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Diabetes Mellitus

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3º Tutoria de Funções IV
Metabolismo da insulina
Biossíntese e secreção de insulina
· A insulina é um hormônio peptídico, sendo produzida nas células beta do pâncreas (ocupam 70% das ilhotas), as quais ficam em locais nele chamado ilhotas de langerhans (formam o chamado pâncreas endócrino, sendo 2% da massa total do pâncreas).
· Ela é sintetizada dentro dessas células betas nos R.E.R, primeiramente é produzida sua forma inativa (pré-pró-insulina) que sofre 2 clivagens antes de alcançar forma ativa, uma primeira clivagem no R.E.R mudando para pró-insulina e outra no complexo de Golgi virando a forma ativa (insulina), sendo que na 2ª clivagem também é produzida uma proteína chamada de peptídeo C. A insulina então é armazenada junto com esse peptídeo C em grânulos (vesículas) intracelulares. 
· O estímulo para liberação da insulina são vários, sendo que várias substância causam sua liberação, como: nutrientes (glicose principalmente), hormônios, drogas e neurotransmissores. 
· A liberação em casos de normalidade é: Glicose entra nas células beta pancreáticas por meio do transportador GLUT-2, sendo enviadas para mitocôndrias e produzem ATP. Esse aumento da ATP na célula beta pancreática causa fechamento dos canais de potássio sensível ao ATP. Com isso, acumula-se potássio dentro da célula pois a bomba de Na+/K_ continua agindo, e assim ficam muito positivo dentro da célula, levando à despolarização da membrana. Com isso, ocorre a abertura dos canais de Cálcio dependende de voltagem e entra Cálcio dentro da Célula, o qual promove a exocitose das vesículas contendo insulina.
· A secreção de insulina tem padrão pulsátil, sendo liberadas em fases. Na primeira fase ocorre a liberação das vesículas de insulinas que já “estavam prontas” e próximas á membrana, causando um “pico” de insulina que ocorre após 10 minutos da elevação da glicose plasmática. Esse “pico inicial” é chamado de primeira fase de liberação. Esse pico dura cerca de 5 minutos e logo a secreção de insulina para por mais uns 15 minutos e então ocorre novamente a secreção só que agora mais gradual, consistente e aumetando lentamente, que dura até 3 horas. Essa segunda liberação é conhecida como segunda fase, que ocorre pela síntese de novos grânulos de insulina que vão sendo liberados assim que são formados (não estavam “prontos”, teve que estimular sua produção nas células betas). 
Ação da insulina
· Relembrar: A lipólise é um processo que consiste na quebra dos lipídeos em ácido graxo + glicerol. O glicerol servirá de substrato para gliconeogenese, formando novas glicoses. Já os ácidos graxos vão para mitocôndrias aonde serão oxidados (Beta-oxidação). Nessa beta-oxidação é produzidos NADH e FADH (que serão destinados a cadeia respiratória para produzir ATP) e também é produzido moléculas de Acetil-Coa, a qual serve de substrato para o ciclo de krebs, o qual produz mais NADH e FADH. Entretanto, caso ocorra muita beta-oxidação o ciclo de krebs não consegue absorver, utilizar toda essa Acetil-Coa, então o acumula-se Acetil-Coa. No fígado, ele pega essas Acetil-Coa acumulada e condensa elas produzindo corpos cetônicos (cetogênese) que são moléculas que em outros tecidos não-hepáticos podem ser oxidadas servindo como fonte de ATP. É importante lembrar que o acúmulo de corpos cetônicos é prejudicial ao corpo pois eles provocam acidose (chamada aqui de cetoacidose no caso). Esse acúmulo ocorre em casos de jejum prolongado (que provoca baixa disponibilidade de glicose fazendo as células realizarem muita beta-oxidação que leva a produção desses corpos cetônicos) e também em casos de diabetes descompensados, que impede que as células dependentes de insulina tenha acesso à glicose, assim elas começam a fazer muita beta-oxidação que leva ao acúmulo desses corpos cetônicos.
· A insulina é um hormônio anabólico e que tem função também de promover captação de glicose pelas células dependentes de insulina. Logo, não são todos os tecidos que possuem receptores para ela, ou que necessitam dela para captar glicose, sendo que ela age no tecido muscular, adiposo e fígado. Como é anabólica ela causa inibição da lipólise, cetogênese, proteólise, glicogenólise. Logo, ela estimula a síntese proteíca, lipídica, glicogênese (formação de glicogênio), e induz a mitose das células (proliferação celular e também diferenciação celular). É importante lembrar que ela tem ação sempre de diminuir glicose no sangue, logo também inibe a gliconeogênese. 
· A insulina para realizar sua ação precisa se ligar ao seu receptor, o qual é uma glicoproteina transmembrana, que possui 2 subunidades alfa (fica para fora da célula, local aonde a insulina se liga) e 2 subunidades beta (que fica transmembranares e intracelularmente). Assim que ocorre essa ligação da insulina com seu receptor, ela causa uma sinalização intracelular que ativa 2 vias importantes para sua ação: a via do PI3K (fosfatidil-inositol 3-quinase) que causa a translocação do GLUT4 para o exterior da célula (possibilitando essa célula captar a glicose) e a via do MAPK que causa efeitos mitogênicos, de proliferação celular.
Diabetes Melito
· Ela é uma doença metabólica multifatorial, caracterizada por hiperglicemia, a qual pode ser originada por uma deficiência na produção da insulina ou por uma resistência do corpo à insulina. Com isso o metabolismo de carboidratos, lipídeos e proteínas fica alterado, sendo que essa hiperglicemia se fica crônica provoca danos à múltiplos órgãos, como olhos, rins, nervos, coração, vasos sanguíneos.
Classificação do DM
· Etiologicamente ele pode ser dividio em:
a) DM tipo 1: É resultande da destruição de células Beta do pâncreas, levando a ausência da produção de insulina, propiciando à cetoacidose. Tem forte relação genética com genes do HLA (antígeno de histocompatibilidade humana, que é uma região que contém vários genes responsáveis por produzir proteínas de superfície responsáveis por apresentar os antígenos do própio corpo ou externo ao sistema imune da pessoa, nesse caso então envolve genes que codificam proteínas que apresentam os autoantígenos), envolvendo os genes DQA, DQB e DRB. Com isso, ocorre a produção de autoanticorpos que destroem essas células betas.
b) DM tipo 2: Possui etiologia complexa e multifatorial, possuindo uma variedade de apresentações, predominando a resistência à insulina (predomina nos gordos) somada a uma deficiência em sua liberação também (predomina nos magros), que pode evoluir para uma ausência em sua produção dependendo do grau. Na DM2 também ocorre participação genética.
c) DM gestacional: A DMG é uma condição na qual uma mulher sem diabétes vem a apresentar qualquer grau de intolerância à glicose, ou seja, venha a apresentar hiperglicemia. Geralmente ela acaba com a gravidez, mas pode evoluir para uma DM 2 se não for tratada. 
· Importante lembrar que em qualquer tipo de diabetes o paciente pode precisar da insulina, entretanto de acordo com a classificação internacional de doenças, a diabetes é classificada em insulino-dependentes e não insulino-dependentes.
Diagnóstico
· O diagnóstico é clínico e laboratorial. O clínico é apartir dos sintomas clássicos da diabetes que são causados pela hiperglicemia, sendo: poliuria (principalmente anoite), polidipsia e perda de peso não intencional. Além disso pode ocorrer outros sinais que depende do grau da diabetes,sendo que nos graus mais graves, quando ocorre cetoacidose diabética ou síndrome da desidratação hiperglicêmica, podem ocorrer: náuseas, vômitos, desidratação, alteração nível de consciência, hálito cetônico. 
· Além dos sintomas clássicos, podem ocorrer outros sintomas e/ou sinais, como: infecções de repetições, incontinência urinária, noctúria, enurese noturna (xixi na cama), letargia, cansaço, desânimo. Além desses, temos os sinais crônicos: vasculopatias, doenças cardiovasculares, AVE, retinopatias, nefropatias, neuropatia periférica, disfunção erétil.
· Em relação ao diagnóstico laboratorial, pode ser realizado: glicemia em jejum, hemoglonia glicada (HbA1c),

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