralmente não se torna clinicamente manifesta arte a meia-idade ou mais tarde; entre as idades de 40 e 60, a incidência de infarto do miocárdio, aumenta cinco vezes; as taxas de óbito por DCI se elevam com cada década até a idade avançada.
b. Gênero
Mulheres pré-menopausa são relativamente protegidas contra aterosclerose e suas consequências, em comparação aos homens de idade correspondente, assim o infarto agudo do miocárdio e outras complicações da aterosclerose são incomuns nas mulheres em pré-menopausa na ausência de fatores de risco como diabetes, hiperlipidemia ou hipertensão grave.
Depois da menopausa, contudo, a incidência de doenças relacionadas a aterosclerose aumenta e, em idades mais altas, realmente excede a dos homens; o fator ateroprotetor dos estrogênios está relacionado com a idade em que a terapia é iniciada, sendo relatada redução da aterosclerose coronariana em mulheres pós-menopausa em que terapia com estrogênio é iniciada.
Além da aterosclerose, o gênero também afeta alguns parâmetros que podem influenciar as consequências da DCI; deste modo, as mulheres mostram diferenças na hemostasia, cura de infartos e remodelação do miocárdio.
c. Genética
Os antecedentes familiares são o fator de risco independente mais significativo para aterosclerose. Têm sido caracterizados muitos distúrbios mendelianos associados à aterosclerose, como a hipercolesterolemia familiar.
Todavia, essas doenças genéticas são responsáveis apenas por uma pequena porcentagem dos casos, a predisposição familiar bem estabelecida para aterosclerose e DCI geralmente é multifatorial, relacionando-se com a herança de vários polimorfismos genéticos e com agrupamento familiar de outros fatores de risco estabelecidos, como hipertensão e DM.
ii) Fatores de risco modificáveis na DCI
a. Hiperlipidemia
A hiperlipidemia – mais especificamente a hipercolesterolemia – é um fator de risco importante para a aterosclerose, até na ausência de outros fatores é suficiente para estimular o desenvolvimento da lesão. 
O principal componente do colesterol sérico associado a aumento do risco é o colesterol com lipoproteína de baixa densidade (LDL), que é a forma de colesterol oferecida aos tecidos periféricos. Diferentemente, a lipoproteína de alta densidade (HDL), que mobiliza o colesterol do tecido e o transporta ao fígado para excreção na bile. Consequentemente, níveis mais altos de HDL se correlacionam com redução do risco (transporte reverso).
Assim, abordagens alimentares e farmacológicas que reduzam o LDL ou o colesterol total no soro e/ou elevem o HDL são de considerável interesse. 
Os ácidos graxos ômega-3 (abundantes nos óleos de peixes) são benéficos, enquanto as gorduras insaturadas trans, produzidas pela hidrogenação artificial de óleos poli-insaturados (usados em itens de panificação e na margarina) afetam adversamente os perfis de colesterol. 
O exercício e o consumo moderado de etanol elevam os níveis de HDL, enquanto a obesidade e o tabagismo os reduzem. As estatinas são uma classe de drogas que reduzem os níveisde colesterol circulante por inibição da hidroximetilglutaril coenzima A (HMG-CoA), a enzima limitante da biossíntese hepática de colesterol.
b. Hipertensão
É um fator de risco importante para aterosclerose, por si mesma aumenta em aproximadamente 60% o risco de DCI; é a causa mais importante de hipertrofia ventricular esquerda e, por isso, a última também está relacionada com DCI.
c. Tabagismo 
É um fator de risco bem estabelecido em homens e provavelmente é responsável pelo aumento da incidência e da intensidade da aterosclerose nas mulheres. O tabagismo prolongado (anos) de um maço de cigarros ou mais por dia duplica a taxa de mortes por DCI. O abandono do tabagismo reduz substancialmente o risco.
d. Diabetes
O DM induz hipercolesterolemia e aumenta acentuadamente o risco de aterosclerose, permanecendo constantes os outros fatores, a incidência de infarto do miocárdio é duas vezes mais alta em diabéticos que em não diabéticos.
Há, também, aumento do risco de acidentes vasculares cerebrais e um aumento de 100 vezes do risco de gangrena induzida pela aterosclerose nas extremidades inferiores.
iii) Fatores de risco adicionais – até 20% de todos os eventos cardiovasculares ocorrem na ausência de hipertensão, hiperlipidemia, tabagismo ou diabetes, na verdade, mais de 75% dos eventos cardiovasculares em mulheres previamente saudáveis ocorreram em níveis de LDL-colesterol abaixo de 160 mg/dL (valor de corte que se considera baixo risco).
a. Inflamação 
Presente durante todos os estágios da aterogênese e se liga estreitamente à formação da placa aterosclerótica e sua ruptura. Por desempenhar papel causal significativo na DCI, a avaliação da inflamação sistêmica tem se tornado importante na estratificação global de risco; um dos principais marcadores circulantes de inflamação que se correlacionam com o risco de DCI é a proteína C reativa (PCR).
A PCR é um reagente de fase aguda sintetizado primariamente pelo fígado. É distal a alguns desencadeantes inflamatórios e desempenha um papel na resposta imune inata por opsonização de bactérias e ativação do complemento.
Quando a PCR é secretada a partir de células no interior da íntima aterosclerótica, pode ativar células endoteliais locais e induzir um estado protrombótico e também aumentar a adesividade dos leucócitos ao endotélio. O fato mais importante é que ela prediz forte e independentemente o risco de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, doença arterial periférica e morte súbita cardíaca, mesmo entre indivíduos aparentemente saudáveis.
Assim, os níveis de PCR recentemente foram incorporados aos algoritmos de estratificação de risco. Embora ainda não haja evidências diretas de que a redução da PCR reduza diretamente o risco cardiovascular, o abandono do tabagismo, a perda de peso e os exercícios reduzem a PCR; além disso, as estatinas reduzem os níveis de PCR independentemente de seus efeitos sobre o LDL-colesterol.
b. Hiper-homocistinemia
Estudos mostram forte relação entre níveis normais de homocisteína no sangue e doença das artérias coronárias, doença arterial periférica, acidente vascular cerebral e trombose venosa. Os níveis elevados de homocisteína podem ser causados por consumo baixo de folato e vitamina B12, contudo, ainda não se sabe se consumo de suplementos de folato e vitamina B12 poderia reduzir a incidência de doença cardiovascular.
A homocistinúria, causada por erros inatos do metabolismo raros, resulta em elevação da homocisteína circulante (> 100 μmol/L) e doença vascular prematura.
c. Síndrome metabólica
A síndrome metabólica caracteriza-se por algumas anormalidades que se associam à resistência à insulina. Além da intolerância à glicose, os pacientes exibem hipertensão e obesidade central; assim, foi proposto que a sinalização anormal do tecido adiposo impulsiona a síndrome. 
A dislipidemia leva à disfunção de células endoteliais secundária ao aumento do estresse oxidativo; também há um estado pró-inflamatório sistêmico que predispõe ainda mais à trombose vascular. Independentemente da etiologia, a síndrome metabólica claramente tem um papel entre os muitos fatores de risco já conhecidos para aterosclerose.
d. Lipoproteína (a) 
A lipoproteína (a) é uma forma alterada de LDL que contém a porção apolipoproteína B-100 do LDL ligada à apolipoproteína A. Os níveis de lipoproteína (a) se associam a risco de doença coronariana e cerebrovascular, independentemente dos níveis de colesterol total ou LDL.
e. Fatores que afetam a hemostasia 
Vários marcadores da função hemostática e/ou fibrinolítica (p. ex., inibidor 1 do ativador do plasminogênio elevado) são preditores de risco para eventos maiores de aterosclerose, incluindo infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral. A trombina, através dos seus efeitos pró-coagulantes e pró-inflamatórios, bem como fatores derivados de plaquetas, é cada vez mais reconhecida como contribuinte maior para a patologia vascular local.
f. Falta de exercício físico
g. Estilo de vida estressante e competitivo
h. Obesidade (costuma se associar à hipertensão, diabetes, hipertrigliceridemia e diminuição do HDL)
· Patogenia da Aterosclerose
Existem duas hipóteses dominantes acerca dos mecanismos por trás dessa doença e das suas complicações: uma enfatiza a proliferação celular da íntima, enquanto a outra enfoca a formação repetitiva e a organização dos trombos.
Acredita-se que a aterogênese incorpora elementos das duas teorias e também integra fatores de risco.
A hipótese da reposta à lesão vê a aterosclerose como uma resposta inflamatória e de resolução crônica da parede arterial à lesão endotelial, ocorre progressão da lesão através da interação de lipoproteínas modificadas, de macrófagos derivados de monócitos e de linfócitos T com os constituintes normais da parede arterial.
De acordo com esse modelo a aterosclerose é produzida pelos seguintes eventos patogênicos:
i) Lesão endotelial – causa aumento da permeabilidade vascular, adesão de leucócitos e trombose;
ii) Acúmulo de lipoproteínas (principalmente LDL e suas formas oxidadas - células endoteliais e monócitos/macrófagos geram radicais livres que oxidam o LDL (oxLDL), resultando em peroxidação lipídica) na parede do vaso;
iii) Adesão de monócitos ao endotélio – seguida de migração para a íntima e transformação em macrófagos e células espumosas;
iv) O oxLDL é captado por macrófagos por meio de receptores “depuradores” (scavenger), esses macrófagos são chamados de células espumosas em razão do seu aspecto histológico “espumoso”, decorrente do acúmulo de lipídeos no citoplasma, e são característicos de ateroma. A captação de oxLDL ativa os macrófagos e libera citocinas pró-inflamatórias.
v) Adesão plaquetária;
vi) Liberação de fatores das plaquetas, macrófagos e células da parede vascular ativados – induzindo recrutamento de células musculares lisas, seja da média ou de precursores circulantes;
vii) Proliferação de células musculares lisas e produção de MEC;
viii) Acúmulo de lipídeos extracelularmente e dentro das células (macrófagos e células musculares lisas);
Principais mecanismos da aterogênese:
(1) Lesão Endotelial
A lesão das células endoteliais é o pilar da hipótese da resposta à lesão, a perda endotelial por qualquer tipo de lesão – induzida experimentalmente por desnudamento mecânico, forças hemodinâmicas, deposição de imunocomplexos, irradiação ou substâncias químicas – resulta em espessamento da íntima; na presença de dietas ricas em lipídios, surgem ateromas típicos. 
No entanto, as lesões iniciais são encontradas em locais de endotélio morfologicamente intacto, deste modo, a disfunção endotelial fica por trás da aterosclerose; nesta situação, células endoteliais disfuncionais mostram aumento da permeabilidade endotelial, aumento da adesão de leucócitos e alteração da expressão genética.
Não são inteiramente compreendidos as vias e os fatores específicos que contribuem para a disfunção de células endoteliais no início da aterosclerose; os culpados etiológicos incluem hipertensão, hiperlipidemia, toxinas do cigarro, homocisteína e atéagentes infecciosos. As citocinas inflamatórias (p. ex., TNF) também podem estimular padrões pró-aterogênicos de expressão de genes das células endoteliais.
No entanto, as duas causas mais importantes de disfunção endotelial são:
i) Desequilíbrios Hemodinâmicos
As placas tendem a ocorrer nos óstios de saídas de vasos, nos pontos de ramificações e ao longo da parede posterior da aorta abdominal, onde há distúrbios dos padrões de fluxo, assim, estudos demonstram que o fluxo laminar não turbulento na vasculatura normal leva à indução de genes endoteliais cujos produtos (p ex., o antioxidante superóxido dismutase) protegem contra a aterosclerose.
Tais genes ateroprotetores poderiam explicar a localização não aleatória das lesões ateroscleróticas em início.
ii) Hipercolesterolemia
Os lipídios são tipicamente transportados na corrente sanguínea ligados a apoproteínas específicas (formando complexos com lipoproteínas). As dislipoproteinemias podem decorrer de mutações que alteram as apoproteínas ou os receptores de lipoproteínas nas células, ou de outros distúrbios que afetam os níveis circulantes de lipídios (p. ex., síndrome nefrótica, alcoolismo, hipotireoidismo ou diabetes melito). 
Anormalidades comuns das lipoproteínas, na população geral (na verdade, presentes em muitos sobreviventes de infarto do miocárdio), incluem: (1) aumento dos níveis de LDL-colesterol; (2) diminuição dos níveis de HDL-colesterol; e (3) aumento dos níveis da lipoproteína (a) anormal.
As evidencias que implicam a hipercolesterolemia na aterosclerose incluem:
a. Lipídeos dominantes nas placas ateromatosas são colesterol e os ésteres do colesterol;
b. Os defeitos genéticos na captação e metabolismo das lipoproteínas que causam hiperlipoproteinemia se associam a uma aterosclerose acelerada. Desse modo, a hipercolesterolemia familiar homozigótica, causada por defeitos dos receptores de LDL e captação hepática inadequada de LDL, pode levar ao infarto do miocárdio antes dos 20 anos de idade;
c. Outros distúrbios genéticos ou adquiridos (p. ex., DM, hipotireoidismo) que causem hipercolesterolemia levam à aterosclerose prematura;
d. Há correlação positiva entre os níveis de LDL no plasma ou colesterol total e aterosclerose prematura;
e. A redução do colesterol sérico por dieta ou medicamentos torna mais lenta a taxa de progressão da aterosclerose, causa regressão de algumas placas e reduz o risco de eventos cardiovasculares;
Mecanismos pelos quais a hiperlipidemia contribui para aterogênese incluem:
a. Hiperlipidemia crônica, particularmente hipercolesterolemia, pode comprometer diretamente a função das células endoteliais por aumento da produção de radicais livres de oxigênio locais, que podem lesar tecidos e acelerar o decaimento do óxido nítrico, reduzindo sua atividade vasodilatadora.
b. Com a hiperlipidemia crônica, as lipoproteínas se acumulam no interior da íntima. Esses lipídios são oxidados através da ação de radicais livres de oxigênio gerados localmente por macrófagos ou células endoteliais. O LDL oxidado é ingerido pelos macrófagos através de um receptor depurador, distinto do receptor do LDL, e se acumula nos fagócitos, que são então chamados de células espumosas.
Além disso, o LDL oxidado estimula a liberação de fatores de crescimento, citocinas e quimiocinas pelas células endoteliais e macrófagos que aumentam o recrutamento de monócitos para as lesões. Finalmente, o LDL oxidado é citotóxico para as células endoteliais e as células musculares lisas e pode induzir disfunção das células endoteliais.
iii) Inflamação 
As células da via inflamatória contribuem para o início, a progressão e as complicações das lesões ateroscleróticas.
Embora os vasos normais não liguem células inflamatórias, no início da aterogênese, as células endoteliais arteriais disfuncionais expressam moléculas de adesão que incentivam a adesão de leucócitos; a molécula de adesão a células vasculares-1 (VCAM-1), em particular, liga-se a monócitos e linfócitos T. Depois que estas células aderem ao endotélio, migram para a íntima sob a influência de quimiocinas produzidas localmente.
a. Os monócitos se transformam em macrófagos e englobam avidamente as lipoproteínas, inclusive o LDL oxidado, o recrutamento e a diferenciação dos monócitos em macrófagos (e, finalmente, em células espumosas) são, teoricamente, protetores, porque estas células removem partículas lipídicas potencialmente prejudiciais. 
No entanto, o LDL oxidado potencializa a ativação dos macrófagos e a produção de citocinas (p. ex., TNF), isto aumenta ainda mais a adesão de leucócitos e a produção de quimiocinas (p. ex., a proteína 1 quimiotática para monócitos), criando um estímulo para recrutamento de células inflamatórias mononucleares adicionais. 
Os macrófagos ativados também produzem EROS que agravam a oxidação do LDL e elaboram fatores de crescimento que impulsionam a proliferação de células musculares lisas.
b. Os linfócitos T recrutados para a íntima interagem com os macrófagos e podem gerar um estado inflamatório crônico. Não está claro se os linfócitos T estão respondendo a antígenos ou se são ativados inespecificamente pelo meio inflamatório local. Todavia, os linfócitos T ativados nas lesões da íntima em crescimento elaboram citocinas inflamatórias (p. ex., IFN-γ), que podem estimular os macrófagos, bem como as células endoteliais e as células musculares lisas.
c. Em consequência do estado inflamatório crônico, os leucócitos ativados e as células da parede vascular liberam fatores de crescimento que promovem proliferação de células musculares lisas e síntese de MEC.
iv) Infecção 
Existem evidências de que as infecções possam impulsionar o processo inflamatório local por trás da aterosclerose; herpesvírus, citomegalovírus e Chlamydia pneumoniae têm sido detectados em placas ateroscleróticas, mas não em artérias normais, e estudos verificam aumento dos títulos de anticorpos contra C. pneumoniae em pacientes com aterosclerose mais intensa. 
Contudo, algumas destas observações são confundidas pelo fato de que a bronquite por C. pneumoniae também é associada ao tabagismo, um fator de risco bem definido para DCI. Além disso, as infecções por estes organismos são extremamente comuns (assim como a aterosclerose), de modo que é difícil distinguir coincidência de causalidade.
Todavia, é possível que tais organismos possam infectar locais de formação de ateromas; seus antígenos estranhos poderiam potencializar a aterogênese, impulsionando as respostas imunes locais, ou agentes infecciosos locais poderiam contribuir para o estado protrombótico local.
v) Proliferação de Músculo Liso
A proliferação de células musculares lisas da íntima e a deposição de MEC convertem uma estria gordurosa, a lesão mais inicial, em ateroma maduro e contribuem para o crescimento progressivo das lesões ateroscleróticas.
OBS: células musculares lisas da íntima podem ser recrutadas de precursores circulantes e têm um fenótipo proliferativo e sintético distinto daquele subjacente às células musculares lisas da média;
Vários fatores de crescimento estão implicados na proliferação de células musculares lisas e na síntese da MEC, incluindo PDGF (liberado por plaquetas aderentes ao local, bem como macrófagos, células endoteliais e células musculares lisas), FGF e TFG-α. As células musculares lisas recrutadas sintetizam MEC (notavelmente colágeno), que estabiliza as placas ateroscleróticas.
No entanto, as células inflamatórias ativadas dos ateromas podem causar apoptose de células musculares lisas da íntima e também podem aumentar o catabolismo da MEC, resultando em placas instáveis.
MECANISMO ATEROSCLEROSE
Acredita-se que a hiperlipidemia e outros fatores de risco causem lesão endotelial, resultando em adesão de plaquetas e monócitos e liberação de fatores de crescimento, incluindo o fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), que levam a migração e proliferação de células musculares lisas.
As células espumosas das placas ateromatosas são derivadas de macrófagos e células musculares lisas – de macrófagos atravésdo receptor de lipoproteína com densidade muito baixa (VLDL) e modificações da lipoproteína de baixa densidade (LDL) reconhecidas pelos receptores depuradores (p. ex., LDL oxidado) e de células musculares lisas por mecanismos ainda incertos.
O lipídio extracelular é derivado da insudação da luz do vaso, particularmente na presença de hipercolesterolemia, e também de células espumosas em degeneração. O acúmulo de colesterol na placa reflete um desequilíbrio entre influxo e efluxo, e a lipoproteína de alta densidade (HDL) provavelmente ajuda a remover o colesterol desses acúmulos. 
As células musculares lisas migram para a íntima, proliferam e produzem MEC, incluindo colágeno e proteoglicanos. IL-1, interleucina-1; MCP-1, proteína quimioatraente de monócitos-1.
Os ateromas são lesões dinâmicas que consistem em células endoteliais disfuncionais, células musculares lisas recrutadas e proliferadas e linfócitos e macrófagos misturados, todos os quatro tipos de células são capazes de liberar mediadores que podem influenciar na aterogênese.
Desse modo, nas etapas iniciais, as placas da íntima são pouco mais do que agregados de células musculares lisas e de macrófagos sob a forma de células espumosas. Com a progressão, o ateroma é modificado pela MEC sintetizada pelas células musculares lisas; o tecido conjuntivo é particularmente proeminente na íntima, onde forma uma cápsula fibrosa, embora as lesões possam, tipicamente, reter um centro de células carregadas de lipídios e resíduos gordurosos que podem se calcificar. 
A placa da íntima pode progressivamente invadir a luz do vaso ou comprimir e causar degeneração da média subjacente; a ruptura da cápsula fibrosa pode levar à trombose e à oclusão vascular aguda.
· Características Morfológicas e Evolução da Aterosclerose
i) Estrias Gordurosas
São as lesões mais precoces na aterosclerose, compostas por macrófagos espumosos cheios de lipídios. Começando como múltiplas manchas amarelas planas e diminutas, finalmente coalescem em estrias alongadas com 1 cm ou mais de comprimento. Essas lesões não são significativamente elevadas e não causam desequilíbrio de fluxo.
É incerta a relação das estrias gordurosas com as placas ateroscleróticas; embora possam evoluir para precursores das placas, nem todas as estrias gordurosas são destinadas a se tornarem lesões avançadas. Todavia, as estrias gordurosas coronárias começam a se formar na adolescência, nos mesmos locais anatômicos que, mais tarde, tendem a desenvolver placas.
ii) Placa Aterosclerótica
Os processos fundamentais na aterosclerose são o espessamento da íntima e o acúmulo de lipídeos, as placas ateromatosas invadem a luz da artéria e têm um aspecto macroscópico branco e amarelo, o diâmetro das placas varia de 0,3 a 1,5 cm, mas podem coalescer e formar massas maiores.
As lesões ateroscleróticas são focais, geralmente envolvendo apenas uma parte de qualquer dada parede arterial, e raramente são circunferenciais; no corte transversal, as lesões, portanto, parecem “excêntricas”. A focalidade das lesões ateroscleróticas – apesar da exposição uniforme das paredes vasculares a fatores como as toxinas dos cigarros, LDL elevado, hiperglicemia etc. – é atribuível aos caprichos da hemodinâmica vascular.
Os desequilíbrios locais do fluxo (p. ex., turbulência nos pontos de ramificações) levam a aumento da susceptibilidade de certas porções da parede de um vaso à formação de placa. Embora focal e esparsamente distribuídas a princípio, as lesões ateroscleróticas podem se tornar mais numerosas e mais difusas com o passar do tempo.
Os vasos mais extensamente envolvidos são a parte inferior da aorta abdominal, as artérias coronárias, as artérias poplíteas, as artérias carótidas internas e os vasos do círculo de Willis. Os vasos das extremidades superiores geralmente são poupados, assim como as artérias mesentéricas e renais.
Todavia, num caso individual, a intensidade da aterosclerose em uma artéria não prediz sua intensidade em outra. Além disso, em qualquer vaso, costumam coexistir lesões em vários estágios.
As placas ateroscleróticas têm três componentes principais: 
1. Células, incluindo células musculares lisas, macrófagos e células T;
2. MEC, incluindo colágeno, fibras elásticas e proteoglicanos;
3. Lipídeos intra e extracelulares;
Esses componentes ocorrem em proporções e configurações variáveis em diferentes lesões, tipicamente, há uma cápsula fibrosa superficial composta por células musculares lisas e colágeno relativamente denso.
Abaixo da cápsula e ao lado dela, há uma área mais celular contendo macrófagos, linfócitos T e células musculares lisas; profundamente à cápsula fibrosa, há um centro necrótico que contém lipídeos (principalmente colesterol e ésteres de colesterol), restos de células mortas, células espumosas (macrófagos carregados de lipídeos e células musculares lisas), fibrina, trombo com organização variável e proteínas plasmáticas.
Os ateromas típicos contêm abundantes lipídeos, mas algumas placas (“placas fibrosas”) são compostas quase que exclusivamente por células musculares lisas e tecido fibroso.
As placas, em geral, continuam a mudar e aumentam de volume progressivamente por morte e degeneração das células, síntese e degradação (remodelação) da MEC e organização do trombo. Além disso, os ateromas costumam sofrer calcificação.
As placas ateroscleróticas são suscetíveis às seguintes alterações:
i) Ruptura, ulceração ou erosão – da superfície de placas ateromatosas expõe o sangue e substâncias altamente trombogênicas e induzem trombose, que pode ocluir parcial ou completamente a luz e levar à isquemia distal;
ii) Hemorragia em uma placa – a ruptura da cápsula fibrosa sobrejacente ou dos vasos com paredes finas nas áreas de neovascularização pode causar hemorrafgia intraplaca; um hematoma contido pode expandir a placa ou induzir ruptura da placa;
iii) Ateroembolia – a ruptura da placa pode descarregar resíduos ateroscleróticos na corrente sanguínea, produzindo microêmbolos;
iv) Formação de aneurisma – pressão induzida pela aterosclerose ou a atrofia isquêmica da média subjacente, com perda de tecido elástico, causa fraqueza que resulta em dilatação aneurismática e potencial ruptura;
· Consequências da Doença Aterosclerótica 
As grandes artérias elásticas (p. ex., aorta, carótida e ilíaca) e as artérias musculares de grande e médio calibres (p. ex., coronárias e poplíteas) são os principais alvos da aterosclerose. A doença aterosclerótica sintomática envolve mais frequentemente as artérias que irrigam o coração, o cérebro, os rins e as extremidades inferiores. 
O infarto do miocárdio (ataque cardíaco), o infarto cerebral (AVE), os aneurismas da aorta e a doença vascular periférica (gangrena dos MMII) são as principais consequências da aterosclerose.
Os principais resultados dependem do tamanho dos vasos envolvidos, da relativa estabilidade da própria placa e do grau de degeneração da parede arterial subjacente:
i) Vasos menores podem ficar obstruídos, comprometendo a perfusão distal dos tecidos;
ii) A placa que se rompeu pode embolizar resíduos ateroscleróticos e causar obstrução distal do vaso ou pode levar à trombose vascular aguda (frequentemente catastrófica);
iii) A destruição da parede vascular subjacente pode levar a formação de aneurisma, com ruptura e/ou trombose secundárias; 
Estenose Aterosclerótica 
Nas pequenas artérias, as placas ateroscleróticas podem ocluir gradualmente as luzes dos vasos, comprometendo o fluxo sanguíneo e causando lesão isquêmica. Nos primeiros estágios da estenose, a remodelação da média do vaso tende a preservar o diâmetro da luz à medida que se expande a circunferência total. 
Contudo, há limites para esta remodelação para fora e finalmente o ateroma se expandirá e invadirá o fluxo sanguíneo. Estenose crítica é o ponto em que a oclusão crônica limita significativamente o fluxo e a demanda começa a exceder a oferta.
Na circulação coronariana (e em outras), isto tipicamente ocorre aproximadamente em 70% de oclusão fixa (i. e., perda de área através da qual o sanguepode passar); neste grau de estenose, os pacientes classicamente desenvolvem dor no peito (angina) aos esforços (a chamada angina estável). 
Embora a ruptura aguda da placa seja a complicação mais perigosa, a aterosclerose também cobra um preço através da diminuição crônica da perfusão arterial: oclusão mesentérica e isquemia do intestino, DCI crônica, encefalopatia isquêmica e claudicação intermitente (diminuição da perfusão das extremidades) são consequências das estenoses que limitam o fluxo. 
Os efeitos da oclusão vascular finalmente dependem da irrigação arterial e da demanda metabólica do tecido afetado.
Alteração Aguda da Placa
A erosão ou ruptura da placa é seguida prontamente por trombose vascular parcial ou completa, resultando em infarto agudo do tecido (p. ex., infarto do miocárdio ou cerebral); as alterações da placa envolvem três categorias:
i) Ruptura/fissura – expondo os constituintes da placa altamente trombogênicos;
ii) Erosão/ulceração – expondo ao sangue a membrana basal subendotelial trombogênica;
iii) Hemorragia no ateroma – expandindo seu volume;
OBS: embora as placas estáveis tenham cápsulas fibrosas densamente colagenosas e espessadas com mínima inflamação e centro ateromatoso subjacente desprezível, as placas vulneráveis (propensas à ruptura) se caracterizam por cápsulas fibrosas finas, grandes centros lipídicos e aumento da inflamação.
A lesão precipitante, em pacientes que desenvolvem infarto do miocárdio e outras síndromes coronarianas agudas, não é necessariamente uma lesão intensamente estenótica e hemodinamicamente significativa antes da sua alteração aguda.
A maioria das placas que sofrem ruptura abrupta e oclusão coronária previamente mostram apenas estenose luminal leve a moderada, a conclusão é que número razoavelmente grande de adultos assintomáticos podem ter risco real, mas imprevisível, de um evento coronariano.
Os eventos que desencadeiam alterações abruptas na configuração da placa e trombose superposta são complexos e incluem fatores intrínsecos (p. ex., estrutura e composição da placa) e extrínsecos (p. ex., pressão arterial, reatividade plaquetária), a ruptura de uma placa indica que ela não foi capaz de suportar as tensões mecânicas das forças de cisalhamento vasculares.
A composição das placas é dinâmica e pode contribuir materialmente para o risco de ruptura, assim, as placas que contêm grandes áreas de células espumosas e lipídeos extracelulares e aquelas nas quais as cápsulas fibrosas são finas ou contêm poucas células musculares lisas ou têm agrupamentos de células inflamatórias têm mais probabilidade de ruptura, portanto, são chamadas de placas vulneráveis.
A cápsula fibrosa sofre contínua remodelação que pode tornar a placa suscetível a alterações agudas, o colágeno representa o principal constituinte da placa e é responsável por sua força e estabilidade mecânicas, assim, o equilíbrio entre a síntese e degradação do colágeno afeta a estabilidade da cápsula.
O colágeno na placa aterosclerótica é produzido primariamente por células musculares lisas, de modo que a perda destes elementos celulares resulta em uma cápsula mais fraca. Além disso, o turnover de colágeno é controlado pelas metaloproteinases da matriz (MPMs), enzimas elaboradas, em sua maior parte, por macrófagos do interior da placa ateromatosa; de modo inverso, os inibidores teciduais de metaloproteinases (ITMPs), produzidos por células endoteliais, células musculares lisas e macrófagos, modulam a atividade das MPMs.
Em geral, a inflamação da placa resulta em um nítido aumento da degradação do colágeno e reduz a síntese de colágeno, assim desestabilizando a integridade mecânica da cápsula fibrosa.
Além disso, são importantes as influencias extrínsecas às placas, desse modo, a estimulação adrenérgica pode aumentar a PA ou induzir vasoconstrição local, aumentando as tensões físicas em uma dada placa.
Assim, a estimulação adrenérgica associada ao despertar e levantar-se da cama pode causar picos de pressão arterial (seguidos por elevação da reatividade plaquetária) que tem sido causalmente ligados à pronunciada periodicidade circadiana para o horário de pico de instalação de um IAM (entre 6h da manhã e meio dia).
Intenso estresse emocional também pode contribuir para ruptura da placa; isto é ilustrado pelo aumento da incidência de mortes súbitas associado a catástrofes, como os terremotos e os ataques terroristas.
Além disso, é importante observar que nem todas as rupturas de placas resultam em tromboses oclusivas com consequências catastróficas; na verdade, a ruptura de placas e a agregação plaquetária e trombose que se seguem provavelmente são complicações comuns, repetitivas e muitas vezes clinicamente silenciosas do ateroma. 
A cura dessas rupturas de placas subclínicas – com sua trombose sobrejacente – é um importante mecanismo de crescimento das lesões ateroscleróticas.
Trombose
A trombose parcial ou total associada à ruptura de uma placa é crítica para a patogenia das síndromes coronarianas agudas, na forma mais séria, o trombo superposto a uma placa que se rompeu, mas que antes era apenas parcialmente estenótica, converte a situação a uma oclusão total.
Diferentemente, em outras síndromes coronarianas, a obstrução luminal pela trombose geralmente é incompleta e pode aumentar e diminuir com o passar do tempo.
O trombo mural numa artéria coronária também pode embolizar, na verdade, podem ser encontrados pequenos fragmentos de material trombótico na circulação distal intramiocárdio ou microinfartos na necropsia de pacientes depois de morte súbita ou em síndromes anginosas rapidamente aceleradas. 
Finalmente, o trombo é um potente ativador de múltiplos sinais relacionados com o crescimento nas células musculares lisas, o que pode contribuir para o crescimento das lesões ateroscleróticas.
Vasoconstrição
A vasoconstrição compromete o tamanho da luz e, por aumentar as forças mecânicas locais, pode potencializar a ruptura da placa. A vasoconstrição em locais de ateroma é estimulada por: 
(1) agonistas adrenérgicos circulantes;
(2) conteúdo plaquetário localmente liberado;
(3) comprometimento da secreção de fatores relaxantes das células endoteliais (óxido nítrico) relativo aos fatores de contração (endotelina) em decorrência da disfunção endotelial;
(4) mediadores liberados das células inflamatórias perivasculares;
ATEROSCLEROSE E DIABETES
O diabetes exige um tributo pesado do sistema cardiovascular, a disfunção endotelial que predispõe para a aterosclerose e outras morbidades cardiovasculares, é generalizada no diabetes, como uma consequência dos efeitos deletérios no compartimento vascular.
O marco da doença macrovascular diabética é a aterosclerose acelerada envolvendo a aorta e as artérias de médio e grande calibre. Exceto por sua alta gravidade e seu início em idades precoces, a aterosclerose nos diabéticos é indistinguível da que ocorre nos não diabéticos.
O infarto agudo do miocárdio, causado pela aterosclerose das artérias coronárias, é a causa mais comum de morte nos diabéticos, e um risco elevado de doença cardiovascular é igualmente observado nos pré-diabéticos.
O infarto do miocárdio é quase tão comum nas mulheres diabéticas quanto nos homens diabéticos. Em contraste, o infarto do miocárdio é incomum em mulheres não diabéticas na idade reprodutiva.
A gangrena das extremidades baixas, como resultado da doença vascular avançada, é cerca de 100 vezes mais comum nos diabéticos do que na população em geral. As maiores artérias renais também estão sujeitas à aterosclerose grave, mas o efeito mais danoso do diabetes nos rins é exercido no nível dos glomérulos e da microcirculação.
Hoje, sabe-se que o DM não só aumenta a incidência das DCV, como também acelera seu curso clínico; em virtude de sua elevada incidência e seu alto índice de complicações, a DAC se consolida como principal responsável pela crescente morbimortalidade em pacientes diabéticos.
Estudos demonstram que o DM2 confere risco para eventos coronarianos comparável àqueles de pacientes não diabéticos com eventos coronarianosprévios. No DM1, por sua vez, o risco de DAC aumenta dramaticamente com o início da nefropatia diabética.
Dentre todos os fatores de risco para o desenvolvimento da doença aterosclerótica, o DM, sem dúvida, configura-se como um dos mais danosos. A exposição prolongada à hiperglicemia, à hiperinsulinemia e a presença de resistência insulínica provocam alterações celulares em todas as etapas do processo aterosclerótico, exacerbando seu curso clínico.
As células endoteliais sintetizam importantes substâncias bioativas com as finalidades de regular o tônus vasomotor, manter a propriedade de antiadesividade da membrana e manter em equilíbrio os fatores pró-coagulantes e anticoagulantes. 
O óxido nítrico (ON) produzido pelo endotélio é uma substância que, além de possuir ação vasodilatadora, também apresenta propriedades antiaterogênicas, visto que restringe a proliferação das células musculares lisas (CML), inibe a adesão e agregação plaquetária, bem como a adesão e infiltração leucocitária. 
Sua produção é dependente da ativação da enzima endotelial óxido nítrico sintetase (ONS) e da presença, em níveis apropriados, de seu cofator, a tetrahidrobiopterina (BH4). Em pacientes diabéticos, a produção de ON está comprometida, o que contribuiu para surgimento e progressão da aterosclerose.
A hiperglicemia exerce seus efeitos deletérios bloqueando a ativação da ONS e aumentando a produção de superóxido (O2-), que por sua vez reduz a biodisponibilidade da BH4. Ademais, a hiperglicemia decorrente do DM ocasiona glicotoxicidade e lipotoxidase, culminando com resistência insulínica, cujos efeitos através da inibição da via fosfatidil-inositol 3-quinase (PI3-quinase) também são deletérios às células endoteliais.
Há evidências, ainda, de que no endotélio de diabéticos haja aumento da produção de vasoconstritores como a endotelina 1, a angiotensina II e vasoconstritores prostanoides. A endotelina 1, aumenta a permeabilidade vascular, induz a hipertrofia de CML, aumenta a produção de IL-6 e aumenta a retenção de sal e água, estimulando o sistema renina-angiotensina-aldosterona, reconhecidamente um fator precipitador de disfunção endotelial.
Embora a hiperglicemia possa exercer efeitos diretos na progressão da aterosclerose e modular adversamente propriedades celulares através de inúmeros mecanismos, a via mais importante envolvida na patogênese da aterosclerose acelerada é aquela em que os produtos de glicação avançada (PGA) são formados a partir de reação não enzimática de proteínas e lipídeos.
Além de inibir a via PI3-quinase, desencadeando disfunção das células endoteliais, os PGA modificam proteínas da MEC, causando perda de elasticidade da parede vascular, modificam proteínas intra e extracelulares, afetando a interação entre o endotélio e os macrófagos, promovem inflamação na parede do vaso (ativação do fator nuclear Kappa B).
A hiperglicemia também ativa a via da proteína cinase C, que contribui para a produção excessiva de ânions superóxidos, a redução do ON e de metaloproteinases, o aumento de citocinas inflamatórias, de substâncias pró-coagulantes e para a disfunção endotelial. Diabéticos têm uma produção aumentada de EROS, que determinam a produção de peroxinitrito (potente superóxido), PGA e antagonista da NOS.
A resistência à insulina reduz a biodisponibilidade de ON (devido ao comprometimento da via PI-3K) e ativa a proteína cinase mitogênica, levando à produção de endotelina e pró-coagulantes. A consequência final será importante disfunção endotelial. 
Classicamente, a dislipidemia do paciente diabético é caracterizada pelo aumento dos triglicerídeos, do colesterol LDL e pela redução do HDL colesterol, o LDL colesterol participa ativamente do processo aterosclerótico nesse subgupo de pacientes.
Em virtude de a maioria dos casos de síndrome coronariana aguda ocorrerem em lesões ateroscleróticas não obstrutivas, atribui-se ao processo de formação e organização do trombo o potencial de morbimortalidade decorrente das DAC. 
ESTRATIFICAÇÃO DO RISCO CARDIOVASCULAR PARA PREVENÇÃO E TRATAMENTO DA ATEROSCLEROSE
Um evento coronário agudo é a primeira manifestação da doença aterosclerótica em pelo menos metade dos indivíduos que apresentam esta complicação. Desta forma, a identificação dos indivíduos assintomáticos que estão mais predispostos é crucial para a prevenção efetiva, com a correta definição das metas terapêuticas individuais.
A estimativa do risco de doença aterosclerótica resulta da somatória do risco associado de cada um dos fatores de risco mais a potenciação causada por sinergismos entre alguns desses fatores.
Diante da complexidade dessas interações, a atribuição intuitiva do risco frequentemente resulta em subestimação ou superestimação dos casos de maior ou menor risco; para contornar essa dificuldade, diversos algoritmos têm sido criados, por meio dos quais a identificação do risco global é aprimorada substancialmente.
· Escore de Risco de Framingahm – estima a probabilidade de ocorrer infarto do miocárdio ou morte por doença coronariana no período de 10 anos em indivíduos sem diagnóstico prévio de aterosclerose clínica; identifica indivíduos de alto e baixo risco;
· Escore de Risco de Reynolds – estima a probabilidade de infarto do miorcárdio, AVE, morte e revascularização do miocárdio em 10 anos;
· Escore de Risco Global – estima o risco de infarto do miocárdio, AVE, insuficiência vascular periférica ou insuficiência cardíaca em 10 anos;
· Escore de Risco pelo Tempo de Vida - utilizado a partir dos 45 anos, avalia a probabilidade de um indivíduo a partir dessa idade apresentar um evento isquêmico;
Dentre os diversos algoritmos existentes recomenda a utilização do Escore de Risco Global (ERG), que estima o risco de infarto do miocárdio, AVC, ou insuficiência cardíaca, fatais ou não fatais, ou insuficiência vascular periférica em 10 anos. Ele deve ser utilizado na avaliação inicial, ou mesmo em pacientes em uso de estatinas, entre os indivíduos que não foram enquadrados nas condições de muito alto ou alto risco.
A Diretriz recomenda três etapas para a estratificação do risco: 
(1) Presença de doença aterosclerótica significativa ou de seus equivalentes
O risco de doença aterosclerótica é estimado com base na análise conjunta de características que aumentam a chance de um indivíduo desenvolver a doença, portanto o mais claro identificador de risco é a manifestação prévia da própria doença. 
Dessa forma, o primeiro passo na estratificação do risco é a identificação de manifestações clínicas da doença aterosclerótica ou de seus equivalentes, como a presença de DM tipo 1 ou 2, de doença renal crônica ou de aterosclerose na forma subclínica diagnosticada, mesmo em prevenção primária. Indivíduos assim identificados, homens e mulheres, possuem risco superior a 20% em 10 anos de apresentar novos eventos cardiovasculares ou um primeiro evento cardiovascular.
O paciente que se enquadrar em uma dessas categorias não requer outras etapas para estratificação de risco, sendo considerado automaticamente de ALTO RISCO.
(2) Escore de risco
O ER Global deve ser utilizado na avaliação inicial entre indivíduos que não foram enquadrados na primeira etapa de estratificação de risco.
São considerados de BAIXO RISCO por esta Diretriz aqueles com probabilidade < 5% de apresentarem os principais eventos cardiovasculares (DAC, AVE, doença arterial obstrutiva periférica ou insuficiência cardíaca) em 10 anos a reclassificação do risco predito pela presença de fatores agravantes do risco.
Os pacientes classificados nessa categoria e que apresentem histórico familiar de doença cardiovascular prematura serão reclassificados para RISCO INTERMEDIÁRIO.
São considerados de RISCO INTERMEDIÁRIO homens com risco calculado ≥ 5% e ≤ 20% e mulheres com risco calculado ≥ 5% e ≤ 10% de ocorrência de algum dos eventos citados.
São considerados de ALTO RISCO aqueles com risco calculado > 20% para homens e > 10% para mulheres no período de 10 anos.
(3) Fatores Agravantes 
Nos indivíduos de risco intermediário devem-se utilizar os fatoresagravantes, que, quando presentes (pelo menos um desses fatores), reclassificam o indivíduo para alto risco.
Com base na estratificação de risco global proposta, a Diretriz recomenda, para os indivíduos classificados em RISCO ALTO, INTERMEDIÁRIO ou BAIXO, metas terapêuticas, primárias e secundárias. A meta primária é direcionada para o LDL-C e a meta secundária, para o colesterol não-HDL.
· ESTRATIFICAÇÃO DE RISCO CARDIOVASCULAR EM PACIENTES SEM TRATAMENTO HIPOLIPEMIANTE
Pacientes com DM tipo 1 e 2 são divididos em quatro grandes categorias de risco cardiovascular:
i) baixo (taxa de evento cardiovascular < 10%)
ii) intermediário (taxa de evento cardiovascular 10-20%)
iii) alto (taxa de evento cardiovascular 20-30%)
iv) muito alto (taxa de evento cardiovascular > 30%)
Com base na idade, presença de Estatificadores de Risco (ER), Doença Aterosclerótica Subclínica (DASC) ou Doença Aterosclerótica Clínica (DACL).
As categorias de risco baixo e intermediário são baseadas apenas na idade e nos Estratificadores de Risco (ER), DASC e DACL não estão presentes nesses grupos de risco.
Pacientes com diabetes sem DCV clínica ou subclínica e ER são considerados de risco intermediário, quando as idades estão entre 38 e 49 anos (homens) ou 46 e 56 anos (mulheres), e de baixo risco, se forem mais jovens. 
O grupo alto risco é definido pela presença, em qualquer idade, de pelo menos um ER ou um indicador de DASC, na ausência de DACL.
Mesmo na ausência dessas condições, um paciente com diabetes também é considerado de alto risco quando a idade é superior a 49 anos em homens ou 56 anos em mulheres. O grupo de muito alto risco inclui pacientes que, em qualquer idade apresentam DACL.
Estratificadores de risco: são válidos para pacientes com início do diabetes após os 18 anos de idade;
História familiar de doença coronária prematura é definida pela presença de eventos coronários em parentes de primeiro grau (pai, mãe ou irmãos) antes dos 55 anos de idade para homens ou 65 anos para mulheres;
A definição de síndrome metabólica pelo IDF consiste em: circunferência abdominal ≥ 94 cm para homens e ≥ 80 cm para mulheres, e dois ou mais dos seguintes critérios: 
(1) triglicerídeos ≥ 150 mg/dL para homens e mulheres;
(2) HDL-colesterol < 40 mg/dL em homens e < 50 mg/dL em mulheres; 
(3) PA ≥ 130/85 mmHg ou tratamento para hipertensão; 
(4) glicemia em jejum ≥ 110 mg/dL;
Tabagismo vigente é definido quando o último episódio ocorreu em menos de 1 ano antes do momento de estratificação.
· ESTRATIFICAÇÃO DE RISCO EM PACIENTES EM USO DE ESTATINAS
Escores de risco para avaliação do risco cardiovascular devem ser utilizados na avaliação inicial naqueles indivíduos que não se enquadram nas situações de alto e muito alto risco, e que não recebam terapia modificadora de lípides. No entanto, aqueles sob terapêutica hipolipemiante não podem ter sua estratificação de risco e determinação das metas estabelecidas.
Propõe-se a utilização de um fator de correção para o CT para o cálculo do ERG em pacientes sob terapia hipolipemiante. Assim, em pacientes em uso de estatina, deve-se multiplicar o CT por 1,43, como utilizado em alguns ensaios clínicos que tomam por base uma redução média de 30% do CT com estatinas.
A utilização deste fator de correção tem limitações. Pode subestimar o CT basal nos pacientes utilizando estatinas potentes e em doses altas, ou combinações de fármacos; não considera a variabilidade na resposta individual ao tratamento, e nem os efeitos do tempo de exposição ao tratamento na atenuação do risco. Porém, como o colesterol é classificado em faixas, o impacto do fator de correção é atenuado.
O escore de risco é dinâmico, pois o controle dos fatores de risco, por meio de intervenções não farmacológicas ou farmacológicas, reduz o risco calculado do paciente. A diretriz orienta que, na vigência de medicamentos hipolipemiantes, mesmo que o valor absoluto de LDL-c alcançado seja muito menor do que a meta atual preconizada pelo ERG, a dose e a intensidade de tratamento não devem ser modificadas.
Apesar da diminuição do escore de risco calculado após as intervenções terapêuticas, reforça-se a importância da manutenção das medidas não farmacológicas e farmacológicas, em especial o uso da estatina de alta potência.
· METAS TERAPÊUTICAS ABSOLUTAS E REDUÇÃO PORCENTUAL
LDL
Quanto maior a redução absoluta do LDL-c, maior a redução do risco relativo de eventos cardiovasculares. Até o momento, não se identifica um limiar abaixo do qual o tratamento hipolipemiante deixa de promover benefício cardiovascular.
Recomendação de se alcançar metas de LDL-c (meta primária) e de não HDL-c (meta secundária) de acordo com o risco cardiovascular. Esquematicamente, os regimes terapêuticos podem ser classificados de acordo com sua intensidade em reduzir porcentualmente o LDL-c.
Para o subgrupo de indivíduos com risco cardiovascular muito alto, a meta de LDL-c deve ser < 50 mg/dL, no qual a associação entre ezetimiba e sinvastatina promoveu redução adicional do LDL-c e diminuiu a chance de eventos cardiovasculares em relação à sinvastatina isolada, em pacientes após síndrome coronária aguda, particularmente aqueles com DM.
Para os indivíduos classificados como de risco cardiovascular alto, esta atualização recomenda meta de LDL-c < 70 mg/dL. Sempre que possível e tolerado, deve-se dar preferência para o uso de estatina de alta intensidade ou da associação entre ezetimiba e estatina (sinvastatina 40 mg ou outra estatina com potência pelo menos equivalente), ou seja, os tratamentos que promovem, em média, redução do LDL-c de pelo menos 50%.
Para os indivíduos de risco cardiovascular intermediário, esta atualização propõe meta de LDL-c < 100 mg/dL. Nestes casos, sempre que possível e tolerado, deve-se preferir o uso de estatina de intensidade pelo menos moderada, ou seja, tratamentos associados à redução do LDL-c entre 30 a 50%.
Para indivíduos de baixo risco cardiovascular, a meta de LDL-c deve ser < 130 mg/dL. O tratamento medicamentoso deve ser considerado principalmente naqueles com LDL-c persistentemente acima de 160 mg/dL.
Não HDL-c
A meta secundária para o não HDL-c deve ser 30 mg/dL acima da meta para o LDL-c. Assim, no risco muito alto < 80 mg/dL; no alto risco < 100 mg/dL; no risco intermediáro, < 130 mg/dL; no baixo risco, < 160 mg/dL.
HDL-c, triglicérides e outras variáveis
Não são propostas metas para o HDL-c e não se recomenda tratamento medicamentoso visando à elevação dos níveis de HDL-c.
Com relação aos TG, considera-se que pacientes com valores ≥ 500 mg/dL devem receber terapia apropriada para redução do risco de pancreatite. Aqueles com valores entre 150 e 499 mg/dL devem receber terapia individualizada, com base no risco cardiovascular e nas condições associadas.
Para outras variáveis, como níveis de Apolipoproteínas ou de Lp(a), também não são especificadas metas terapêuticas.
LIPIDOGRAMA OU PERFIL LIPÍDICO
O lipidograma consiste em uma série de exames laboratoriais para determinar as dosagens de colesterol total (CT), HDL, VLDL, LDL e triglicerídeos (TG).
São substâncias de origem orgânica, caracterizadas pela insolubilidade em água e solubilidade em solventes orgânicos, no sangue, os lipídeos em maior quantidade são o colesterol, triglicerídeos e fosfolipídeos, em menores quantidades ácidos graxos livres, glicolipídeos, hormônios e vitaminas de origem lipídica.
Dislipidemias ou hiperlipidemias, referem-se ao aumento dos lipídios no sangue, principalmente do colesterol e dos triglicerídeos.
Classificação laboratorial:
i) hipercolesterolemia isolada (LDL-c ≥ 160 mg/dL)
ii) hipertrigliceridemia (TG ≥ 150 mg/dL ou ≥ 175 mg/dL, se a amostra for obtida sem jejum)
iii) hiperlipidemia mista;
iv) diminuição isolada do HDL-c ou associada ao aumento dos TG ou LDL-c (homens < 40 mg/dL e mulheres < 50 mg/dL);
Causas primárias: são aquelas nas quais o distúrbio lipídico é de origem genética.
Causas secundárias: a dislipidemia é decorrente de estilo de vida inadequado, de certas condições mórbidas, ou de medicamentos.
a) Hipotireoidismo: aumentodos níveis de LDL pela diminuição do número de receptores hepáticos para LDL;
b) Insuficiência renal crônica: aumento dos triglicerídeos;
c) Síndrome nefrótica: aumento do colesterol e dos triglicerídeos;
d) Obesidade: aumento dos triglicerideos e redução de HDL;
e) Fumo: reduz HDL e oxida as LDL;
f) Alcoolismo: aumento dos triglicerídeos;
g) Diabetes mellitus: aumenta triglicerideos e diminui HDL;
h) Hepatopatia: aumento do colesterol total;
O Consenso Brasileiro para a Normatização da Determinação do Perfil Lipídico prevê:
1) Flexibilização do jejum para avaliação do perfil lipídico
Dispensa a necessidade de jejum de 12h para a avaliação do perfil lipídico, o estado alimentado predomina durante a maior parte do dia.
As determinações de colesterol total, HDL‐C, não‐HDL‐ C e LDL‐C não diferem significativamente se realizadas no estado pós‐prandial ou no estado de jejum. Há aumento nos níveis de triglicérides no estado alimentado, porém este aumento é pouco relevante desde que se considere uma refeição usual não sobrecarregada em gordura, havendo a possibilidade de se ajustar os valores de referência.
As dosagens no estado pós‐prandial são mais práticas, viabilizando maior acesso do paciente ao laboratório, com menor perda de dias de trabalho, abandono de consultas médicas por falta de exames e maior acesso à avaliação do risco cardiovascular.
Com o jejum flexível para o perfil lipídico há maior amplitude de horários, reduzindo assim o congesonamento nos laboratórios, especialmente no início da manhã, com mais conforto para o paciente.
2) Recomendações para atendimento do paciente no laboratório
Coleta de amostra sem jejum para o perfil lipídico: poderá ser realizado pelo laboratório com a presença da informação do estado de jejum, no momento da coleta da amostra, no laudo laboratorial.
Solicitação médica sem definição do tempo de jejum: e que não contenha outros exames sabidamente requerentes de jejum, recomenda‐se incluir o tempo informado de jejum no momento de coleta no laudo laboratorial.
Se na solicitação do médico há um tempo específico de jejum, o laboratório deverá seguir tal recomendação. Poderá ser utilizado o cálculo de horas de jejum pelo SIL (Sistema de Informação Laboratorial) com base na informação do tempo da última refeição.
3) Recomendações do modelo de laudo laboratorial 
Valores referenciais e de alvo terapêutico do perfil lipídico (adultos > 20 anos) de acordo com a avaliação de risco cardiovascular estimado pelo médico solicitante.
Inserção de observação no laudo referenciando de que os valores de perfil lipídico devem ser interpretados conforme avaliação e evolução clínica.
4) Recomendações sobre fórmulas e dosagem de LDL-c
A avaliação do LDL‐C pode ser realizada por dosagem direta ou estimada por cálculo com base nas fórmulas indicadas por Friedewald e Martin.
Observar na utilização da Fórmula de Friedewald para estimar o LDL‐C as limitações de jejum e de valores de TG > 400 mg/dL, podendo aplicar a Fórmula de Martin, ou usar a dosagem direta.
· Determinação do Perfil Lipídico
Dosagens laboratoriais, são realizadas para avaliar apenas três exames: colesterol total, HDL-C e triglicerídeos. O VLDL-C e o LDL-C, não são dosados e sim estimados a partir de fórmulas.
O LDL-C, pode ser aferido por dosagem direta ou estimado a partir da fórmula de Friedewald, nessa fórmula, o jejum é necessário, o divisor dos triglicerídeos é fixo = “5”; e o LDL-c não pode ser estimado se os triglicerídeos forem > 400 mg/dL. Isso faz com que os valores de LDL-C não sejam estimados caso os triglicerídeos sejam superiores a 400 mg/dL, limitando a utilidade da fórmula; e requerendo a dosagem direta do LDL-C.
Recentemente, tem-se utilizado a fórmula de Martin para estimar o valor do LDL-C, principalmente quando os valores dos triglicerídeos forem > 400 mg/dL, nessa fórmula, o jejum não é exigido, o divisor é variável baseado na concentração de triglicerídeos, e também usa o colesterol não-HDL.
Devido à falta de evidência de superioridade da determinação do perfil lipídico em jejum versus a dosagem no estado alimentado, a partir de 2017, os Laboratórios de Análises Clínicas brasileiros passarão a: 
a) recomendar às suas equipes, que as 12h de jejum, não são mais obrigatórias para a determinação laboratorial do perfil lipídico, relatando os valores de perfil lipídico como: “em jejum” e “sem jejum”, seguindo as instruções da requisição médica e informando, no laudo, o tempo de jejum relatado pelo paciente; 
b) estimar o valor do LDL-C usando a fórmula de Martin ou de Friedewald (se triglicérideos < 400 mg/dL), ou realizar a dosagem direta do LDL-c;
c) relatar o cálculo do colesterol não-HDL no laudo;
d) optar por relatar ou não o cálculo do VLDL-C;
e) manter a orientação de solicitar jejum, de pelo menos 8h, para dosagem da glicemia e outros exames nos quais o jejum seja indicado;
O perfil lipídico permite avaliar fatores de risco para doenças cardiovasculares, assim, quanto maior o nível de LDL e menor o de HDL, maior será o risco o qual pode ser quantificado através dos índices de Castelli:
a) índice de Castelli I = colesterol total/HDL (risco de doença cardiovascular aumentado quando > 4,4)
b) índice de Castelli II = LDL/HDL (risco de doença cardiovascular aumentado quando > 2,9)
ESPESSAMENTO INTIMAL 
O espessamento médio-intimal (EMI) da artéria carótida, medido pela ultra-sonografia vascular de alta resolução, é considerado atualmente um marcador de doença aterosclerótica generalizada, principalmente da doença arterial coronariana precoce. 
O aumento do complexo médio-intimal da artéria carótida está relacionado com a maioria dos fatores de risco cardiovasculares: sexo masculino, história familiar de acidente vascular cerebral ou infarto agudo do miocárdio, tabagismo, DM, dislipidemia, hipertrofia do ventrículo esquerdo, hiper-homocisteinemia e idade. O EMI da artéria carótida ajuda a estabelecer com mais precisão o risco cardiovascular em pacientes hipertensos sem lesão em órgão-alvo evidenciada pelos exames de rotina, como o eletrocardiograma.
O EMI, como marcador de risco cardiovascular, pode ser detectado na artéria carótida comum distal, na bifurcação carotídea, na carótida interna e, mais recentemente, na artéria femoral comum. No entanto, estudos demonstraram que a medida do EMI na carótida interna é a que apresenta melhor correlação com os fatores de risco para doença arterial coronariana.
O valor de 0,8 mm para espessamento precoce do complexo médio-intimal está relacionado a aumento do risco cardiovascular. Um aumento na espessura do complexo médio-intimal pode ser devido tanto a espessamento da camada média como da camada íntima. Sabe-se que a doença aterosclerótica afeta predominantemente a camada íntima da parede arterial. 
As artérias carótidas e subclávias são artérias elásticas, com um componente muscular muito pequeno e predomínio da camada íntima. Em contraste, nas artérias periféricas como a artéria femoral, observa-se predomínio da camada muscular média. Portanto, o EMI nas artérias carótidas e subclávias representa principalmente o espessamento da camada íntima, o qual está relacionado com a presença de doença aterosclerótica.
Uma explicação para o aparecimento mais precoce de espessamento médio-intimal na artéria subclávia direita seria a presença de maior angulação do vaso observada na origem dessa artéria em relação à bifurcação carotídea. A maior velocidade existente junto à borda interna das curvaturas, como observada na origem da artéria subclávia direita, é responsável por aumentar o estresse da superfície endotelial e das forças de cisalhamento aí existentes. O estresse na parede arterial e a consequente maior força de cisalhamento contribuiria para o desenvolvimento de espessamento médio-intimal e posteriormente da placa aterosclerótica no local.
Foi observado que, mesmo quando a artéria carótida estiver normal, pode-se encontrar espessamento do complexo médio-intimal na artéria subclávia, portanto, a presença de EMI pode ser detectada mais cedo na artéria subcláviado que na artéria carótida, permitindo indicar mais precocemente o controle agressivo dos fatores de risco cardiovasculares a fim de prevenir a ocorrência de um evento coronariano futuro.
TRATAMENTO DISLIPIDEMIAS
· NÃO MEDICAMENTOSO
Envolve terapia nutricional e mudanças de estilo de vida, a terapia nutricional deve ser sempre adotada, o alcance das metas é variável e depende da adesão à dieta, às correções no estilo de vida – perda de peso, atividade física e cessação do tabagismo – e, principalmente, da influência genética da dislipidemia.
Medidas No Controle Da Hipercolesterolemia
Terapia Nutricional
Diretrizes nutricionais que preconizam dieta isenta de ácidos graxos trans, o consumo de < 10% do valor calórico total de ácidos graxos saturados para indivíduos saudáveis e < 7% do valor calórico total para aqueles que apresentarem risco cardiovascular aumentado.
O padrão alimentar deve ser resgatado por meio do incentivo à alimentação saudável, juntamente da orientação sobre a seleção dos alimentos, o modo de preparo, a quantidade e as possíveis substituições alimentares, sempre em sintonia com a mudança do estilo de vida.
Assim, recomenda-se substituição parcial de ácidos graxos saturados por mono e poli-insaturados, associados ao baixo risco cardiovascular, exclusão de ácidos graxos trans da dieta (aumentam a concentração de LDL e induzem intensa lesão aterosclerótica)
Medidas De Controle Da Hipertrigliceridemia
Terapia Nutricional
A concentração plasmática de TG é muito sensível a variações do peso corporal e a alterações na composição da dieta, particularmente quanto à qualidade e à quantidade de carboidratos e gorduras.
Recomenda-se redução de açúcares e carboidratos (elevada ingestão de carboidratos aumenta a glicemia, o que promove o aumento da insulinemia; esta, por sua vez, ativa os fatores de transcrição que promovem a síntese de ácidos graxos e TG, favorecendo outros fatores de risco) e substituição parcial de ácidos graxos saturados por mono e poli-insaturados (ácidos graxos saturados da dieta relacionam-se com a elevação da trigliceridemia, por aumentarem a lipogênese hepática e a secreção de VLDL).
Ácidos graxos poli-insaturados ÔMEGA 3 apresentam benefícios cardiovasculares como redução de marcadores inflamatórios e da agregação plaquetária, melhora da função endotelial, redução da pressão arterial e redução da trigliceridemia.
Fitosteróis possuem estrutura semelhante à do colesterol, suas fontes são os óeos vegetais, cereais, grãos e demais vegetais; são pouco absorvidos e possuem eficiente excreção biliar após captação hepática, com concentrações séricas 500 a 10 mil vezes menores do que as concentrações de colesterol. 
A ação dos fitosteróis no intestino delgado ocorre em três etapas: incorporação às micelas que permitem o transporte destes até a borda em escova do enterócito; transporte dos esteróis das micelas para o interior do enterócito via transportador NPC1-L1; tansporte de volta à luz intestinal pelos cotransportadores ABC G5/G8.
O consumo de fitosteróis reduz a absorção de colesterol, principalmente por comprometimento da solubilização intraluminal (micelas).
O consumo diário de uma a duas porções de alimentos fonte de proteína de soja, totalizando 15 a 30 g de proteína, está associado à redução de 5% de LDL-c, ao aumento de 3% de HDL-c e à redução de 11% na concentração de TG.
A ação das fibras na redução do colesterol está relacionada ao consumo de fibras solúveis, que formam um gel que se liga aos ácidos biliares no lúmen intestinal, aumentando sua excreção nas fezes e diminuindo sua reabsorção durante o ciclo entero-hepático. Essa redução induz a síntese de novos ácidos biliares, diminuindo o colesterol disponível para incorporação em lipoproteínas. Quanto maior o grau de viscosidade da fibra, maior o efeito de redução do colesterol.
Controle de peso corporal
O alcance das metas nutricionais no tratamento é variável e depende da adesão à dieta e às correções no estilo de vida, como perda de peso, e pode resultar na redução de 20% da concentração plasmática de TG.
Redução de Bebida Alcoólica
A combinação de um consumo excessivo de etanol e ácidos graxos saturados potencializa a elevação da trigliceridemia. A inibição da lipase das lipoproteínas pelo excesso de etanol e a consequente redução na hidrólise de quilomícrons parecem justificar a lipemia induzida pelo etanol. Além disso, o produto da metabolização do álcool é a acetilcoenzima A (acetil-CoA), principal precursora da síntese de ácidos graxos.
Exercício Física
Melhora a estrutura e a função vascular. No endotélio, o exercício físico aumenta a biodisponibilidade de óxido nítrico e diminui a concentração de endotelina. O efeito do exercício físico na função endotélio-independente não é comprovado.
Na presença de DCV, há evidências de que o exercício físico praticado regularmente diminui a formação de neoíntima, aumenta a circunferência luminal e provoca angiogênese. 
Em relação aos lípides plasmático, o exercício físico aumenta os níveis de HDL-c. Seus efeitos nos níveis absolutos de LDL-c são menos evidenciados. Entretanto, o exercício físico aumenta a cinética de LDL-c na circulação e prolonga o período que o LDL-c permanece na forma reduzida. Os efeitos do exercício físico nos níveis plasmáticos de TG são muito significativos. A redução da concentração plasmática de TG tem sido consistentemente demonstrada.
Em pacientes com doença coronária aterosclerótica, o exercício físico promove estabilização ou mesmo regressão da aterosclerose, além de acentuada queda da mortalidade, tanto por causa cardíaca quanto por outras causas, existindo uma inversa e independente associação entre HDL-c e DAC
Cessação Do Tabagismo
A exposição à fumaça do cigarro causa prejuízos à vasodilatação dependente do endotélio em artérias coronárias, assim como em leitos microvasculares. A cessação do tabagismo é benéfica em qualquer fase da vida do fumante.
· MEDICAMENTOSO
Vários fármacos diminuem o LDL plasmático. A terapia medicamentosa é usada complementarmente às medidas dietéticas e à correção de outros fatores de risco cardiovascular modificáveis.
Os principais agentes usados clinicamente são:
1) Estatinas: inibidores da HMG-CoA redutase
As estatinas reduzem a biossíntese de colesterol através da inibição da enzima HMG-CoA redutase, uma enzima limitante da síntese do colesterol, que catalisa a conversão de HMG-CoA a ácido mevalônico.
A sinvastatina, a lovastatina e a pravastatina são inibidores competitivos, específicos e reversíveis da HMG-CoA redutase e possuem meia-vida mais curta, já a atorvastatina e a rosuvastatina são inibidores de ação mais prolongada (estatinas de alta potência).
A diminuição da síntese hepática de colesterol suprarregula a síntese do receptor de LDL, aumentando a remoção de LDL do plasma para os hepatócitos; o principal efeito das estatinas é, portanto, reduzir o LDL plasmático, há também certa redução dos triglicerídeos plasmáticos e aumento do HDL.
		Outras Ações 
Algumas dessas ações são indesejáveis (p. ex., a HMG-CoA redutase orienta as células germinativas primordiais em migração, estando contraindicado o uso de estatinas durante a gravidez). 
As ações potencialmente benéficas incluem: melhora da função endotelial; redução da inflamação vascular; redução da agregação plaquetária; aumento da neovascularização em tecido isquêmico; aumento de células progenitoras endoteliais circulantes; estabilização da placa aterosclerótica; efeitos antitrombóticos; aumento da fibrinólise; inibição da migração de células germinativas durante o desenvolvimento; imunossupressão; proteção contra sepse.
		Farmacocinética 
As estatinas de ação curta são administradas por via oral, à noite, para reduzir o pico matinal de síntese de colesterol; são bem absorvidas e extraídas pelo fígado, seu local de ação, e sofrem extenso metabolismo pré-sistêmico por meio das vias citocromo P450 e glicuronidação.
		Efeitos Adversos
As estatinas são bem toleradas; entre os efeitos indesejáveis leves citam-se dor muscular (mialgia), desconfortogastrointestinal, elevação das concentrações plasmáticas de enzimas hepáticas, insônia e rash cutâneo. Efeitos adversos mais sérios são raros, mas incluem o dano do músculo estriado (miosite que, quando é grave, é descrita como rabdomiólise) e angioedema. 
A miosite é um efeito das estatinas como classe, e também ocorre com outros redutores de lipídeos (especialmente os fibratos) e está relacionada com a dose. É mais comum nos pacientes com baixa massa corporal magra ou hipotireoidismo não controlado.
		Usos Clínicos 
Prevenção secundária de infarto do miocárdio e de AVC em pacientes com doença aterosclerótica sintomática (p. ex., angina, eventos isquêmicos transitórios ou após infarto do miocárdio ou AVC).
Prevenção primária de doença arterial em pacientes de alto risco em razão de concentração elevada de colesterol sérico, especialmente se houver outros fatores de risco para aterosclerose tais como diabetes ou insuficiência renal.
2) Fibratos 
Estão disponíveis vários derivados do ácido fíbrico (fibratos), incluindo bezafibrato, ciprofibrato, genfibrozila, fenofibrato e clofibrato. Eles reduzem acentuadamente o VLDL circulante e, portanto, os triglicerídeos, com redução modesta (cerca de 10%) do LDL e aumento de aproximadamente 10% do HDL.
São agonistas dos receptores nucleares PPAR, em seres humanos, os principais efeitos são aumento da transcrição dos genes de LPL, apoA1 e apoA5; também aumentam a captação hepática de LDL.
Além dos efeitos sobre lipoproteínas, os fibratos reduzem a proteína C-reativa e o fibrinogênio plasmáticos, aumentam a tolerância à glicose e inibem a inflamação da musculatura lisa vascular por inibição da expressão do fator de transcrição nuclear NFκB.
		Efeitos Adversos
A rabdomiólise é incomum, mas pode ser grave, originando insuficiência renal aguda associada à excreção de proteínas musculares pelos rins, especialmente a mioglobina. Ocorre particularmente em pacientes com comprometimento renal, devido à redução da ligação proteica e eliminação deficiente de fármacos.
Os sintomas TGI, prurido e rash são mais comuns do que com as estatinas. O clofibrato predispõe a cálculos biliares e, portanto, seu uso está restrito a pacientes que sofreram colecistectomia (p. ex., remoção da vesícula biliar).
		Usos Clínicos 
Dislipidemia mista (p. ex., elevação dos triglicerídeos séricos, bem como do colesterol), desde que essas taxas não tenham sido causadas por consumo excessivo de álcool.
Em pacientes com baixo nível de lipoproteína de alta densidade e alto risco de doença ateromatosa (muitas vezes diabéticos tipo 2). Combinados com outros redutores de lipídeos em pacientes com dislipidemia grave resistente a tratamento, como as estatinas (aumenta risco de rabdomiólise).
3) Fármacos que inibem a absorção do colesterol
Historicamente, as resinas de ligação a sais biliares (p. ex., colestiramina, colestipol) eram os únicos agentes disponíveis para reduzir a absorção do colesterol e estavam entre os poucos meios para redução do colesterol plasmático. 
Administrados por via oral, sequestram sais biliares no intestino e previnem sua reabsorção e recirculação ênterohepática. A concentração de HDL não se altera, e causam aumento indesejado de triglicerídeos.
		Ezetimiba 
Pertence ao grupo de azetidinonas inibidoras da absorção de colesterol e é usada como coadjuvante à dieta e ao uso de estatinas na hipercolesterolemia.
No duodeno, inibe a absorção de colesterol (e de estanóis vegetais) por bloqueio de uma proteína transportadora (NPC1L1) nas microvilosidades (borda em escova) dos enterócitos, sem afetar a absorção de vitaminas lipossolúveis, triglicerídeos ou ácidos biliares.
A ezetimiba é administrada por via oral e absorvida nas células epiteliais do intestino, onde se localiza nas microvilosidades, que se presume ser seu ponto de ação. Também é extensamente (> 80%) metabolizada, originando um metabólito ativo. A recirculação êntero-hepática faz com que sua eliminação seja lenta. A meia-vida terminal é de aproximadamente 22h.
É em geral bem tolerada, mas pode causar diarreia, dor abdominal ou cefaleia; foram relatados rash e angioedema.
		Usos Clínicos 
Em acréscimo a uma estatina quando a resposta tiver sido inadequada (ezetimiba) e para hipercolesterolemia, quando uma estatina estiver contraindicada.
4) Ácido Nicotínico
O ácido nicotínico é uma vitamina e tem sido usado como agente redutor de lipídeos; é convertido em nicotinamida, que inibe a secreção hepática de VLDL, com consequente redução de triglicerídeos e LDL circulantes, incluindo Lp(a) e aumento do HDL. 
O mecanismo ainda não está elucidado, mas acredita-se que seja iniciado por um efeito sobre a lipólise através de um receptor acoplado à proteína G denominado HM74A e presente nas membranas de adipócitos. Os efeitos adversos incluem rubores, palpitações e distúrbios gastrointestinais.
5) Derivados de óleo de peixe
Os triglicerídeos ômega-3 marinhos reduzem as concentrações plasmáticas de triglicerídeos, mas aumentam o colesterol. As concentrações plasmáticas de triglicerídeos se associam menos fortemente à coronariopatia do que o colesterol, mas há evidências epidemiológicas de que comer peixe regularmente de fato reduz a cardiopatia isquêmica, e a suplementação da dieta com ácidos graxos ω-3 poliinsaturados (PUFAs) melhora a sobrevida em pacientes com histórico de infarto do miocárdio recente.
Referências Bibliográficas
Bases Patológicas das Doenças Robbins e Cotran, tradução da 8º edição, ed Elsevier, cap 21 – Vasos Sanguíneos (Tópico Aterosclerose)
Farmacologia Rang & Dale, tradução da 8º edição, ed Elsevier, cap 23 – Aterosclerose e metabolismo de lipoproteínas
Artigo de revisão: Diabetes mellitus e aterosclerose: noções básicas da fisiopatologia para o clínico geral, por Silvia Avezedo, Edgar Guimarães Victor e Dinaldo Cavalcanti de Oliveira, Rev Bras Clin Med. São Paulo, 2010 nov-dez;8(6):520-6
DIRETRIZ BRASILEIRA BASEADA EM EVIDÊNCIAS SOBRE PREVENÇÃO DE DOENÇAS CARDIOVASCULARES EM PACIENTES COM DIABETES: POSICIONAMENTO DA SOCIEDADE BRASILEIRA DE DIABETES (SBD), DA SOCIEDADE BRASILEIRA DE CARDIOLOGIA (SBC) E DA SOCIEDADE BRASILEIRA DE ENDOCRINOLOGIA E METABOLOGIA (SBEM), Sociedade Brasileira de Cardiologia, volume 109, nº 6, dezembro de 2017, módulo 1 – Estratificação de Risco Cardiovascular
V DIRETRIZ BRASILEIRA DE DISLIPIDEMIAS E PREVENÇÃO DA ATEROSCLEROSE, Sociedade Brasileira de Cardiologia, volume 101, nº 4, 2013, tópico – Estratificação do Risco Cardiovascular para Prevenção e Tratamento da Aterosclerose e Metas Terapêuticas
Consenso Brasileiro para a Normatização da Determinação Laboratorial do Perfil Lipídico por Sociedade Brasileira de Análises Clínicas, Sociedade Brasileira de Diabetes, Sociedade Brasileira de Cardiologia ‐ Departamento de Aterosclerose, Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia e Sociedade Brasileira de Patologia Clínica/Medicina Laboratorial, 2016
Guia Prático de Atualização Departamento Científico de Endocrinologia - Novas orientações sobre o jejum para determinação laboratorial do perfil lipídico, nº 2, 2017
Artigo: Espessamento médio-intimal na origem da artéria subclávia direita como marcador precoce de risco cardiovascular, por Carlos Alberto Engelhorn e colaboradores, Arq. Bras. Cardiol. vol.87 no.5 São Paulo Nov. 2006