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Farmacologia AINES e anti-inflamatórios esteroidais

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Farmacologia – anti-inflamatórios não estereoidais (AINES) e estereoidais 
Inflamação – sinais cardinais – calor, rubor, inchaço, dor e perda da função 
Usos terapêuticos: 
• Processos inflamatórios 
• Alivio da dor – analgésicos não centrais – dipirona, não opioide quando falar de anti-
inflamatórios 
• Febre – antipiréticos 
• Doenças autoimunes – + imunossupressores 
• Doenças neurodegenerativas, depressão, etc? componentes neuroinflamatórios 
Processos inflamatórios 
• Mediadores e vias da inflamação – bioquímica e patologia 
• Frente a lesões teciduais: 
• Pré-formados – substancia P, 5HT – serotonina -, histamina, atp, h+, de ação local – 
causam dor 
• Induzidos: derivados do ácido araquidônico via fosfolipase A2, que aumenta a 
sensibilidade a dor, compostos formados sob demanda 
Rota de processamento do ácido araquidônico: 
• Via da lox – produz o leucotrieno 
• Via da cox – prostaglandinas, prostaciclina, tromboxano 
Eicosanoides derivados do ácido araquidônico: 
Prostaglandinas – PG - prostaciclinas e tromboxanos (TX) 
Ação enzimática da ciclo-oxigenase COX 
Tromboxanos – aumento agregação plaquetária, vasoconstrição, hemostase 
Anatagonica com as prostociclinas – função que evita a formação de coágulos 
Dependendo de onde a oxigenasse estiver – privilégio da rota metabólica 
Prostaglandinas – PG – principal componente inflamatória 
Produção constitutiva: 
• No estomago – diminui a secreção de ácido H+, a aumenta o muco do estomago, 
proteção da mucosa estomacal, do muco 
• Rim: aumento do fluxo renal, para adaptação, serve pra controlar o fluxo de sangue do 
nosso organismo, reduzir volume e consequentemente a pressão arterial 
• Função plaquetária – agregação facilitada 
• Aumento da motilidade uterina – citotec análoga a prostaglandina 
Funções inflamatórias: 
• Produção induzida 
• Aumento nocicepção – aumento da sensação da dor 
• Aumento a inflamação 
• Aumento da temperatura loca, edema, fluxo sanguíneo 
• Sistema nervoso central – aumento global da temperatura 
• Homeostase 
Duas grandes famílias: 
Isoformas: 
• Cox 1 – expressão constitutiva, tecidos de maneira fisiológica, efeitos homeostáticos – 
proteção gástrica, homeostasia renal, função plaquetária 
• Cox 2 – expressão induzida com ação inflamatória – não está naturalmente expressa, 
induzida com inflamação, dor, febre 
Produzem o mesmo mediador, mas possuem estruturas diferenciais 
Lox- lioxigenase – via alternativa 
• Leucotrienos – efeitos particulares – ação enzimática da lipo-oxigenase – lox 
• Via respiratória – bloquear a lox, asma 
• Bronquiconstrição – asma, processo inflamatório da via respiratória 
• Implicação de efeitos indesejadas – aumentar a permeabilidade vascular e causar a 
brancoconstrição 
• Racional terapêutico de um fármaco – errado em uma doença e porque o 
mecanismo do fármaco é a solução 
• Anti-inflamatórios – inibir a atividade da Cox, diminui a produção de PG e LT. Diminui 
efeitos inflamatórios, independente do mecanismo de ação. O principal é a inibição da 
COX. 
• Efeito desejado + efeitos que acompanham 
Efeito analgésico: 
• Redução da dor – diminui mediadores inflamatórios – diminui as PGs 
• Diminui a sensibilização nociceptiva – hiperalgesia 
• Dor de origem periférica e por lesão tecidual – não adianta, só para agudas 
• Lesão de vias nervosas sensitivas centrais ou periféricas 
Efeito antipirético – redução de PG no hipotálamo: 
• Aumenta a perda do calor – sudorese, vasodilatação superficial 
• Quanto maior a ação central, aumenta efeito antitérmico – dipirona, distribuição muito 
boa no cérebro 
Efeito antiinflamatoria: 
• Diminui os mediadores inlamatorios, diminui pg, diminui lt, diminui vasodilatação... 
Usos terapêuticos: 
Agudo: 
• Controle da dor – leve, moderada – e edema 
• Qualquer tipo de lesão muscular responde muito bem 
• Dor pos-operatória, dental e disminorreia – menos pra grandes cirurgias que precisa de 
um opioide 
• Dores de cabeça e enxaquecas - diminui vasodilatação – a dor tem a contração muito 
grande das meninges – e assim da alívio 
• Controle da febre 
• Venda indiscriminada 
• Cataflam, resfenol, buscopan 
Crônico: 
• Condições que não são autolimitadas 
• Artrite reumatoide e gota 
• Aumento dos efeitos indesejados proporcional ao tempo de uso 
Farmacologia dos anti-inflamatórios – mais de 50 exemplares, muita pesquisa, 60% da 
população responde a qualquer um, a questão é no sentido da potência adequada pro que precisa 
 
AINES: 
Não-esteroidais não seletivos – 1ª geração 
• Ação indiscriminada – não seletiva na inibição – da cox1 e da cox2, não 
necessariamente na mesma intensidade 
• Nem todos os anti-inflamatórios tem o mesmo efeito 
Efeitos indesejados mais comuns: 
1 – TGI – 40%: desconforto, náusea, vomito, sangramento e ulceração porque diminui a 
gastroproteção – COX1 gástrica diminui a produção de H+, aumento do ácido carbônico, 
aumento do muco e do reparo 
• Cuidado com idosos e uso crônico 
• Diminui as PGs gástricas – efeito local dos aines 
2 – Aumento do tempo de sangramento – efeito antitrombótico – AAS 
Cox1 plaquetária – tromboxano A2 – agregação plaquetária 
Inibidor irreversível da COX1 – enquanto a plaqueta estiver viva não haverá atividade, porque 
não tem núcleo pra produzir mais nenhuma enzima 
Efeito indesejado que pode ser usado na clínica 
3 – Hipertensão: reduzem efeitos de anti-hipertensivos 
Cox2 renal: aumento da perda de íons/H2O – aumento da vasodilatação e filtração 
Pode causar: 
• Hipertensão – crônico 
• AVC e IAM 
• IR reversível e nefropatia – aumento da dose pode ser crônico 
• Usar numa dose bem pequena 
4 – Broncoespasmo: desvio metabólico e aumento de leucotrienos – broncoconstrição 
Contraindicado para asma e DPOC – pode levar a morte 
 
Ácido acetilsalicílico – AS/AAS 
• Inibição irreversível da COX tanto 1 quanto 2 – por acetilação 
• Aumento da dose – 1g – efeito anti-inflamatório 
• Diminui dose pra 75-100mg – previne trombose e aterosclerose – infarto e AVC 
Problemas: 
• Ação queratolítica - aumento de úlceros 
• Diminui uricosúrio probenecida 
• Sinergismo com outros anticoagulantes – varfarina 
• Intoxicação e acidose 
 
Paracetamol – acetoaminofeno 
AINe atípico – sem ação anti-inflamatória 
• Inibição da COX3 – encefálica 
• Antipirético e analgésico 
• Sem efeito gástrico ou plaquetário – sem COX1 e COX2 
• Febre, dor de cabeça e odontológica – mais simples 
• Metabólitos canabinoides – metabolizado, efeito analgésico, canabinoides parecidos 
com os compostos que tem na maconha, atuam nos mesmos receptores 
Problemas: 
• Toxicidade hepática 
• Necrose hepática – dose alta 
Acetilcisteína/metiosina 
• Estresse hepática – metabolizado por várias enzimas diferentes 
• Convertido a um componente tóxico e eliminado na urina via metationa 
• Numa sobrecarga – consome toda as enzimas, reage com outras moléculas porque acaba 
com a metationa – álcool também consome a metationa, reduz o dano com compostos 
com enxofre que são necessários para produzir a metationa. Risco de intoxicação em 
crianças muito grande. 
Dipirona – metamizol 
• AINE atípico – sem ação anti-inflamatória 
• Inibição da COX3 – dados incertos, o do paracetamol é certeza 
• Antipirético e analgésico – pouco efeito anti-inflamatório 
• Agranulocitose, anemia aplástica e hipersensibilidade – redução de células granulócitas 
brancas (neutrófilo, basófilo), alergia 
• Proibido nos EUA/Europa – diferença populacional quanto ao brasil, com menos 
agranulocitose ou interesse financeiro 
• Metabolizada por canabinóides 
 
Resumo: principais usos 
• Antitrombótico – AAS 
• Antipirético – paracetamol 
• Anti-inflamatório – ibuprofeno e naproxeno – artrite 
• Analgesia aguda – AAS, paracetamol e ibuprofeno 
• 2Analgesia crônica – naproxeno, piroxicam + cadeína 
 
Perfil da seletividade para COX 
• Isoformas da COX são diferentesestruturalmente: 
• COX2 como se tivesse um “bolso lateral”, um prolongamento, já confere algum grau 
de seletividade 
• Substituintes volumosos conferem maior seletividade para a COX2 
• Não é uma relação de exclusividade e sim de preferencia 
• Família dos coxibes – preferem a 2, assim como nimesulida, meloxicam, diclofenaco 
• Qual a ideia de usar – diminuir a irritação gástrica – idealmente funcionaria para manter 
a atividade da COX1, baseada na ideia que a COX1 é muito boa e a COX2 é muito ruim. 
Fármacos com uma ideia muito boa e na prática não é assim. 
Porém, a COX2 também tem função fisiológica: 
• No rim: vasodilatação, aumento da filtração, aumento da perda de sal/H2O 
• Alguns inibidores da COX2 aumentam o risco de CV em 26x 
• Pode causar edema, insuficiência cardíaca e renal, hipertensão 
• No endotélio: causa vasodilatação e diminui a ativação plaquetária 
• Ocorre desvio metabólito para fatores pró-coagulatórios 
• Trombose, aterogênese e hipertensão 
Coxibes – colecoxibe, eoricoxibe, valdecoxibe e parecoxibe 
• Pacientes com maior risco de lesão gástrica 
• Não causa broncoespasmo 
• Seletividade da COX2 – colecoxibe < etoricoxibe 
• Ação da COX1 – fisiológica 
Problemas: 
• Diminui reparo de úlceras prévias – mesmo que a úlcera não piore pode se manter por 
mais tempo 
• Requer avaliação cardiovascular 
• Não são fármacos de primeira linha – não escolhe se não tiver uma opção melhor 
• Cefaleias, rashes cutâneas e edema periférico – retenção hídrica 
Usos: 
• Asma 
• Risco de lesão gástrica 
• Osteoartrite e artrite reumatoides 
Fármacos antigos: 
• Diclofenaco < meloxicam < nimesulida 
• Venda livre – sem prescrição 
• Baixos efeitos TGI 
• Formas de liberação retardada – pico de ação depois de horas, só uma dose 
• Usado para osteoartrite e condições severas 
• Cataflam, artrotec, biofenac... 
 AINES e o risco de uso crônico 
Olhar a tabela pra prova – ver a questão do parto 
 
Anti-inflamatórios esteroidais 
Esteroidal – núcleo esteroide na sua estrutura como o colesterol, que é usado com percussor da 
sua síntese – pode levar a produção de mineralcorticoides, glicocorticoides e hormônios sexuais 
Receptores e vias de transdução: 
• Mineralcorticoides (MR) – transmembrana – aumento da afinidade 
• Glicocorticoides (GR) – citosólicos e/ou nucleares – baixa afinidade. Altera a 
expressão genica. Efeitos a longo prazo e duradouros. 
Glicocortisoides: 
• Cortisol é inativada pela enzima 2 em cortisona (pró-fármaco) 
• Cortisona é ativada pela enzima 1 em cortisol 
Mecanismo anti-inflamatório: 
• Inibem a ação da fosfolipase A2 – sem síntese de ácido araquidônico 
• Diminui PG, TX e LT 
• Diminui COX2 
• Diminui todos os efeitos inflamatórios 
• Impacto fisiológico – alterações CV e TGI 
Efeito imunossupressor: 
• Diminui IL-2, IL-2, TNF alfa 
• Aumento do lipocortina – efeito anti-inflamatório 
• Tratamento de doenças auto-imunes 
• Entretanto, não se pode usar em pessoas imunossuprimidos – mais sujeitos a infecções 
secundárias 
Efeitos indesejados: 
• Imunidade – imunossupressão, diminui cicatrização 
• Alterações CV/renais – aumento do sódio, edema, hipertensão, ganho de peso 
• SNC: neurotoxidade, depressão e labilidade emocional 
• Endócrino – hiperglicemia e resistência insulínica, proteólise, osteoporose, 
redistribuição de gordura e depressão do eixo HPA – Cushing secundário 
• Evita-se o uso crônico e sistêmico – uso tópico ou sistêmico preferidos 
• Exemplos: hidrocortisona, coritona, dexametasona, betametasona 
Tabela – olhar as atividades, capacidades de cada um 
Principais usos: 
• Uso tópico – pele, spray nasal, colírio, dminui o efeito sistêmico 
• Anti-inflamatório – duração curta, dose pequena 
• Imunossupressor – duração média/longa, aumento da dose 
• Efeito MR – betametasona/dexametasona 
• Reposição hormonal – hidrocortisona e fludrocortisona – delibetação do HPA

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