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Farmacologia – anti-inflamatórios não estereoidais (AINES) e estereoidais Inflamação – sinais cardinais – calor, rubor, inchaço, dor e perda da função Usos terapêuticos: • Processos inflamatórios • Alivio da dor – analgésicos não centrais – dipirona, não opioide quando falar de anti- inflamatórios • Febre – antipiréticos • Doenças autoimunes – + imunossupressores • Doenças neurodegenerativas, depressão, etc? componentes neuroinflamatórios Processos inflamatórios • Mediadores e vias da inflamação – bioquímica e patologia • Frente a lesões teciduais: • Pré-formados – substancia P, 5HT – serotonina -, histamina, atp, h+, de ação local – causam dor • Induzidos: derivados do ácido araquidônico via fosfolipase A2, que aumenta a sensibilidade a dor, compostos formados sob demanda Rota de processamento do ácido araquidônico: • Via da lox – produz o leucotrieno • Via da cox – prostaglandinas, prostaciclina, tromboxano Eicosanoides derivados do ácido araquidônico: Prostaglandinas – PG - prostaciclinas e tromboxanos (TX) Ação enzimática da ciclo-oxigenase COX Tromboxanos – aumento agregação plaquetária, vasoconstrição, hemostase Anatagonica com as prostociclinas – função que evita a formação de coágulos Dependendo de onde a oxigenasse estiver – privilégio da rota metabólica Prostaglandinas – PG – principal componente inflamatória Produção constitutiva: • No estomago – diminui a secreção de ácido H+, a aumenta o muco do estomago, proteção da mucosa estomacal, do muco • Rim: aumento do fluxo renal, para adaptação, serve pra controlar o fluxo de sangue do nosso organismo, reduzir volume e consequentemente a pressão arterial • Função plaquetária – agregação facilitada • Aumento da motilidade uterina – citotec análoga a prostaglandina Funções inflamatórias: • Produção induzida • Aumento nocicepção – aumento da sensação da dor • Aumento a inflamação • Aumento da temperatura loca, edema, fluxo sanguíneo • Sistema nervoso central – aumento global da temperatura • Homeostase Duas grandes famílias: Isoformas: • Cox 1 – expressão constitutiva, tecidos de maneira fisiológica, efeitos homeostáticos – proteção gástrica, homeostasia renal, função plaquetária • Cox 2 – expressão induzida com ação inflamatória – não está naturalmente expressa, induzida com inflamação, dor, febre Produzem o mesmo mediador, mas possuem estruturas diferenciais Lox- lioxigenase – via alternativa • Leucotrienos – efeitos particulares – ação enzimática da lipo-oxigenase – lox • Via respiratória – bloquear a lox, asma • Bronquiconstrição – asma, processo inflamatório da via respiratória • Implicação de efeitos indesejadas – aumentar a permeabilidade vascular e causar a brancoconstrição • Racional terapêutico de um fármaco – errado em uma doença e porque o mecanismo do fármaco é a solução • Anti-inflamatórios – inibir a atividade da Cox, diminui a produção de PG e LT. Diminui efeitos inflamatórios, independente do mecanismo de ação. O principal é a inibição da COX. • Efeito desejado + efeitos que acompanham Efeito analgésico: • Redução da dor – diminui mediadores inflamatórios – diminui as PGs • Diminui a sensibilização nociceptiva – hiperalgesia • Dor de origem periférica e por lesão tecidual – não adianta, só para agudas • Lesão de vias nervosas sensitivas centrais ou periféricas Efeito antipirético – redução de PG no hipotálamo: • Aumenta a perda do calor – sudorese, vasodilatação superficial • Quanto maior a ação central, aumenta efeito antitérmico – dipirona, distribuição muito boa no cérebro Efeito antiinflamatoria: • Diminui os mediadores inlamatorios, diminui pg, diminui lt, diminui vasodilatação... Usos terapêuticos: Agudo: • Controle da dor – leve, moderada – e edema • Qualquer tipo de lesão muscular responde muito bem • Dor pos-operatória, dental e disminorreia – menos pra grandes cirurgias que precisa de um opioide • Dores de cabeça e enxaquecas - diminui vasodilatação – a dor tem a contração muito grande das meninges – e assim da alívio • Controle da febre • Venda indiscriminada • Cataflam, resfenol, buscopan Crônico: • Condições que não são autolimitadas • Artrite reumatoide e gota • Aumento dos efeitos indesejados proporcional ao tempo de uso Farmacologia dos anti-inflamatórios – mais de 50 exemplares, muita pesquisa, 60% da população responde a qualquer um, a questão é no sentido da potência adequada pro que precisa AINES: Não-esteroidais não seletivos – 1ª geração • Ação indiscriminada – não seletiva na inibição – da cox1 e da cox2, não necessariamente na mesma intensidade • Nem todos os anti-inflamatórios tem o mesmo efeito Efeitos indesejados mais comuns: 1 – TGI – 40%: desconforto, náusea, vomito, sangramento e ulceração porque diminui a gastroproteção – COX1 gástrica diminui a produção de H+, aumento do ácido carbônico, aumento do muco e do reparo • Cuidado com idosos e uso crônico • Diminui as PGs gástricas – efeito local dos aines 2 – Aumento do tempo de sangramento – efeito antitrombótico – AAS Cox1 plaquetária – tromboxano A2 – agregação plaquetária Inibidor irreversível da COX1 – enquanto a plaqueta estiver viva não haverá atividade, porque não tem núcleo pra produzir mais nenhuma enzima Efeito indesejado que pode ser usado na clínica 3 – Hipertensão: reduzem efeitos de anti-hipertensivos Cox2 renal: aumento da perda de íons/H2O – aumento da vasodilatação e filtração Pode causar: • Hipertensão – crônico • AVC e IAM • IR reversível e nefropatia – aumento da dose pode ser crônico • Usar numa dose bem pequena 4 – Broncoespasmo: desvio metabólico e aumento de leucotrienos – broncoconstrição Contraindicado para asma e DPOC – pode levar a morte Ácido acetilsalicílico – AS/AAS • Inibição irreversível da COX tanto 1 quanto 2 – por acetilação • Aumento da dose – 1g – efeito anti-inflamatório • Diminui dose pra 75-100mg – previne trombose e aterosclerose – infarto e AVC Problemas: • Ação queratolítica - aumento de úlceros • Diminui uricosúrio probenecida • Sinergismo com outros anticoagulantes – varfarina • Intoxicação e acidose Paracetamol – acetoaminofeno AINe atípico – sem ação anti-inflamatória • Inibição da COX3 – encefálica • Antipirético e analgésico • Sem efeito gástrico ou plaquetário – sem COX1 e COX2 • Febre, dor de cabeça e odontológica – mais simples • Metabólitos canabinoides – metabolizado, efeito analgésico, canabinoides parecidos com os compostos que tem na maconha, atuam nos mesmos receptores Problemas: • Toxicidade hepática • Necrose hepática – dose alta Acetilcisteína/metiosina • Estresse hepática – metabolizado por várias enzimas diferentes • Convertido a um componente tóxico e eliminado na urina via metationa • Numa sobrecarga – consome toda as enzimas, reage com outras moléculas porque acaba com a metationa – álcool também consome a metationa, reduz o dano com compostos com enxofre que são necessários para produzir a metationa. Risco de intoxicação em crianças muito grande. Dipirona – metamizol • AINE atípico – sem ação anti-inflamatória • Inibição da COX3 – dados incertos, o do paracetamol é certeza • Antipirético e analgésico – pouco efeito anti-inflamatório • Agranulocitose, anemia aplástica e hipersensibilidade – redução de células granulócitas brancas (neutrófilo, basófilo), alergia • Proibido nos EUA/Europa – diferença populacional quanto ao brasil, com menos agranulocitose ou interesse financeiro • Metabolizada por canabinóides Resumo: principais usos • Antitrombótico – AAS • Antipirético – paracetamol • Anti-inflamatório – ibuprofeno e naproxeno – artrite • Analgesia aguda – AAS, paracetamol e ibuprofeno • 2Analgesia crônica – naproxeno, piroxicam + cadeína Perfil da seletividade para COX • Isoformas da COX são diferentesestruturalmente: • COX2 como se tivesse um “bolso lateral”, um prolongamento, já confere algum grau de seletividade • Substituintes volumosos conferem maior seletividade para a COX2 • Não é uma relação de exclusividade e sim de preferencia • Família dos coxibes – preferem a 2, assim como nimesulida, meloxicam, diclofenaco • Qual a ideia de usar – diminuir a irritação gástrica – idealmente funcionaria para manter a atividade da COX1, baseada na ideia que a COX1 é muito boa e a COX2 é muito ruim. Fármacos com uma ideia muito boa e na prática não é assim. Porém, a COX2 também tem função fisiológica: • No rim: vasodilatação, aumento da filtração, aumento da perda de sal/H2O • Alguns inibidores da COX2 aumentam o risco de CV em 26x • Pode causar edema, insuficiência cardíaca e renal, hipertensão • No endotélio: causa vasodilatação e diminui a ativação plaquetária • Ocorre desvio metabólito para fatores pró-coagulatórios • Trombose, aterogênese e hipertensão Coxibes – colecoxibe, eoricoxibe, valdecoxibe e parecoxibe • Pacientes com maior risco de lesão gástrica • Não causa broncoespasmo • Seletividade da COX2 – colecoxibe < etoricoxibe • Ação da COX1 – fisiológica Problemas: • Diminui reparo de úlceras prévias – mesmo que a úlcera não piore pode se manter por mais tempo • Requer avaliação cardiovascular • Não são fármacos de primeira linha – não escolhe se não tiver uma opção melhor • Cefaleias, rashes cutâneas e edema periférico – retenção hídrica Usos: • Asma • Risco de lesão gástrica • Osteoartrite e artrite reumatoides Fármacos antigos: • Diclofenaco < meloxicam < nimesulida • Venda livre – sem prescrição • Baixos efeitos TGI • Formas de liberação retardada – pico de ação depois de horas, só uma dose • Usado para osteoartrite e condições severas • Cataflam, artrotec, biofenac... AINES e o risco de uso crônico Olhar a tabela pra prova – ver a questão do parto Anti-inflamatórios esteroidais Esteroidal – núcleo esteroide na sua estrutura como o colesterol, que é usado com percussor da sua síntese – pode levar a produção de mineralcorticoides, glicocorticoides e hormônios sexuais Receptores e vias de transdução: • Mineralcorticoides (MR) – transmembrana – aumento da afinidade • Glicocorticoides (GR) – citosólicos e/ou nucleares – baixa afinidade. Altera a expressão genica. Efeitos a longo prazo e duradouros. Glicocortisoides: • Cortisol é inativada pela enzima 2 em cortisona (pró-fármaco) • Cortisona é ativada pela enzima 1 em cortisol Mecanismo anti-inflamatório: • Inibem a ação da fosfolipase A2 – sem síntese de ácido araquidônico • Diminui PG, TX e LT • Diminui COX2 • Diminui todos os efeitos inflamatórios • Impacto fisiológico – alterações CV e TGI Efeito imunossupressor: • Diminui IL-2, IL-2, TNF alfa • Aumento do lipocortina – efeito anti-inflamatório • Tratamento de doenças auto-imunes • Entretanto, não se pode usar em pessoas imunossuprimidos – mais sujeitos a infecções secundárias Efeitos indesejados: • Imunidade – imunossupressão, diminui cicatrização • Alterações CV/renais – aumento do sódio, edema, hipertensão, ganho de peso • SNC: neurotoxidade, depressão e labilidade emocional • Endócrino – hiperglicemia e resistência insulínica, proteólise, osteoporose, redistribuição de gordura e depressão do eixo HPA – Cushing secundário • Evita-se o uso crônico e sistêmico – uso tópico ou sistêmico preferidos • Exemplos: hidrocortisona, coritona, dexametasona, betametasona Tabela – olhar as atividades, capacidades de cada um Principais usos: • Uso tópico – pele, spray nasal, colírio, dminui o efeito sistêmico • Anti-inflamatório – duração curta, dose pequena • Imunossupressor – duração média/longa, aumento da dose • Efeito MR – betametasona/dexametasona • Reposição hormonal – hidrocortisona e fludrocortisona – delibetação do HPA
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