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SP1- Proliferação celular, HPV E CÂNCER UTERINO

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Sp1- Prevenção 
Mirtes: 27 anos 
Namora desde os 18 anos, iniciou sua vida sexual com ele (Joelson) e nunca teve 
outros parceiros sexuais. 
Procurou a UBS para exames de rotina, sem sintomas (preventivo). 
Havia problema com material da lâmina, a médica solicitou colposcopia para maior 
busca e o resultado foi “células escamosas atípicas de significado indeterminado 
(classificação de Bethesda: ASC-H)”. 
Foi encontrada uma área acetobranca no colo do útero, que levantou suspeita de 
infecção por HPV, sendo realizada uma biópsia local, classificada como lesão 
intraepitelial, NIC II-III. 
Paciente foi encaminhada para realização de conização cirúrgica do colo. 
Mirtes ficou assustada e buscou maiores esclarecimentos na internet, tentando achar 
fatores que poderiam ter levado a esse acontecimento. 
 
Colposcopia 
Conização 
Classificação de Bethesda 
NIC II-III 
 
 
 
Questões 
 
1. Descreva o ciclo celular, os pontos de checagem e 
seus interferentes que levam a neoplasia. 
 
 
Para alcançar a replicação e divisão do DNA, a célula passa por uma sequência de 
eventos estreitamente controlados conhecida como ciclo celular. 
O ciclo celular consiste nas fases G1 (pré-síntese), S (síntese de DNA), G2 
(prémitótica) e M (mitótica). 
As células quiescentes, que não entraram no ciclo celular, estão no estado G0. 
Cada fase do ciclo celular é dependente de ativação apropriada e finalização da fase 
anterior, e o ciclo se interrompe no local onde a função de um gene essencial é 
deficiente. 
O ciclo celular possui múltiplos controles e redundâncias, particularmente durante a 
transição entre as fases G1 e S. Esses controles incluem ativadores e inibidores, bem 
como sensores que são responsáveis pelos pontos de controle. 
As células quiescentes devem, primeiramente, passar pela transição de G0 para G1. 
Essa transição envolve a ativação transcricional de um grande conjunto de genes, que 
inclui proto-oncogenes e genes necessários para a síntese de ribossomos e translação 
da proteína. As células em G1 progridem através do ciclo e alcançam um estágio 
crítico na transição G1/S, conhecida como ponto de restrição, uma etapa de 
limitação da velocidade para a replicação. 
A progressão através do ciclo celular, particularmente na transição G1/S, é 
estreitamente regulada por proteínas chamadas ciclinas e enzimas associadas 
chamadas cinases ciclina-dependentes (CDK). 
CDK ativadas nesses complexos direcionam o ciclo celular através de fosforilação de 
proteínas que são críticas para as transições do ciclo celular. 
Uma dessas proteínas é a proteína de suscetibilidade ao retinoblastoma (RB), que 
normalmente impede as células de replicação, pela formação de um complexo 
inativo com o fator de transcrição E2F. A fosforilação da RB causa sua liberação, que 
ativa E2F e permite que o fator estimule a transcrição de genes cujos produtos 
conduzem as células através do ciclo celular. 
Inclusos no ciclo celular estão os mecanismos de vigilância que são montados para 
perceber lesão ao DNA e cromossomos, que são os pontos de controle. Elas asseguram 
que células com DNA ou cromossomos lesados não completem a replicação. 
Ponto em G1/S, checa a integridade do DNA antes da replicação. 
Ponto em G2/M, verifica o DNA após a replicação e monitora se a célula pode entrar, 
com segurança, em mitose. 
Quando as células percebem a lesão do DNA, a ativação do ponto de controle retarda 
o ciclo celular e desencadeia os mecanismos de reparo do DNA. Se a lesão do DNA é 
grave para ser reparada, as células são eliminadas por apoptose ou entram em um 
estado não replicativo chamado senescência, através de mecanismos p53-
dependentes. 
Os defeitos nos pontos de controle que permitem a divisão de células com quebras 
dos filamentos de DNA e anormalidades cromossômicas produzem mutações nas 
células filhas que levam à neoplasia. 
 
Alterações Genéticas e Epigenéticas: 
 
O dano genético não letal encontra-se no cerne da carcinogênese. 
O dano inicial (ou mutação) pode ser causada por exposições ambientais, 
pode ser herdada na linhagem germinativa, ou pode ser espontânea e 
aleatória. 
 
Alterações no DNA são hereditárias, sendo passadas para as células filhas e, 
portanto, todas as células dentro de um tumor individual partilham do mesmo 
conjunto de mutações que estavam presentes no momento da transformação. 
 
Mais frequentemente identificadas por sequenciamento de DNA ou analise 
cromossômica. 
 
Quatro classes de genes reguladores normais – os proto-oncogenes promotores 
do crescimento, os genes supressores do tumor que inibem o crescimento, os 
genes que regulam a morte celular programada (apoptose) e os genes 
envolvidos na reparo do DNA – são os principais alvos de mutações causadoras 
de câncer. 
 
Proto-oncogenes: 
 
As mutações que ativam proto-oncogenes geralmente causam um aumento 
excessivo em uma das funções do produto genético codificado, ou, algumas 
vezes, confere uma função completamente nova para o produto genético 
afetado que é oncogênica. 
Os oncogenes são criados por mutações nos proto-oncogenes e codificam 
proteínas chamadas de oncoproteínas que possuem a capacidade de promover 
o crescimento celular na ausência de sinais promotores de crescimento 
normais. 
Via do receptor tirosina cinase, pois esta parece ser a via oncogênica que 
mais sofre mutação em neoplasias humanas. 
 
Mecanismos pelos quais as células cancerígenas adquirem autossuficiência em 
sinais de crescimento. 
 
Os proto-oncogenes de pró-crescimento podem codificar fatores de 
crescimento, receptores do fator de crescimento, transdutores de sinal, 
fatores de transcrição ou componentes do ciclo celular. Os oncogenes 
correspondentes geralmente codificam oncoproteínas que servem funções 
semelhantes às suas contrapartes normais. 
Resultado desta atividade, oncoproteínas de pró crescimento favorecem 
células com a autossuficiência em crescimento. 
 
 Fatores de Crescimento: 
Muitas células cancerígenas adquirem a habilidade de sintetizar os mesmos 
fatores de crescimento a que são responsivas, criando uma alça autócrina. 
Nos tumores em que uma alça autócrina é um elemento patogênico 
importante, o próprio gene do fator de crescimento normalmente não é 
alterado nem sofre mutação. O mais comum é que os sinais transduzidos por 
outras oncoproteínas causem superexpressão e secreção aumentada de 
fatores de crescimento, desse modo inciando e amplificando a alça autócrina. 
 
 
 
 Receptores de Fator de Crescimento: 
Um grande número de oncogenes codificam receptores de fatores de 
crescimento, dos quais os receptores tirosina cinases indiscutivelmente são as 
mais importantes no câncer. 
As versões oncogênicas destes receptores estão associadas com mutações que 
conduzem à atividade constitutiva de tirosina cinase independente de fator 
de crescimento. Assim, os receptores mutantes liberam sinais mitogênicos 
contínuos para a célula, mesmo na ausência do fator de crescimento no 
ambiente. 
Os receptores tirosina cinases podem ser ativados constitutivamente nos 
tumores por múltiplos mecanismos, incluindo mutações pontuais, rearranjos 
gênicos e amplificações gênicas 
 
 
 
 Mutações de RAS: 
As mutações pontuais dos genes da família da RAS são o tipo mais comum 
de anomalia isolada envolvendo proto-oncogenes em tumores humanos. 
Várias mutações pontuais de RAS distintas foram identificadas em células 
cancerígenas que reduzem significativamente a atividade de GTPase da 
proteína RAS. Como resultado, essas formas com mutação da RAS são 
presas na forma ligada à GTP ativada e a célula recebe continuamente 
sinais de pró-crescimento. Decorre deste cenário que as consequências das 
mutações de ganho de função em proteínas RAS devem ser imitadas por 
mutações de perda de função em GAPs que normalmente restringem a 
atividade da RAS 
 
 Mutações Oncogênicas do BRAF e da PI3K: 
BRAF, Assim como as mutações ativadoras