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TRABALHO FARMACO (1)

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com os principais (classe híbrida).
		Os receptores da classe I estão presentes no citoplasma e na presença de seu ligante migram até o núcleo para ativar ou inibir a transcrição gênica. Geralmente atuam como monômeros. Seus ligantes são principalmente de natureza endócrina (p. ex., hormônios esteróides como os glicocorticóides, estrógeno, progesterona e testosterona).
Figura 13. Ativação do receptor do hormônio esteróide no citoplasma, sua migração até o núcleo da célula e ativação da transcrição gênica e tradução do RNA mensageiro em proteína.
		Dentre os fármacos que atuam nesses receptores podemos citar os glicocorticóides (anti-inflamatórios esteroidais) como a hidrocortisona, a dexametasona e a prednisolona. Os mesmos atuam, dentre outras formas, diminuindo a produção de citocinas pró-inflamatórias como IL-1 e TNF-α pelos macrófagos. Outros fármacos que atuam nos receptores da classe I  incluem os anticoncepcionais (pílula combinada ou apenas com progesterona), os quais atuam inibindo o ciclo ovariano e a ovulação, através de feedback negativo na adeno-hipófise com redução da produção de FSH e/ou LH e, além disso, estimulam a produção de muco cervical menos suscetível à passagem do esperma e alteram o endométrio de forma a evitar a implantação.
		Por outro lado, os receptores da classe II estão constitutivamente presentes no núcleo e formam heterodímeros com o receptor retinóide X. Os receptores ativados por proliferação de peroxissomos são exemplos de receptores pertencentes a esta classe. Seus ligantes são geralmente lipídeos (p. ex., ácidos graxos).
Figura 14. Ativação do receptor ativado por proliferação de peroxissomos (PPAR), note a formação do heterodímero com o receptor retinóide X. Os mesmos podem ser ativados por ácidos graxos (ligantes endógenos), tendo ações bastante amplas sobre os processos celulares e metabólicos. 
		Uma classe de fármacos que atua sobre os receptores ativados por proliferação de peroxissomos do tipo gama (PPARγ) são as tiazolidinadionas (glitazonas) como a rosiglitazona e a pioglitazona, as quais são utilizadas no tratamento do diabetes tipo II, no qual há uma resistência à ação da insulina. As glitazonas aumentam, entre outras coisas, o número de transportadores Glut-4  e enzimas importantes na sinalização da insulina, levando assim a uma redução dos níveis de glicose no sangue.
		Um terceiro grupo (subgrupo da classe II) transduz principalmente sinais endócrinos, mas funcionam como heterodímeros com o receptor retinóide X (p. ex., receptor para o hormônio da tireóide).
Figura 15. Receptor dos hormônios da tireóide (T3 e T4). O receptor da tireóide está constitutivamente presente no núcleo, o mesmo forma um heterodímero com o receptor retinóide X. Quando  o hormônio T3 se liga ao heterdímero (a maioria do hormônio T4 é convertida em T3, pois o mesmo possui  maior afinidade pelo receptor da tireóide) é ativada a transcrição gênica. Fonte: Guyton & Hall, 2011.
Figura 14. A) Co-repressores inibindo a transcrição gênica (note a ausência do hormônio T3). B) Ligação do hormônio T3 ao seu receptor, recrutamento de fatores de co-ativação e aumento da expressão gênica. Fonte: Aranda & Pascual, 2001.
		A levotiroxina sódica (hormônio T4 sintético) é um exemplo de fármaco que atua no receptor do hormônio da tireóide. A mesma é utilizada no tratamento do hipotireoidismo.
		Vale relembar que os receptores nucleares além de ativarem a transcrição gênica, também a inibem! Exemplos disso são a inibição da produção dos polipeptídeos FSH e LH através da ativação de receptores nucleares na adeno-hipófise. Além disso, os glicorticóides também exercem um feedback negativo no hipotálamo diminuindo a produção do fator de liberação de corticotrofina (CRF), levando à inibição da produção do hormônio adrenocorticotrófico e à redução da produção de glicocorticóides pela adrenaladrenal.
CANAIS IONICOS ATIVADOS POR LIGANTES
		Ao falarmos de canais iônicos, citamos inicialmente o receptor nicotínico de acetilcolina, que se encontra na junção neuro muscular. Trata-se de um dos receptores mais conhecidos, com estrutura e função semelhantes a outros receptores sis-loop (conhecido assim por possuírem um largo domínio celular entre os domínios trasmembranares três e quatro). Contudo existem outros tipos de canais iônicos ativados por ligantes que se diferem em vários aspectos do receptor nicotínico de diacetiocolina acima citado. 
		Os canais iônicos ativados por ligantes têm traços estruturais em comum com outros canais iônicos como descrito mais adiante. O receptor nicotínico de acetilcolina foi o primeiro a ser clonado consistindo em uma montagem em forma de pentâmero de diferentes subunidades, das quais existem quatro tipos, cada qual com o peso molecular entre 40 e 58 kDa. As subunidades apontam uma marcante homologia na sequencia, e cada uma delas contem quatro (alfa) – hélices que atravessam a membrana, que nela inseridos. A estrutura pentamerica possui dois pontos de ligação para a acetilcolina, ambos deve ligar-se a moléculas de acetilcolina para que o receptor seja ativado. Cada subunidade atravessa membrana quatro vezes, de modo que o canal compreende não menos de 20 hélices que atravessam a membrana circundando um ponto central.
		Os receptores deste tipo controlam os eventos sinápticos mais rápidos do sistema nervoso, nos quais o neuro transmissor age na membrana pós-sináptica de um nervo ou célula muscular e aumenta de modo transitório, sua permeabilidade para certos íons. Nas membranas com o potencial negativo esse efeito resulta em uma corrente de entrada que se deve principalmente ao NA++, despolarizando a célula e aumentando a probabilidade de gerar o potencial de ação. A ação do transmissor alcança seu pico em uma ração de milissegundos e em geral decaem em intervalos de pouco milissegundos, isso significa que o acoplamento entre o receptor e o canal iônico é direto. Encontraste de outras famílias de receptores, não a etapas bioquímicas intermediando esses objetos envolvidos no processo.
	A grande família GPCR engloba grades muitos dos receptores que são familiares aos farmacologistas, incluindo os quimiorreceptores, envolvidos no olfato e na detecção de feromonios, e também muitos “órfãos”. Para a maioria deles, os estudos farmacológicos e moleculares, revelaram a existência de vários subtipos. Todos apresentam uma estrutura repta-helicoidal. 
		Sob os canais iônicos regulados por ligantes, são chamados às vezes de receptores inotrópicos, estão envolvidos principalmente na transmissão sináptica rápida, existem várias famílias estruturais, sendo a mais comum à organização heteromerica de quatro ou cinco subunidades, a ligação de ligantes e a abertura do canal ocorre uma escala de tempo de milissegundos, os exemplos incluem receptores nicotínicos da acetilcolina, do gaba tipo A, receptores de glutamato e de ATP.
		O primeiro GPCR a ser totalmente caracterizado foi o receptor beta- adrenérgico, que foi clonado em 1986. Rapidamente, a Biologia molecular alcançou a farmacologia, e a maioria dos receptores que foram identificados por suas propriedades farmacológicas estão agora clonados, o que parecia ser revolucionário na época, contudo hoje é uma pratica comum.
		A partir destes estudos é possível aferir com maior clareza o mecanismo de ativação dos GPCRs e os fatores determinantes na eficácia dos agonistas, bem como obter melhores bases para concepções de novos ligantes GPR. Estes são divididos em três grupos distintos, partilham a mesma estrutura de sete segmentos transmembranares em hélice, mais diferem em outros aspectos, principalmente no comprimento do terminal -N extracelular e na localização do domínio de ligação do agonista.
		A família A e de longe a maior, compreendendo a maior parte dos receptores, a família B inclui receptores para alguns outros peptídeos, como calcitonina e glucagon, a família C é a menor de todos seus principais membros são os receptores metabotrópicos para glutamato e gaba e os receptores sensíveis ao Ca²+.
		A partir de estruturas