Esclerose Múltipla

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Esclerose Múltipla 
 
Material cedido por Eduardo Sarmento 
 
→ Definição: As doenças desmielinizantes são 
distúrbios imunologicamente mediados que se 
caracterizam pela destruição preferencial da 
mielina do (SNC). O (SNP) é poupado. A EM, doença 
mais comum dessa categoria, ocupa o 2º lugar, 
depois do traumatismo, como causa de 
incapacidade neurológica, começando no início ou 
na metade da vida adulta. 
 
→ Epidemiologia: 
● 350.000/ano dos EUA 
● 2,5 mi no mundo 
● A EM é aproximadamente três vezes mais 
comum em mulheres. 
● A faixa etária típica para o início da doença é 
de 20 a 40 anos 
● Variações na distribuição geográfica da EM 
foram observadas repetidamente, com a 
maior prevalência conhecida (250 por 
100.000) nas Ilhas Orkney, situadas ao norte 
da Escócia. 
● Em outras áreas da zona temperada (p. ex., 
norte da América do Norte e da Europa, sul 
da Austrália e da Nova Zelândia), a 
prevalência da EM é de 0,1 a 0,2%. 
Comparativamente, nos trópicos (p. ex., 
Ásia, África Equatorial e Oriente Médio), a 
prevalência costuma ser 10 a 20 vezes 
menor. 
● Os fatores de risco bem estabelecidos para 
EM incluem deficiência de vitamina D, 
exposição ao vírus Epstein-Barr (EBV) após a 
primeira infância e tabagismo. 
 
VITAMINA D: A deficiência de vitamina D foi 
associada a um aumento do risco de EM, e há dados 
a sugerir que a deficiência mantida pode aumentar 
a atividade da doença após sua instalação. Os 
efeitos imunorreguladores da vitamina D talvez 
expliquem essa aparente relação. A exposição da 
pele à radiação ultravioleta B do sol é essencial para 
a biossíntese da vitamina D, e esta produção 
endógena é a fonte mais importante de vitamina D 
na maioria dos indivíduos; uma dieta rica em peixes 
gordurosos é outra fonte de vitamina D. Nas 
maiores latitudes, a quantidade de radiação UVB 
que atinge a superfície da Terra costuma ser 
insuficiente, em particular durante os meses de 
inverno e, consequentemente, é comum encontrar 
níveis séricos baixos de vitamina D nas zonas de 
clima temperado. Com a prática comum de evitar a 
exposição direta aos raios solares e com o uso 
disseminado de filtros solares (fator de proteção 
solar [FPS] 15) que bloqueiam 94% da radiação UVB, 
seria esperado o agravamento da deficiência de 
vitamina D na população. 
 
Sódio: Dados recentes de estudos com modelos de 
EM também demonstraram que níveis altos de 
sódio na dieta ativam linfócitos T auto reativos 
patogênicos, o que sugere que a dieta com alto teor 
de sal, atualmente disseminada no mundo 
ocidental, pode fazer parte da explicação para o 
aumento observado da prevalência de EM nos 
últimos anos. 
 
→ Evolução Clínica: É extremamente variável, 
desde um quadro benigno até doença rapidamente 
progressiva e incapacidade que exige ajustes 
profundos no estilo de vida. 
 
→ Patogênese: 
● Patologia: 
→ Nos locais de inflamação, a 
barreira hematoencefálica 
(BHE) é afetada; entretanto, 
diferentemente do que ocorre 
na vasculite, a parede vascular 
é preservada 
 
→ A desmielinização é a marca 
patológica, e evidências de 
degeneração da mielina são 
encontradas bem no início do 
processo de lesão tissular 
 
 
 
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→ Uma característica notável das placas de EM é a 
sobrevivência de células precursoras de 
oligodendrócitos — e, em muitas lesões, essas 
células estão presentes em número maior do que 
no tecido normal —, mas elas não se diferenciam 
em células maduras produtoras de mielina. Em 
algumas lesões, os oligodendrócitos sobreviventes, 
ou aqueles que se diferenciam a partir de células 
precursoras, remielinizam parcialmente os axônios 
desnudos sobreviventes, produzindo as assim 
chamadas placas fantasmas 
 
→ À medida que as lesões evoluem, ocorre 
proliferação acentuada de astrócitos (gliose). 
 
→ Embora a preservação relativa dos axônios seja 
típica da EM, pode ocorrer também destruição 
axônica parcial ou total, sobretudo nas lesões 
altamente inflamatórias. Por conseguinte, a EM não 
é apenas uma doença da mielina, e a patologia 
neuronal está sendo cada vez mais reconhecida 
como um fator contribuinte importante para a 
incapacidade neurológica irreversível. 
 
● Fisiologia: 
 
→ Nos axônios mielinizados, a condução nervosa 
ocorre de forma saltatória, com o impulso nervoso 
saltando de um nodo de Ranvier para o seguinte 
sem despolarização da membrana axonal abaixo da 
bainha de mielina entre os nós 
 
→ Com isso, a velocidade de condução é 
consideravelmente maior (~70 m/s) em 
comparação com a velocidade (~1 m/s) produzida 
com a propagação contínua dos nervos não 
mielinizados 
 
→ Ocorre bloqueio da condução quando o impulso 
nervoso não é capaz de atravessar o segmento 
desmielinizado. 
 
→ Isso pode acontecer quando a membrana axonal 
em repouso torna-se hiperpolarizada em razão da 
exposição dos canais de potássio dependentes da 
voltagem normalmente ocultos sob a bainha de 
mielina. 
 
→ Um bloqueio de condução temporário muitas 
vezes sucede um evento desmielinizante, antes que 
os canais de sódio (originalmente concentrados nos 
nodos) tenham chance de se redistribuir ao longo 
do axônio desnudo 
 
→ Essa redistribuição mais tarde possibilita a 
propagação contínua dos potenciais de ação 
nervosos por meio do segmento desmielinizado. 
 
→ O bloqueio da condução pode ser incompleto, 
afetando as séries de impulsos de alta frequência, 
mas não as de baixa frequência. 
 
CONSIDERAÇÕES GENÉTICAS: 
 
→ A suscetibilidade à EM é poligênica, sendo que 
cada gene contribui com uma parcela relativamente 
pequena do risco global 
 
→ A maioria dessas variantes genéticas associadas 
à EM desempenha papéis conhecidos no sistema 
imune adaptativo 
 
→ O sinal mais forte de suscetibilidade nos estudos 
genômicos amplos foi identificado no gene HLA-
DRB1 na região classe II do complexo de 
histocompatibilidade principal (MHC), e tal 
associação responde por cerca de 10% do risco da 
doença. 
 
→ As variantes identificadas até agora carecem de 
especificidade e de sensibilidade para a EM; por 
conseguinte, neste momento elas não são úteis 
para estabelecer o diagnóstico nem para prever a 
futura evolução da doença. 
 
 
LINFÓCITOS T AUTORREATIVOS A proteína básica 
da mielina (MBP), uma proteína intracelular 
envolvida na compactação da mielina, é um 
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antígeno importante para células T na 
encefalomielite alérgica experimental (EAE), um 
modelo laboratorial, e provavelmente também na 
EM em humanos. Foram identificadas células T 
reativas à MBP ativadas no sangue, no líquido 
cerebrospinal (LCS) e em lesões de EM. Além disso, 
o DRB1*15:01 pode influenciar a resposta 
autoimune, visto que se liga com alta afinidade a um 
fragmento da MBP (que se estende pelos 
aminoácidos 89 a 96), estimulando respostas das 
células T a essa auto proteína. Duas populações 
diferentes de células T pró-inflamatórias 
provavelmente medeiam a autoimunidade naEM. 
 
As células T auxiliares tipo 1 (TH1) que produzem 
interferon γ (IFN-γ) formam uma população efetora 
essencial, e, mais recentemente, foi estabelecido 
um papel para as células TH17 altamente pró-
inflamatórias. As células TH17 são induzidas pelo 
fator de crescimento transformador β (TGF-β) e 
pela IL-6 e são amplificadas por IL-21 e IL-23. As 
células TH17 e os níveis de sua citocina 
correspondente IL-17 estão aumentados nas lesões 
de EM, bem como na circulação de indivíduos com 
EM ativa. 
 
Níveis circulantes elevados de IL-17 talvez sejam um 
marcador de evolução mais grave da EM. As 
citocinas TH1, incluindo IL-2, fator de necrose 
tumoral α (TNF) e IFN-γ, também desempenham 
papéis-chave na ativação e na manutenção das 
respostas autoimunes, e tanto o TNF-α quanto o 
IFN-γ podem causar lesão direta de 
oligodendrócitos ou da membrana de mielina. 
 
Neurodegeneração: 
 
→ Ocorre dano axônico em cada lesão recém-
formada da EM, e acredita-se que a perda axônica 
cumulativa seja uma causa importante de 
incapacidade neurológica irreversível na EM. Até 
70% dos axônios são perdidos nos tratoscorticospinais laterais (p. ex., motores) em 
pacientes com paraparesia avançada por EM 
 
→ A desmielinização pode resultar em redução do 
suporte trófico dos axônios, redistribuição dos 
canais iônicos e desestabilização dos potenciais de 
ação da membrana. 
 
→ Inicialmente os axônios podem adaptar-se a 
essas lesões, mas, com o passar do tempo, muitas 
vezes ocorre degeneração distal e retrógrada. 
Portanto, a promoção da remielinização continua 
sendo um objetivo terapêutico importante. 
 
→ Na EM progressiva, uma questão-chave não 
solucionada é se o processo neurodegenerativo 
principal ocorre primariamente no córtex cerebral, 
na substância branca, ou em alguma combinação 
dessas duas estruturas. 
 
→ Como mencionado antes, infiltrados de células B 
e T nas meninges são particularmente evidentes nos 
casos de EM progressiva, e esses “folículos 
linfoides” estão associados a ativação microglial 
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subjacente, placas na substância cinzenta e perda 
de neurônios do córtex 
 
→ A morte axonal e neuronal pode resultar de 
excitotoxicidade mediada por glutamato, lesão 
oxidativa, acúmulo de ferro e/ou insuficiência 
mitocondrial ocorrendo como consequência de 
lesão devida a radicais livres ou acúmulo de 
deleções no DNA mitocondrial. 
 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS: 
 
→ O início da EM pode ser abrupto ou insidioso. Os 
sintomas podem ser graves, ou parecer tão triviais 
que o paciente talvez não procure assistência 
médica por meses ou anos, um exame de RM 
realizado por motivo não relacionado pode revelar 
evidências de EM assintomática. 
 
→ Os sintomas da EM são extremamente variados e 
dependem da localização e da gravidade das lesões 
no SNC. 
 
→ Fraqueza dos membros: pode manifestar-se 
como perda da força, velocidade, ou destreza, como 
fadiga ou como distúrbio da marcha. A fraqueza 
induzida por exercício é um sintoma típico da EM. A 
fraqueza é do tipo relacionado com o neurônio 
motor superior. sendo geralmente acompanhada 
por outros sinais piramidais, como espasticidade, 
hiperreflexia e sinal de Babinski 
 
→ Espasticidade: Comumente está associada com 
espasmos musculares espontâneos ou induzidos 
por movimento. Mais de 30% dos pacientes com EM 
têm espasticidade moderada a intensa, sobretudo 
nos membros inferiores. Em muitos casos, esse 
quadro é acompanhado de espasmos dolorosos que 
interferem com a capacidade de deambular, 
trabalhar ou cuidar de si mesmo. 
 
→ A neurite óptica (NO) em geral se apresenta 
como diminuição da acuidade visual, falta de nitidez 
ou redução da percepção das cores (dessaturação) 
no campo central da visão. Tais sintomas podem ser 
leves ou evoluir para perda visual grave. Raramente, 
há perda total da percepção da luz. Os sintomas 
visuais costumam ser monoculares, mas podem ser 
bilaterais. A dor periorbital (agravada por 
movimentos oculares) muitas vezes precede ou 
acompanha a perda visual. 
 
→ A fundoscopia pode ser normal ou revelar edema 
do disco óptico (papilite). A palidez do disco óptico 
(atrofia óptica) comumente sucede a NO. A uveíte é 
incomum, devendo levantar a possibilidade de 
diagnósticos alternativos, como sarcoidose ou 
linfoma. 
 
→ O borramento visual na EM pode resultar de NO 
ou diplopia (visão dupla); se o sintoma desaparecer 
quando um dos olhos for coberto, a causa será 
diplopia. 
 
→ A diplopia pode resultar de oftalmoplegia 
internuclear (OIN) ou paralisia do VI nervo craniano 
(raramente do III ou IV). A OIN consiste em prejuízo 
na adução de um dos olhos em razão de lesão no 
fascículo longitudinal medial ipsilateral 
 
→ Os sintomas sensitivos são variáveis, consistindo 
em parestesias (p. ex., formigamento, sensação de 
“alfinetadas e agulhadas” ou queimação dolorosa) e 
hipoestesia (p. ex., sensibilidade reduzida, 
dormência ou sensação de “perda” de parte do 
corpo). Sensações desagradáveis (p. ex., partes do 
corpo “inchadas”, “molhadas”, “em carne viva” ou 
"apertadas" também são comuns. A deficiência 
sensitiva do tronco e dos membros inferiores abaixo 
de uma linha horizontal no dorso (nível sensitivo) 
sugere que a medula espinal é a origem do distúrbio 
sensorial. Com frequência, acompanha-se a 
sensação de constrição semelhante a uma faixa ao 
redor do tronco. A dor é um sintoma comum na EM, 
sentida por mais de 50% dos pacientes. Pode 
ocorrer em qualquer área do corpo e mudar de 
localização ao longo do tempo. 
 
→ A ataxia geralmente se manifesta na forma de 
tremores cerebelares. Ela também pode envolver a 
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cabeça e o tronco, ou a voz, produzindo disartria 
cerebelar típica (fala escandida). 
 
→ A disfunção vesical está presente em mais de 
90% dos pacientes com EM, e em 33% deles a 
disfunção resulta em episódios semanais ou mais 
frequentes de incontinência. Durante a micção 
reflexa normal, o relaxamento do esfincter da 
bexiga (inervação α-adrenérgica) é coordenado com 
a contração do músculo detrusor na parede vesical 
(inervação colinérgica muscarínica). A hiper-reflexia 
do detrusor, decorrente da deficiência da inibição 
suprassegmentar, causa polaciúria, urgência, 
nictúria e esvaziamento incontrolável da bexiga. A 
dissinergia do detrusor-esfincter, secundária à 
perda da sincronização entre os músculos detrusor 
e o esfincter, causa dificuldade de iniciar e/ou 
interromper o jato urinário, acarretando hesitação, 
retenção urinária, incontinência por 
transbordamento e infecção recorrente. 
 
→ Ocorre constipação em >30% dos pacientes. 
Urgência ou incontinência fecal são menos comuns 
(15%), mas podem ser socialmente debilitantes. 
 
→ A disfunção cognitiva pode incluir perda de 
memória, desatenção, dificuldade nas funções de 
execução, memória, solução de problemas, 
processamento lento das informações e 
dificuldades de mudança entre tarefas cognitivas. 
No passado, acreditava-se que a euforia (humor 
elevado) fosse característica da EM, mas na verdade 
é incomum e ocorre em <20% dos pacientes. 
Disfunção cognitiva suficiente para comprometer as 
atividades cotidianas também ocorre, mas é rara. 
 
→ A depressão, presente em 50% dos pacientes, 
pode ser reativa, endógena ou parte da própria 
doença, e pode contribuir para a fadiga. 
 
→ A fadiga acomete 90% dos pacientes, sendo a 
razão mais comum de incapacidade para o trabalho 
na EM. Pode ser agravada por temperaturas 
elevadas, depressão, esforços excepcionais para 
executar atividades cotidianas básicas ou distúrbios 
do sono (p. ex., despertares noturnos frequentes 
para urinar) 
 
→ A disfunção sexual pode manifestar-se como 
redução da libido, menor sensibilidade genital, 
impotência nos homens e menor lubrificação 
vaginal ou espasmos dos músculos adutores nas 
mulheres. 
 
→ A fraqueza facial decorrente de lesão na ponte 
pode assemelhar-se à paralisia de Bell idiopática. 
Contudo, diferente desta, a fraqueza facial na EM 
não costuma estar associada à perda ipsilateral do 
paladar ou dor retroauricular. 
 
→ vertigem pode surgir subitamente por lesão no 
tronco encefálico e simular superficialmente a 
labirintite aguda. Disacusia também pode ocorrer 
na EM, mas não é comum. 
 
→ Sinais auxiliares: Sintomas auxiliares 
Sensibilidade ao calor refere-se aos sintomas 
neurológicos produzidos pela elevação da 
temperatura central do corpo. Por exemplo, é 
possível haver borramento unilateral transitório da 
visão durante banho quente ou exercício físico 
(sintoma de Uhthoff). Também é comum que os 
sintomas da EM se agravem transitoriamente, às 
vezes de forma dramática, durante doenças febris 
(ver “Crises agudas ou episódios iniciais de 
desmielinização”, adiante). Tais sintomas 
relacionados com o calor provavelmente resultam 
de bloqueio transitório da condução (ver 
anteriormente). 
 
O sintoma de Lhermitte é uma sensação de choque 
elétrico (suscitada por flexão ou outro movimento 
do pescoço) que se irradia ao longo do dorso até as 
pernas. 
 
Raramente, irradia-se para os braços. Costuma ser 
autolimitado, mas pode persistir por anos. Também 
pode ocorrer em outros distúrbios da coluna 
cervical (p. ex., espondilosecervical). 
 
EVOLUÇÃO DA DOENÇA 
 
1. A EM remitente-recorrente (EMRR) 
responde por 85% dos casos de EM no início 
e caracteriza-se por crises isoladas que 
costumam evoluir durante dias a semanas 
(raramente, apenas horas). Com as crises 
iniciais, em geral há recuperação substancial 
ou total ao longo das semanas ou meses 
seguintes, mas à medida que as crises se 
sucedem a recuperação passa a ser menos 
6 
evidente (Fig. 458.2A). Entre os episódios, os 
pacientes são neurologicamente estáveis. 
2. A EM progressiva secundária (EMPS) sempre 
começa como EMRR (Fig. 458.2B). Em algum 
momento, porém, a evolução clínica da 
EMRR muda, de modo que o paciente passa 
a apresentar deterioração constante da 
função sem episódios agudos (que podem 
continuar ou cessar durante a fase 
progressiva). A EMPS produz maior grau de 
deficiência neurológica fixa do que a EMRR. 
Para um paciente com EMRR, o risco de 
evoluir com EMPS fica em torno de 2% ao 
ano, ou seja, a grande maioria dos casos de 
EMRR finalmente evolui para EMPS. A EMPS 
parece representar o estágio tardio da 
mesma doença subjacente à EMRR. 
3. A EM progressiva primária (EMPP) responde 
por cerca de 15% dos casos. Tais pacientes 
não apresentam crises, mas sim um declínio 
funcional constante desde o início da 
doença. Em comparação com a EMRR, a 
distribuição entre os sexos é mais equânime, 
a doença começa mais tarde (média de 
idade próxima de 40 anos), e a incapacidade 
aparece mais rápido (pelo menos em 
relação ao início do primeiro sintoma 
clínico). Apesar dessas diferenças, a EMPP 
parece representar a mesma doença 
subjacente que a EMRR. 
4. A EM progressiva/recidivante (EMPR) se 
superpõe à EMPP e à EMPS, respondendo 
por cerca de 5% dos pacientes com EM. 
Assim como aqueles com EMPP, esses 
pacientes apresentam deterioração 
constante do seu estado desde o início da 
doença. Contudo, assim como os pacientes 
com EMPS, eles apresentam episódios 
eventuais superpostos à sua evolução 
progressiva 
 
DIAGNÓSTICO 
 
Não há um exame diagnóstico definitivo para a EM. 
 
→ Os critérios de diagnóstico para a EM 
clinicamente definida exigem comprovação de dois 
ou mais episódios sintomáticos e dois ou mais sinais 
que reflitam patologia em tratos da substância 
branca do SNC anatomicamente não contíguos 
 
→ Os sintomas devem durar mais de 24 horas e 
ocorrer como episódios distintos e separados por 1 
mês ou mais 
 
→ Nos pacientes que apresentam apenas um dos 
dois sinais requeridos ao exame neurológico, o 
segundo pode ser documentado por alterações em 
exames complementares, como RM ou potenciais 
evocados (PE) 
 
→ De modo semelhante, nos protocolos 
diagnósticos mais recentes, o segundo episódio 
clínico (no tempo) pode ser definido apenas por 
achados no exame de RM, com o surgimento de 
novas lesões focais na substância branca à RM ou 
com a presença de uma lesão contrastada e uma 
lesão não contrastada em localização assintomática 
 
→ Nos pacientes com evolução progressiva desde a 
instalação por 6 meses ou mais sem recidivas 
superpostas, pode-se usar a comprovação de 
síntese de IgG intratecal para corroborar o 
diagnóstico de EMPP. 
 
EXAMES DIAGNÓSTICOS 
 
RM: A RM revolucionou o diagnóstico e o 
tratamento da EM 
 
→ anormalidades características são detectadas em 
mais de 95% dos pacientes, embora mais de 90% 
das lesões visualizadas pela RM sejam 
assintomáticas. 
 
→ O aumento da permeabilidade vascular por 
ruptura da BHE é detectado por extravasamento do 
gadolínio (Gd) intravenoso para o interior do 
parênquima. Esse extravasamento ocorre no início 
do desenvolvimento de lesão da EM e serve como 
marcador útil de inflamação. 
 
→ As lesões costumam ser orientadas 
perpendicularmente à superfície ventricular, 
correspondendo ao padrão patológico de 
desmielinização perivenosa (dedos de Dawson) 
 
→ As lesões são multifocais no interior do cérebro, 
do tronco encefálico e da medula espinal. As lesões 
com mais de 6 mm, localizadas em corpo caloso, 
substância branca periventricular, cerebelo e 
7 
medula espinal, são particularmente úteis ao 
diagnóstico 
 
 
Efeitos na gravidez: Efeito da gravidez As pacientes 
grávidas com EM sofrem menos episódios do que o 
esperado durante a gestação (sobretudo no último 
trimestre), porém mais episódios do que o esperado 
nos primeiros 3 meses após o parto. Considerando 
o ano da gravidez como um todo (i.e., 9 meses da 
gestação mais 3 meses após o parto), a evolução 
geral da doença não é afetada. Assim, as decisões 
acerca de concepção devem basear-se (1) no estado 
físico da mãe, (2) na sua capacidade de cuidar da 
criança e (3) na disponibilidade de apoio social. A 
terapia modificadora da doença geralmente é 
durante a gravidez, embora o risco dos interferons 
e do acetato de glatirâmer pareça baixo. 
 
TRATAMENTO 
 
O tratamento da EM é dividido em várias 
categorias: (1) tratamento dos episódios agudos, (2) 
uso de agentes modificadores da doença que 
reduzem a atividade biológica da EM e (3) terapia 
sintomática. Não há no momento tratamentos que 
promovam remielinização ou reparo neural, mas 
diversas abordagens promissoras estão sendo 
investigadas. 
A escala Expanded Disability Status Score 
(EDSS) é uma medida da incapacidade neurológica 
na EM amplamente utilizada (Quadro 458.5). A 
maioria dos pacientes com escores EDSS <3,5 tem 
EMRR, deambula normalmente e não se mostra 
incapacitada; por outro lado, os pacientes com 
escores EDSS >5,5 têm EM progressiva (EMPS ou 
EMPP), incapacidade de deambular e incapacidade 
ocupacional. 
 
→ Crises Agudas ou episódios iniciais de 
desmielinização 
 
● Deterioração aguda: 
○ Nova atividade de doença 
■ Corticóide: Tem benefício a curto prazo. 
Reduz a intensidade. Encurta a duração 
do episódio 
● Metilprednisolona IV 500mg a 
100mg/dia de 3 a 5 dias. Seguido de 
um ciclo de prednisona oral de 60 a 
80mg/dia. 
● Suplementação de Potássio, 
Carbonato de lítio, Rinitidina e 
prontoprazol. 
○ 
○ “Pseudoexacerbação” ( aumento da temp, 
febre, infecção) 
■ Nesse caso do tratamento com 
Glicocorticóide é inapropriado. 
● Terapias modificadoras da doença para formas 
REINCIDIVANTES: 
○ 10 compostos aprovados pela FDA. 
■ IFN-B-1a 
■ IFN-B-1a 
■ IFN-B-1b 
■ Acetato de Glaritâmer 
■ Natalizumabe 
■ Fingolimode 
■ Dimetil Fumarato 
■ Terifluromida 
■ Mitoxatrona 
■ Alentuzumabe