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Farmacodinâmica

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tirosina quinase (RTKs), 
Receptor de serina/treonina quinases e os receptores de citocinas. A 
escala de tempo é de horas. 
Duas vias importantes são: 
– Via Ras/Raf/proteína ativada por mitógenos (MAP) quinase, que é 
importante na divisão, no crescimento e na diferenciação celulares. 
– Via Jak/Stat, ativada por muitas citocinas, controla a síntese e a 
liberação de muitos mediadores inflamatórios. 
Consistem em uma cadeia única de até 1.000 resíduos, com uma única 
região helicoidal transmembranar, a qual liga um amplo domínio 
extracelular de ligantes a um domínio intracelular de tamanho e função 
variáveis. 
@waleska112 
Med IX - UFOB 
Tipo 4: Receptores nucleares 
Os NRs podem interagir diretamente com o DNA. Por esse motivo, 
devemos tê-los em conta como fatores de transcrição ativados por 
ligantes que transformam os sinais ao modificar a transcrição genética. 
Não estão incorporados nas membranas como os GPCRs, mas estão no 
citoplasma ou no compartimento nuclear. 
São proteínas monoméricas. O domínio N-terminal é o que apresenta 
maior heterogeneidade, abrigando o ponto AF1 (função de ativação 1), que 
se liga, de maneira liganteindependente, a outros fatores de transcrição 
específicos da célula e modifica a ligação ou a capacidade regulatória do 
próprio receptor. O domínio central do receptor é altamente conservado 
e consiste na estrutura responsável pelo reconhecimento do DNA e de 
sua respectiva ligação. A região de dobradiça altamente flexível da 
molécula é que lhe permite a dimerização com outros NRs. O domínio C-
terminal contém a ligação ao ligante e é especifíco a cada classe de 
receptor. 
 
No contexto mais geral da biologia celular, o termo receptor é 
empregado para descrever várias moléculas encontradas na superfície 
das células (como os receptores das células T, as integrinas, os 
receptores Toll etc.). Esses receptores diferem dos receptores 
farmacológicos convencionais, uma vez que respondem a proteínas 
fixadas na superfície das células ou em estruturas extracelulares, e não 
aos mediadores solúveis. 
 
Especificidade dos fármacos 
Para que um fármaco seja útil como instrumento terapêutico ou 
científico, precisa agir de modo seletivo sobre células e tecidos 
específicos. Em outras palavras, precisa exibir alto grau de 
especificidade pelo ponto de ligação. 
A especificidade é recíproca: classes individuais de fármacos ligam-se 
apenas a certos alvos, e alvos individuais só reconhecem determinadas 
classes de fármacos. Mas, nenhum fármaco é completamente específico. 
Em muitos casos, ao aumentar a dose de um fármaco, a substância pode 
afetar outros alvos além de seu alvo principal, e esse fato pode levar ao 
aparecimento de efeitos colaterais. 
 
Interações fármaco-receptor 
A ocupação de um receptor por uma molécula de um fármaco pode ou 
não resultar na ativação desse receptor. A ligação e a ativação 
representam duas etapas distintas da geração de uma resposta mediada 
por receptor que é iniciada por um agonista. O fármaco que se liga a um 
receptor sem causar sua ativação e, em consequência, impede que um 
agonista se ligue a esse mesmo receptor recebe a denominação 
antagonista do receptor. 
 
A tendência de um fármaco se ligar aos receptores é 
governada por sua afinidade, ao passo que a tendência 
de um fármaco de, uma vez ligado, ativar o receptor é 
indicada por sua eficácia. 
 
Os agonistas também têm significativa eficácia, enquanto os 
antagonistas apresentam, no caso mais simples, eficácia zero (afinal, 
eles não ativam). Os fármacos que apresentam níveis de eficácia 
intermediários, ou seja, que desencadeiam uma resposta tecidual 
submáxima mesmo quando 100% dos receptores estão ocupados, são 
conhecidos como agonistas parciais, distinguindo-se dos agonistas 
plenos, cuja eficácia é suficiente para desencadear uma resposta 
tecidual máxima. 
 
Ligação de fármaco a receptores 
Em muitas ocasiões, a ligação dos 
fármacos aos receptores pode ser medida 
diretamente com a utilização de moléculas 
de fármacos (agonistas ou antagonistas) 
marcadas com um ou mais átomos 
radiativos. 
 A curva de ligação define a relação 
existente entre concentração e 
quantidade de fármaco ligado (B, 
bound) e, na maioria dos casos, 
ajusta-se bem à relação teoricamente 
prevista, possibilitando a 
determinação da afinidade do fármaco 
pelos receptores, assim como da 
capacidade de ligação (Bmáx ), que 
representa a densidade de receptores 
no tecido. 
 Possível confirmar a hipótese dos receptores de reserva: de modo 
geral, os agonistas ligam-se com uma afinidade um tanto baixa e que 
ocorre um efeito biológico máximo quando a ocupação dos 
receptores é baixa. 
 supersensibilidade de desnervação: o número de receptores tende a 
aumentar, geralmente no decorrer de alguns dias, quando o 
hormônio ou transmissor relevante está ausente ou em pequena 
quantidade, e que esse número tende a diminuir quando essas 
substâncias estão em excesso. 
 
Relação entre concentração e efeito de fármacos 
- curva concentração × efeito (in vitro) ou dose × resposta (in vivo). 
- Tais curvas nos permitem estimar a resposta máxima que o fármaco é 
capaz de produzir (Emáx) e a concentração ou dose necessária para 
produzir 50% da resposta máxima (EC50 ou ED50). É frequentemente 
utilizada uma escala logarítmica para a concentração ou dose, a qual 
transforma a curva hipérbole retangular numa curva sigmoide. 
- Atenção: Embora pareçam semelhantes às curvas de ligação (imagens 
acima), as curvas concentração × efeito não podem ser utilizadas para 
medir a afinidade dos fármacos agonistas a seus receptores, pois a 
resposta produzida não é, via de regra, diretamente proporcional à 
ocupação dos receptores. 
Em geral, isso acontece porque a 
resposta máxima de um tecido 
pode ser produzida por agonistas, 
mesmo que estes estejam ligados 
a menos de 100% dos receptores. 
Nessas circunstâncias, diz-se que 
o tecido possui receptores de 
reserva. 
 
Receptores de reserva 
Descobriu que muitos agonistas plenos eram capazes de desencadear 
respostas máximas em taxas de ocupação muito baixas (inferiores a 1%). 
Isso significa que o mecanismo que liga a resposta à ocupação do 
receptor tem uma capacidade de reserva substancial os receptores 
de reserva. É possível uma economia na secreção de hormônios ou 
transmissores, à custa da disponibilização de mais receptores. 
Antagonismo competitivo 
Na presença de um antagonista competitivo, a ocupação do agonista 
(proporção de receptores aos quais o agonista está ligado) em dada 
concentração desse agonista é reduzida, pois o receptor só é capaz de 
receber uma molécula de cada vez. No entanto, como os dois competem 
entre si, o aumento da concentração do agonista é capaz de restabelecer 
sua ocupação (e, portanto, a resposta do tecido). Nesse caso, diz-se que 
o antagonismo é reversível. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Deslocamento da curva log da concentração × efeito do agonista para a 
direita, sem alteração na inclinação ou no efeito máximo (o antagonismo 
pode ser ultrapassado se a concentração do agonista for aumentada). 
 
Antagonismo competitivo irreversível 
Ocorre quando o antagonista se liga ao receptor na mesma posição do 
agonista, mas se dissocia dos receptores muito lentamente, ou não se 
dissocia, o que resulta no fato de não ocorrer alteração na ocupação do 
antagonista quando o agonista é adicionado. Por isso o “irreversível”. Na 
teoria é fácil entender, mas na prática nem sempre é tão claro! Isso 
porque, se a ocupação pelo agonista necessária para produzir a 
resposta biológica máxima for muito pequena (menos de 1%, lembra dos 
receptores de reserva?) então é possível bloquear, de modo irreversível, 
quase 99% dos receptores sem reduzir a resposta máxima. 
O antagonismo competitivo irreversível ocorre com fármacos que 
possuem grupos reativos que formam ligações covalentes com o 
receptor. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
O efeito da menor ocupação