Aterosclerose: Patogênese e Consequências

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5º Tutoria de Funções IV
Aterosclerose
· A aterosclerose é um processo inflamatório crônico degenerativo, multifatorial, consistindo no acúmulo de lipoproteína (principalmente) LDL no espaço subendotelial o que leva a toda sua patogênese. Seu inicío de formação já foi constatado no período fetal em mães com hipercolesterolemias, ou seja, ele já começa sendo formado desde cedo e vai só se agravando até manifestar-se por volta da 5ª década de vida geralmente, quando o ateroma já está bem grave.
· Ele é um processo que afeta grandes artérias, sendo que é possível afetar veias somente em caso de fistulas com artérias.
· É a principal responsável pelo desenvolvimento de doenças cardiovasculares, que são as maiores causadoras de morte no mundo. Tem sua incidência aumentando cada vez mais, estando isso ligado ao processo de industrialização e mudança de hábitos de vida. 
Patogênese
· A formação da aterosclerose é mais comum em locais com fluxo sanguíneo turbulento, logo, em locais de bifurcações de grandes artérias, pois esse fluxo contribui para redução de NO (vasodilatoador, anti-inflamatório, anti-agregante plaquetário, antiaterogênico). Primeiro passo para formação do ateroma que é a disfunção endotelial, que é causado pela presença dos fatores de risco, associado a essa queda de NO, o que causa um aumento da permeabilidade do endotélio. 
· Curso da doença: Então ocorre essa disfunção endotelial, na qual aumenta a permeabilidade do endotélio, que propicia a invasão do espaço subendotelial por lipoproteínas (principalmente LDL). Aí esses LDL entram nesse espaço e desencadeiam uma resposta inflamatória local, ocorrendo liberação de citocinas pró-inflamatórias, liberação de ERO’s (espécies reativas de oxigênio) e inibição da produção de NO. Com isso, começa a ocorrer o recrutamento de leucócitos pro local (linfócitos, macrófagos, mastócitos, neutrófilos...) e infiltração desses leucócitos no espaço subendotelial também. Essas ERO’s vão promover a oxidação dos LDL que estão nesse espaço subendotelial. Apartir dessa oxidação ocorre uma mudança em sua apoproteína que agora então consegue se ligar á receptores específicos que os macrófagos tem (receptores scarvengers, tbm chamados de LOX-1). Então ocorre a ativação desses receptores scarvengers, ocorrendo tentativa de captação (fagocitose) desses LDL-ox pelos macrófagos, levando a formação das chamadas células espumosas, as quais se acumulam e formam a primeira lesão macroscópica visível (estria de gordura). Apartir daí, continua ocorrendo o processo inflamatório e formando mais células espumosas e essa placa aterosclerótica vai só crescendo. Além disso, devido à liberação de fatores de crescimento que ocorre com o processo inflamatório gerado, ocorre também a indução da proliferação de células musculares lisas da camada muscular da artéria. Essas células adentram no espaço subendotelial e formam uma cápsula fibrosa (juntamente com MEC, fibras colágenas) ao redor do núcleo lipídico de células espumosas (constitui 70% do tamanho da placa). Apartir da formação dessa placa temos a chamada placa aterosclerótica madura.
· O HDL no processo da aterosclerose não é “bom”. Pois ele aumenta o recrutamento de leucócitos e a oxidação de LDL.
· Os receptores proliferação peroxissomal (PPAR) são responsáveis por respostas antiaterogênicas qdo ativados. Eles provocam uma diminuição da liberação de fatores de crescimento e citocinas pró-inflamatórias, além de diminuir também moléculas de adesão necessária para o recrutamento de leucócitos.
· Essa placa madura formada pode ser estável ou instável. Quando ela é estável é caracterizada por possuir uma cápsula fibrosa grossa e com menor núcleo lipídico. Já a instável possui cápsula fibrosa fina e grande núcleo conteúdo lipídico com necrose central. Essas placas instáveis tem grandes chances de romper o endotélio que a cerca ou de romper a cápsula fibrosa (processo chamado de ruptura da placa), sendo liberada na corrente sanguínea, possuindo grandes chances de causar trombose, levando à infartos (IAM), AVE, embolia pulmonar...
· Pode ocorrer também um processo de calcificação arterial induzida pela placa aterosclerótica. Acredita-se que ela ocorre devido as citocinas inflamatórias que são liberadas durante o processo de aterosclerose que induzem a ativação de osteoblastos que ficam na parede arterial, fazendo-os depositarem cálcio. Além disso, acredita-se que as próprias células musculares lisas dos vasos podem se diferenciar fenotipicamente em osteoblastos e fazer esse papel.
· Essa parte de formação da placa instável e de ruptura dela tem alguns fatores determinantes: Os fatores de risco envolvidos na aterosclerose contribue para formação dessas placas instáveis, já que eles causam alterações sistêmicas (inflamações sistêmicas) que agravam a inflamação local, aumentando o tamanho da placa e a instabilidade dela (pois aumentam produção de Metaloproteinases, aumentando degração da cápsula fibrose e endotelio que reveste ela). Além disso, fatores como: estimulação adrenérgica levam a um aumento de P.A o que pode aumentar chances de romper a placa, período após o sono (causa picos de P.A), intenso estresse emocial (IAM quando a pessoa passa por emoções difíceis)
· Os fatores de risco para aterosclerose são:
a) Dislipidemias: Principalmente as hipercolesterolemias, que provocam aumento de lipoproteínas favorecem a chance de seu acúmulo na parede endotelial, favorecendo infiltração de leucócitos pro local. São capazes de causar aterosclerose mesmo na ausência dos outros fatores.
b) Diabetes: Aumentam inflamação sistêmica
c) Tabagismo: Favorece liberação de ERO’s aumentando formação de LDL-ox
d) Hipertensão Arterial Sistêmica: Geralmente nesses pctes temos angiotensina II elevada, a qual favorece produção de ERO’s (aumenta oxidação LDL) e tbm esses ERO’s promove maior produção de citocinas que vão recrutar mais leucócitos para o ateroma que está sendo formado.
e) Infecções por microorganismos: Inflamação Sistêmica
f) Homocisteína elevada no sangue
g) Genética e hereditariedade: É um fator muito significativo, que envolve polimorfismos de vários genes, sendo que essas alterações causam mais impacto quando vêm associadas com outros fatores de risco, sendo que sozinhos são responsáveis por uma pequena quantidade de casos.
h) Idade: Costuma aparecer entre 40 e 60 anos
i) Gênero: O estrogênio é um fator protetor para aterosclerose, assim mulheres pré-menopausa tem menos casos que os homens
Complicações / Manifestação clínica
· Com o desenvolver de uma placa aterosclerótica ocorre:
a) Estenose aterosclerótica: O crescimento da placa causa uma estenose no vaso que leva a uma diminuição do fluxo sanguíneo, levando a isquemia do tecido irrigado. Isso é muito comum de ocorrer nas coronárias. A estenose é classicada em crítica quando a a demanda sanguínea é maior que a oferta, começando a levar o tecido ao infarto. No caso de quando afeta as coronárias, ocorre angina aos esforços nos pacientes (chamada angina estável). 
b) Trombose: Ocorre quando tem-se ruptura da placa e ela caí na corrente sanguínea e ocorre um processo de “coagulação por agregação plaquetária” dela, acumulando-se plaquetas, que leva à formação do trombo. Esse trombo na corrente sanguínea tem capacidade de causar um infarto agudo de um órgão (se for uma trombose “completa”, que obstrui todo o vaso).
c) Aneurismas: Os que ocorrem por ateroscleróse é principalmente na Aorta abdominal. Ocorre que o ateroma comprime a túnica média logo abaixo e com isso, impede que chegue nutrientes à ela, fazendo-a sofrer necrose e degeneração. Com isso a parede do vaso fica mais “fraca” pois perde sua camada múscular e assim ocorre dilatação da artéria. Além disso, a presença de metaloproteinases liberadas pelos leucócitos no local causa degradação da MEC e de fibras colágenos, ajudando a intensinar o aneurismas, deixando a artéria mais dilatada ainda. 
· As principais complicações clínicas são: Infarto do miocárdio, infarto cerebral (AVE), aneurismas da aorta, doençavascular periférica (gangrenas por isquemia em membros inferiores principalmente.
· A manifestação clínica depende da artéria afetada e do grau de comprometimento dessa artéria. Pode ser uma angina (se for coronária), pode ser uma gangrena (se for vasos periféricos), pode ser um AVE. Tudo depende do grau de comprometimento e do local do ateroma formado.
Diagnóstico e Tratamento
· Micro-RNA e aterosclerose: Eles são RNA que não sofrem codificação para produzir proteínas. Sua função é regular a expressão gênica no período de pós-transcrição, ativando ou desativando RNAm produzidos, impedindo ou permitindo a tradução. Sabe-se hoje que eles estão envolvidos em todo processo aterosclerótico, regulando-o. Assim sua dosagem sanguínea poderia servir para diagnosticar precocemente um processo aterosclerótico subclínico. 
· Dosagem de PCR: como a aterosclerose é um processo inflamatório crônico, estão utilizando dosagem de PCR (Proteína c-reativa, a qual é liberada pelo fígado qdo é estimulado por citocinas liberadas por leucócitos) para tentar detectar precocemente essa possível aterosclerose.
· Angiografia: Exame invasivo que avaliará as artérias desejadas, verificando se tem alterações (obstruções, estenoses, aneurismas...). Ocorre por injeção de contraste e depois faz um raio x, evidenciando um “mapa” arterial nítido.
· Ultrassonografia com doppler: É um exame de ultrassom só que com doppler, o que o torna capaz de identificar o fluxo sanguíneo do vaso avaliado. É muito utilizado para avaliar carótidas e artérias renais. 
· Ìndice tornozelo-Braquial: É um método não invasivo para complementar o diagnóstico de uma doença obstrutiva periférica, ou seja, uma aterosclerose em artérias dos membros. Ele é calculado pela razão entre P.A.S da artéria braquial pela P.A.S das arterias tibial anterior ou posterior. A interpretação é: maior que 0,9 é normal. 0,71 a 0,9 alteração dicreta. 0,41 a 0,7 alteração moderada. Menor que 0,4 alteração grave. Se der maior que 1,4 sugere uma calcificação (aí ja se trata de uma arteriosclerose).
· Escore de Cálcio Coronário: É importante para auxiliar no diagnóstico de uma aterosclerose coronária subclínica, sendo que esse escore é calculado por uma tomografia associada com um ECG, sendo os valores dados em percentil ou de forma absoluta. Ele é positivo quando é maior que 100 ou percentil maior que 75.
· O melhor tratamento para aterosclerose é a prevenção. Além disso, deve-se tratar os fatores de riscos modificáveis presente no paciente, farmacologicamente e não-farmacologicamente. Quando ela começa a causar as complicações, o tratamento geralmente envolve cirurgias angioplásticas, como colocação de stent, pontes de safena...
Estratificação do risco Cardiovascular (segundo última diretriz lançada 2017)
· Essa estratificação de risco cardiovascular se baseia em criar categorias de risco cardiovascular, levando em consideração alguns fatores, e isso é feito em passos, sendo que cada categoria engloba fatores diferentes. Esse risco cardiovascular possui 4 classificações: Risco muito alto, Alto risco, Risco intermediário, Risco baixo. 
· Essa estratificação de risco cardiovascular é importante para definir as metas terapêuticas individuais. Definindo as metas de LDL-c e também os fármacos que serão utilizados ou não. 
· Métodos da classificação: Em cada classificação eu tenho variáveis diferentes. O Escore de Risco Global é usado somente para as classificações de risco intermediário e baixo, nas 2 primeiras eu não uso ele. Quando ele é usado, eu tenho que saber se o paciente usa estatina ou não, pois se usar eu tenho que fazer uma correção no seu cálculo. Assim pacientes em uso de estatina, qdo eu vou calcular o ERG eu múltiplico o CT (Colesterol total) por 1,43.
· ERG: É Escore de Risco Global e estima o risco de IAM, AVE, insuficiência cardíaca e vascular periférica em 10 anos seguintes (terminar isso aqui qdo voltar). Calcula-se ele apartir de pontos obtidos seguindo as varíaveis de: idade, HDL, CT, PAS (não tratada), PAS (tratada), tabagismo, diabetes. A distribuição dos pontos varia conforme o sexo, sendo diferente para homens e mulheres. Apartir de calculado os pontos, eu tenho uma tabela que me diz o risco em porcentagem do paciente apresentar uma das patologias que o ERG estima em 10 anos. Apartir desse valor de risco em porcentagem eu posso classificar o paciente em risco intermediário ou risco baixo.
Classificações
· Risco muito alto: Indivíduos com doença aterosclerótica significativa ou com obstrução >50% de alguma artéria.
· Risco alto: 
a) Pacientes com doença aterosclerótica subclínica (DASC) confirmada por: U.S carótidas, Índice tornozelo-braquial (ITB) <0,9, Escore de cálcio arterial coronariano (CAC) >100 ou angiografia de coronária.
b) Pacientes com aneurisma de aorta abdominal.
c) Paciente com DRC com TFG <60 ml/min em fase não-dialítica.
d) Pctes com LDL>190 mg/dl. 
e) Pctes com Diabetes melitos 1 ou 2 com 70<LDL<189 e com doença aterosclerótica subclínica (DASC) ou presença de ER (estratificador de risco). 
· Risco intermediário: 
a) Pctes masculinos: ERG entre 5-20% e feminino ERG entre 5-10%.
b) Diabéticos sem critérios de DASC ou ER. 
· Risco baixo: Pacientes com ERG <5%
Metas de perfil lipídico conforme a classificação do pcte e terapia recomendada
· Apartir da classificação do risco cardiovascular do paciente é que determinamos qual será a meta do LDL a ser alcançada e a meta do colesterol não-HDL a ser alcançada. Além disso, é apartir dessa classificação também que iremos escolher as drogas hipolipemiantes a serem usadas. Essas metas a serem alcançadas podem ser em valor absolutos ou em porcentagem, como se segue:
· Pacientes em uso de hipolipemiantes, mesmo que a meta do perfíl lipídico tenha sido alcançada ou diminuida além da meta, não deve-se diminuir a dose do hipolipemiante ou mesmo parar com os recursos não-farmacológicos. 
· Em relação ao HDL não é proposto tratamento medicamentoso visando aumentá-lo, apesar de que ele é associado a ser “bom colesterol”, não se tem estudos suficientes para comprovar que elevando ele as doenças cardiovasculares diminuem. Logo não se tem metas para ele.
· Em relação aos triglicerídeos, considera-se que valores acima 500 mg/dl deve-se instituir terapia para redução de risco de pancreatite. Para valores entre 150-499 a terapia deve ser individualizada com base no risco cardiovascular. No caso de hipertrigliceridemia isolada acima de 500 usa-se fibrato e se necessário adiciona-se ácido nicotínico e/ou ômega 3. Para valores entre 150-500 usa-se estatina e se necessário adiciona-se ezetimiba. Nos caso hipertrigliceridemia e hipercolesterolemias associa-se fibrato + estatinas.
· Para outras variáveis como níveis de apolipoproteínas não se tem metas estabelecidas. 
Farmacologia das Estatinas
· Mecanismo de Ação: O efeito principal das estatinas é reduzir níveis de LDL por inibir a enzima HMG-CoA redutase, enzima que atua no fígado na biossíntese de colesterol. Essa redução ocorre porque o precursor do LDL é o VLDL sintetizado no fígado, o qual tem em sua composição colesterol + TAG. Com essa redução de fabricação de VLDL, ocorre menor transformação de VLDL em LDL. Além disso, devido essa redução de biossíntese de colesterol nos hepatócitos, ocorre um aumento dos receptores hepáticos de LDL, diminuindo ainda mais os níveis séricos de LDL. Secundariamente, ocorre uma redução nos níveis de triglicerídeos (TAG) sanguíneos, pois se fabrica menos VLDL, o qual tem TAG tbm em sua composição. Em relação ao HDL não se tem estudos suficientes para comprovar a ação das estatinas sobre ele, mas a tendência é aumentá-los um pouco.
· Para que se tenha uma redução efetiva de TAG com uso de estatinas é necessário uma dose mais alta e usando-se as mais potentes (sinvastatina e atorvastatina). 
· Efeitos não-lipídicos:
a) Função endotelial: Estatina aumentam síntese de NO pelas células endoteliais, melhorando a vasodilatação. 
b) Estabilização de ateroma: Elas provocam umaestabilidade nas placas ateroscleróticas, evitando seu rompimento por inibir produção de MMP pelos leucócitos.
c) Inflamação: Possuem papel antiinflamatório, ajudando ainda mais no controle de aterogênese.
d) Inibição da oxidação do LDL: As estatinas reduzem a oxidação do LDL, inibindo a aterogênese.
e) Coagulação e trombose: Estatinas reduzem agregação plaquetária, evitando formação de trombos.
· As estatinas, principalmente sinvastatina, devem ser tomadas a noite para serem mais efetivas, pois a maior biossíntese de colesterol ocorre das 24:00 às 2:00. A atorvastatina e rosuvastatina são estatinas com maior meia-vida e mais potentes, logo podem ser tomadas em qualquer hora do dia.
· Efeitos Adversos: Os efeitos adversos envolvem miopatias (principalmente) e hepatotoxidade. Dentre a miopatias temos a manifestação de intensa mialgia derivada de uma miosite ou rabdomiólise. Isso ocorre em doses altas de estatinas associada a outros hipolipemiantes em que se começa a haver redução da síntese de colesterol pelas células musculares.