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Esclerose Múltipla

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Esclerose Múltipla 
 
Material cedido por Eduardo Sarmento 
 
→ Definição: As doenças desmielinizantes são 
distúrbios imunologicamente mediados que se 
caracterizam pela destruição preferencial da 
mielina do (SNC). O (SNP) é poupado. A EM, doença 
mais comum dessa categoria, ocupa o 2º lugar, 
depois do traumatismo, como causa de 
incapacidade neurológica, começando no início ou 
na metade da vida adulta. 
 
→ Epidemiologia: 
● 350.000/ano dos EUA 
● 2,5 mi no mundo 
● A EM é aproximadamente três vezes mais 
comum em mulheres. 
● A faixa etária típica para o início da doença é 
de 20 a 40 anos 
● Variações na distribuição geográfica da EM 
foram observadas repetidamente, com a 
maior prevalência conhecida (250 por 
100.000) nas Ilhas Orkney, situadas ao norte 
da Escócia. 
● Em outras áreas da zona temperada (p. ex., 
norte da América do Norte e da Europa, sul 
da Austrália e da Nova Zelândia), a 
prevalência da EM é de 0,1 a 0,2%. 
Comparativamente, nos trópicos (p. ex., 
Ásia, África Equatorial e Oriente Médio), a 
prevalência costuma ser 10 a 20 vezes 
menor. 
● Os fatores de risco bem estabelecidos para 
EM incluem deficiência de vitamina D, 
exposição ao vírus Epstein-Barr (EBV) após a 
primeira infância e tabagismo. 
 
VITAMINA D: A deficiência de vitamina D foi 
associada a um aumento do risco de EM, e há dados 
a sugerir que a deficiência mantida pode aumentar 
a atividade da doença após sua instalação. Os 
efeitos imunorreguladores da vitamina D talvez 
expliquem essa aparente relação. A exposição da 
pele à radiação ultravioleta B do sol é essencial para 
a biossíntese da vitamina D, e esta produção 
endógena é a fonte mais importante de vitamina D 
na maioria dos indivíduos; uma dieta rica em peixes 
gordurosos é outra fonte de vitamina D. Nas 
maiores latitudes, a quantidade de radiação UVB 
que atinge a superfície da Terra costuma ser 
insuficiente, em particular durante os meses de 
inverno e, consequentemente, é comum encontrar 
níveis séricos baixos de vitamina D nas zonas de 
clima temperado. Com a prática comum de evitar a 
exposição direta aos raios solares e com o uso 
disseminado de filtros solares (fator de proteção 
solar [FPS] 15) que bloqueiam 94% da radiação UVB, 
seria esperado o agravamento da deficiência de 
vitamina D na população. 
 
Sódio: Dados recentes de estudos com modelos de 
EM também demonstraram que níveis altos de 
sódio na dieta ativam linfócitos T auto reativos 
patogênicos, o que sugere que a dieta com alto teor 
de sal, atualmente disseminada no mundo 
ocidental, pode fazer parte da explicação para o 
aumento observado da prevalência de EM nos 
últimos anos. 
 
→ Evolução Clínica: É extremamente variável, 
desde um quadro benigno até doença rapidamente 
progressiva e incapacidade que exige ajustes 
profundos no estilo de vida. 
 
→ Patogênese: 
● Patologia: 
→ Nos locais de inflamação, a 
barreira hematoencefálica 
(BHE) é afetada; entretanto, 
diferentemente do que ocorre 
na vasculite, a parede vascular 
é preservada 
 
→ A desmielinização é a marca 
patológica, e evidências de 
degeneração da mielina são 
encontradas bem no início do 
processo de lesão tissular 
 
 
 
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→ Uma característica notável das placas de EM é a 
sobrevivência de células precursoras de 
oligodendrócitos — e, em muitas lesões, essas 
células estão presentes em número maior do que 
no tecido normal —, mas elas não se diferenciam 
em células maduras produtoras de mielina. Em 
algumas lesões, os oligodendrócitos sobreviventes, 
ou aqueles que se diferenciam a partir de células 
precursoras, remielinizam parcialmente os axônios 
desnudos sobreviventes, produzindo as assim 
chamadas placas fantasmas 
 
→ À medida que as lesões evoluem, ocorre 
proliferação acentuada de astrócitos (gliose). 
 
→ Embora a preservação relativa dos axônios seja 
típica da EM, pode ocorrer também destruição 
axônica parcial ou total, sobretudo nas lesões 
altamente inflamatórias. Por conseguinte, a EM não 
é apenas uma doença da mielina, e a patologia 
neuronal está sendo cada vez mais reconhecida 
como um fator contribuinte importante para a 
incapacidade neurológica irreversível. 
 
● Fisiologia: 
 
→ Nos axônios mielinizados, a condução nervosa 
ocorre de forma saltatória, com o impulso nervoso 
saltando de um nodo de Ranvier para o seguinte 
sem despolarização da membrana axonal abaixo da 
bainha de mielina entre os nós 
 
→ Com isso, a velocidade de condução é 
consideravelmente maior (~70 m/s) em 
comparação com a velocidade (~1 m/s) produzida 
com a propagação contínua dos nervos não 
mielinizados 
 
→ Ocorre bloqueio da condução quando o impulso 
nervoso não é capaz de atravessar o segmento 
desmielinizado. 
 
→ Isso pode acontecer quando a membrana axonal 
em repouso torna-se hiperpolarizada em razão da 
exposição dos canais de potássio dependentes da 
voltagem normalmente ocultos sob a bainha de 
mielina. 
 
→ Um bloqueio de condução temporário muitas 
vezes sucede um evento desmielinizante, antes que 
os canais de sódio (originalmente concentrados nos 
nodos) tenham chance de se redistribuir ao longo 
do axônio desnudo 
 
→ Essa redistribuição mais tarde possibilita a 
propagação contínua dos potenciais de ação 
nervosos por meio do segmento desmielinizado. 
 
→ O bloqueio da condução pode ser incompleto, 
afetando as séries de impulsos de alta frequência, 
mas não as de baixa frequência. 
 
CONSIDERAÇÕES GENÉTICAS: 
 
→ A suscetibilidade à EM é poligênica, sendo que 
cada gene contribui com uma parcela relativamente 
pequena do risco global 
 
→ A maioria dessas variantes genéticas associadas 
à EM desempenha papéis conhecidos no sistema 
imune adaptativo 
 
→ O sinal mais forte de suscetibilidade nos estudos 
genômicos amplos foi identificado no gene HLA-
DRB1 na região classe II do complexo de 
histocompatibilidade principal (MHC), e tal 
associação responde por cerca de 10% do risco da 
doença. 
 
→ As variantes identificadas até agora carecem de 
especificidade e de sensibilidade para a EM; por 
conseguinte, neste momento elas não são úteis 
para estabelecer o diagnóstico nem para prever a 
futura evolução da doença. 
 
 
LINFÓCITOS T AUTORREATIVOS A proteína básica 
da mielina (MBP), uma proteína intracelular 
envolvida na compactação da mielina, é um 
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antígeno importante para células T na 
encefalomielite alérgica experimental (EAE), um 
modelo laboratorial, e provavelmente também na 
EM em humanos. Foram identificadas células T 
reativas à MBP ativadas no sangue, no líquido 
cerebrospinal (LCS) e em lesões de EM. Além disso, 
o DRB1*15:01 pode influenciar a resposta 
autoimune, visto que se liga com alta afinidade a um 
fragmento da MBP (que se estende pelos 
aminoácidos 89 a 96), estimulando respostas das 
células T a essa auto proteína. Duas populações 
diferentes de células T pró-inflamatórias 
provavelmente medeiam a autoimunidade naEM. 
 
As células T auxiliares tipo 1 (TH1) que produzem 
interferon γ (IFN-γ) formam uma população efetora 
essencial, e, mais recentemente, foi estabelecido 
um papel para as células TH17 altamente pró-
inflamatórias. As células TH17 são induzidas pelo 
fator de crescimento transformador β (TGF-β) e 
pela IL-6 e são amplificadas por IL-21 e IL-23. As 
células TH17 e os níveis de sua citocina 
correspondente IL-17 estão aumentados nas lesões 
de EM, bem como na circulação de indivíduos com 
EM ativa. 
 
Níveis circulantes elevados de IL-17 talvez sejam um 
marcador de evolução mais grave da EM. As 
citocinas TH1, incluindo IL-2, fator de necrose 
tumoral α (TNF) e IFN-γ, também desempenham 
papéis-chave na ativação e na manutenção das 
respostas autoimunes, e tanto o TNF-α quanto o 
IFN-γ podem causar lesão direta de 
oligodendrócitos ou da membrana de mielina. 
 
Neurodegeneração: 
 
→ Ocorre dano axônico em cada lesão recém-
formada da EM, e acredita-se que a perda axônica 
cumulativa seja uma causa importante de 
incapacidade neurológica irreversível na EM. Até 
70% dos axônios são perdidos nos tratos