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Hipoglicemiantes Orais

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Hipoglicemiantes Orais
· A base da terapia farmacológica pro DM2 são os hipoglicemiantes orais. As classes de hipoglicemiantes orais que temos são:
a) Secretagogos: Estimulam a secreção de insulina (Sulfoniluréias e meglitinidas). 
b) Sensibilizadores da insulina: Promovem diminuição da R.I (Biguanidas e glitazonas).
c) Redutores da absorção de glicose no T.G.I: Inibidores da alfa-glicosidase.
d) Análogos de GLP-1: Estimulam secreção de insulina por mimetizar a ação do GLP-1 endógeno. 
e) Inibidores da DPP-4: DDP-4 inativa o GLP-1, logo esses fármacos aumentam a ação do GLP-1 no organismo, aumentando o estímulo de secreção provado por essa incretina. 
f) Glicosúricos: Eles são os inibidores do cotransportador SGLT2 de sódio/glicose que é responsável por reabsorver a glicose junto com sódio nos túbulos renais.
Biguanidas
· Seu mecanismo de ação não é muito conhecido, mas sabe-se que envolve aumento da atividade da enzima AMPK, que é responsável por várias coisas, como: aumento da captação de glicose pelas células do corpo por estimular translocação do GLUT-4 (diminui R.I), inibição da gliconeogênese (é o principal foco de ação dela), inibição da lipólise (para que se use o glicogênio invés dos lipídeos). Com isso, ocorre aumento da sensibilidade de insulina no corpo. 
· A única biguanida liberada para uso é a Metformina, que é a droga mais utilizada no DM2. Ela é muito eficaz, pois além de promover redução dos níveis glicêmicos (reduz em 20%), ela é a única medicação que reduz complicações macrovasculares (de acordo com medcurso, mas de acordo com Luiz os glicosúricos e incretínicos tbm fazem isso). Além disso, como ela não aumenta a secreção de insulina e é um pouco anorexígena, ela não causa ganho de peso além de auxiliar ainda na perda de peso. Ela reduz os níveis de triglicerídeos (em 10-15%) e reduz um pouco o LDL. Como ela não aumenta a secreção de insulina, ela não aumenta as chances de causar hipoglicemia se usada em monoterapia. 
· Efeitos adversos: Principalmente sintomas grastrointestinais (diarreia, náuseas e vômitos, em 30% dos casos no início do uso e qto maior a dose maiores os efeitos gastrointestinais). Podemos ter tbm redução da absorção de vit. B12 (por isso devemos dosar b12 1x ao ano) e acidose lática (em pctes com clearence creatinina baixo).
· A metformina é a droga de escolha inicial para todo pcte com DM2 e que não tenha contra-indicações, sendo usada juntamente com mudanças no estilo de vida (dieta + exercícios físicos). A dose é de 1000-2550 mg VO/dia, dividida em 2 tomadas (se for a meftformina XR que é de liberação prolongada podemos tomar 1x ao dia só). Começa geralmente com 500 mg/dia tomando a noite depois da alimentação para reduzir sintomas gastrointestinais e vai aumentando a dose a cada 7 dias até chegar na dose desejada. Os sintomas gastrointestinais desaparecem com a continuação da medicação, apesar de que em alguns pctes os efeitos gastrointestinais não somem e temos a opção de usar a metformina XR que é de liberação prolongada e tem efeitos gastrointestinais reduzidos. Por poder causar redução nos níveis de B12, é preciso monitorar os níveis séricos de B12 1 vez ao ano, apesar de que a anemia megaloblástica induzida por metformina é raro de ocorrer. 
· Contra-indicações: A metformina tem que ser usada com cuidado em pctes com IRC pelo risco de termos acidose lática. De acordo com luiz não é que é contra-indicada e sim que temos que usá-la com cuidado neles, ajustando a dose de acordo com o clearance de creatinina desse pcte: Se clearance for >45 podemos usar dose máxima. Abaixo de ≤45 não podemos iniciar a metformina, entretanto, se o pcte já estivesse fzdo uso e daí o clearance diminuiu pra abaixo de 45 aí podemos mantê-la em dose máxima de 1000 mg/dia, daí se abaixar pra <30 devemos retirá-la. De acordo com a Josiane é contra-indicada em creatinina >1,5 pra homens e >1,4 pra mulheres), e em hepatopatias graves (cirrose descompensada) com enzimas elevadas por mais de 3x. A droga deve ser suspensa 2 dias antes de exames com contraste, não porque a metformina é nefrotóxica, mas sim porque caso o pcte tenha nefrotoxicidade induzida por contraste, ele vai ter mais chance de ter acidose metabólica induzida pela metformina. 
· Em casos DM2 refratário ao uso de metformina isolada, é indicado fazer associação com outro hipoglicemiante oral. A metformina é usada tbm na SOP, na estato-hepatite não alcoólica e no pcte pré-diabético de alto risco.
Glitazona
· Eles são agonistas do receptor de PPAR-gama, logo seu mecanismo de ação envolve ligação à receptores PPAR-gama das células adiposas, o qual promove uma sinalização celular que leva a uma expressão gênica para produzir mais GLUT-4, aumentando a sensibilidade à insulina. Além disso, elas causam redução do triglicerídeo e aumento do HDL. Inclusive as glitazonas tem mais efeito de reduzir perifericamente a R.I que a metformina, a qual como já vimos age principalmente a nível hepático reduzindo a gliconeogênese por melhorar a resistência insulínica hepática.
· A única glitazona disponível no momento é a Pioglitazona, sendo usada na dose de 15-45 mg/dia V.O em uma única tomada. Ela pode ser usada em monoterapia ou então associada com outros hipoglicemiantes oral ou insulina. Ela demora algumas semanas pra fazer efeito, pois seu efeito envolve alterações gênicas. Ela é mais cara em relação às outras drogas (segundo o Luiz ela não é tão cara e é acessível). Aqui não temos adverso de hipoglicemia se usado em monoterapia ou associado com metformina. 
· Efeito adverso: O mais frequente é o ganho de peso (2-3kg) e pode gerar tbm edema (devido retenção hídrica que ela causa) que pode causar uma descompensação em pcte com ICC, sendo contra-indicada em pcte com ICC classe III ou IV, podendo usar nos classe I e II. O ganho de peso aqui ocorre porque temos transformação de pré-adipócitos em adipócitos que se acumulam em tecido periférico (causa uma redistribuição “benéfica da gordura, já que temos adipócitos se acumulando na periferia e não centralmente), logo é um ganho de peso “saudável”, pois os adipócitos ficam mais sensíveis à insulina. Pctes com IRC leve a moderada podem usar o fármaco. 
· Recomenda-se dosar as enzimas hepáticas antes do uso e depois de 2-2 meses e se elas subirem >3x do valor normal deve suspender o uso. As glitazonas fazem interação medicamentosa com ACO, digoxina, ranitidina, nifedipina... podendo ser necessário aumentar a dose desses fármacos se o pcte for usar pioglitazona. 
Sulfonilureias
· Aqui temos como exemplo a Clorpropamida (1º geração), glibenclamida, glicazida (2º geração), glimepirida (3º e última geração, a mais potente e com menos colateral). São as mais antigas e utilizadas amplamente até hoje. Sua ação é nas células beta do pâncreas e depende que elas estejam funcionantes, não lesadas/destruidas. Seu mecanismo de ação envolve bloquear o canais de K+, promovendo a despolarização da membrana e entrada de Ca+2, o que promove a exocitose da insulina, estimulando a secreção de insulina nas células beta pancreáticas. Com isso esse fármaco resolve o problema da maioria dos pacientes com diabetes tipo 2, que é uma tolerância do pâncreas à glicose (Intolerância à glicose que a pessoa tem). Assim, o pâncreas não precisa de entrada de glicose para liberar insulina. 
· Esses fármacos só devem ser usados em pctes com DM2 não obesos e sem mtos anos de doença em curso, pois eles causam ganho de peso já que aumenta a secreção de insulina, além de que nos não obesos ela tem mais efeito porque neles temos mais disfunção de célula beta do que resistência à insulina e por fim nos pctes que tem mto tempo de doença ela não tem efeito porque mto das células betas já foram destruídas. 
· Esses fármacos promovem redução de complicações microvasculares (retinopatia, nefropatia, neuropatia), mas não tem efeito sobre as complicações macrovasculares. 
· Efeitos Adversos: O mais temido é a hipoglicemia, sendo que a clorpropamida é a que tem mais risco de causar pois tem maior meia-vida, além delatbm poder causar outros colaterais como efeito dissulfuram (causa intoxicação por acetaldeído após pcte ingerir álcool) e hiponatremia, fazendo com que ela não seja mais usada atualmente. Outro adverso é o ganho de peso, logo não devemos usar em idosos.
· Geralmente quando usamos sulfonilureias preferimos a glicazida (30-120 mg/dia tomando pela manhã, pois ela é a que menos causa hipoglicemia). A 2ª opção seria a glimepirida, tbm por ter baixo risco de hipoglicemia. A maior vantagem das sulfonilureias é o baixo custo, tornando-a bem acessível a maioria dos pctes do SUS. 
· Contra-indicações: Devem ser utilizadas com cuidado em hepatopatas pois são drogas metabolizadas no fígado. A clorpropamida é eliminada nos rins sem passar pelo fígado, deixando ela bem nefrotóxica e sendo contra-indicada em pcte com IRC e em idosos.
Glinidas (meglitinidas)
· O mecanismo de ação/efeitos adversos/contra-indicações são os mesmos das sulfonilureias, sendo que a principal diferença entre elas e as sulfoniluréias é a meia-vida, sendo que as meglitinidas possuem meia vida bem curta e, portanto, rápido inicio de ação. Logo, sã utilizadas no período imediatamente pré-prandial para controle da glicemia pós-prandial. Apesar disso, de acordo com o Luiz elas não são utilizadas por terem baixa eficácia como hipoglicemiante.
· Aqui temos a Repaglinida (1-4 mg/dia V.O dividida em 3 tomadas após as refeições) e a Nateglinida (120 mg/dia V.O dividida em 3 tomadas após as refeições).
Análogos do GLP-1
· O GLP-1 é um hormônio produzido pelos enterócitos e tem a função de “avisar” ao pâncreas que está chegando glicose pela alimentação, fazendo uma função de predição, para que já se comesse a produção de insulina e eles também inibem o glucagon. Logo esses fármacos análogos vão fazer a mesma função do GLP-1 de predição, estimulando o pâncreas a produzir insulina e inibem o glucagon, além de causar saciedade e reduzir o apetitem ajudando na perda de peso. Estão sendo bem usados caso o pcte tenha dinheiro. O GLP-1 é glicose-dependente, ou seja, ele causa um maior estímulo no pâncreas dependendo da quantidade de glicose que está chegando, logo, se tivermos pouca glicose entrando o estímulo no pâncreas será menor, fazendo-os não terem risco de causar hipoglicemia (diferentemente das sulfonilureias). Todos análogos de GLP-1 são por via S.C. Eles atuam principalmente na glicemia pós-prandial.
· Aqui temos o Exenatida (5 ug S.C 2x ao dia depois aumenta para 10 ug 2x ao dia) e o Liraglutida (1,2-1,8 mg S.C 1x ao dia). 
· Efeitos adversos: O mais comum são gastrointestinais (devido ao medicamento retardar o esvaziamento gástrico, levando a náuseas, 30-50% dos casos, por isso devemos começar com dose baixa e ir aumentando), diarreia e vômitos. Raramente pode ter pancreatite aguda, logo devemos ficar esperto em passá-lo pra pctes etilistas.
· Os análogos de GLP-1 tbm se mostraram capazes de reduzir complicações cardiovasculares.
· Essas medicações, como são glicose-dependente, não causando hipoglicemia e como ajudam a dar saciedade e fazer perder peso, elas estão sendo muito usadas em pctes obesos sem DM2 somente para ajudar a controlar o peso. 
Inibidores da DDP-4
· A DPP-4 é uma enzima que inativa o GLP-1, assim esses fármacos impedem a ação dessa enzima, promovendo a não inativação da incretina GLP-1, fazendo acumular ela, a qual provoca um aumento do estímulo á produção de insulina e inibição do glucagon. Entretanto, eles tem potência menor que os análogos de GLP-1 e atuam principalmente na glicemia pós-prandial.
· Aqui temos a Vildagliptina (100 mg/dia VO em única tomada), Sitagliptina (100 mg/dia VO em única tomada) e Saxagliptina (5 mg/dia VO única tomada) e linagliptina.
· São medicações bem toleradas e requerem somente ajuste de dose conforme o clearance de creatinina, exceto a linagliptina que não precisa ajustar a dose. Eles, assim como os análogos de GLP-1, não causam hipoglicemia (porque eles aumentam o GLP-1 o qual é glicose-dependente) e nem ganho de peso (não neutros em relação ao ganho de peso). Os principais adversos são nasofaringite, cefaleia, tontura e diarreia.
Inibidores do SGLT-2
· Inibem o cotransportador SGLT2 de sódio/glicose que é responsável por reabsorver a glicose junto com sódio nos túbulos renais. Eles causam uma discreta redução na glicemia sanguínea e ajudam na perca de peso e redução da P.A. Eles são medicações mais recentes e quem vêm sendo mto usadas.
· Aqui temos a Dapagliflozina (10 mg/dia V.O em única tomada), e Empagliflozina (10-25 mg/dia VO em única tomada) e a canagliflozina (100-300 mg/dia V.O em única tomada). A empa e dapagliflozina são as de escolha aqui, pois elas têm efeitos de diminuir a mortalidade cardiovascular (principalmente a empa) e tbm em retardar a progressão de uma nefropatia diabética em pctes que possuem essa complicação (principalmente a dapa). 
· Devemos ficar atento em pctes com IRC já bem avançada (<30 de clearance de creatinina), essas medicações não terão efeito já que o rim do pcte não está mais filtrando direito, então não adianta inibir SGLT-2 se a glicose não for filtrada. Pctes com >45 de clearance podemos usar de boa.
· Devido a isso, dependendo da clínica do pcte, os glicosúricos são 2ª escolha após a metformina (Pctes obesos com risco cardiovascular ou com nefropatia diabética no início).
· Efeito adverso: Pctes idosos devemos tomar cuidado com hipovolemia, já que a medicação aumenta a concentração de glicose no filtrado glomerular e assim ele “puxa” mais água, levando a uma maior diurese no pcte. Além disso temos aumento da incidência de ITU e candidíase vulvovaginal, pois causa uma glicosúria e favorece essas infecções. 
Inibidores da alfa-glicosidase
· Eles promove inibição da enzima alfa-glicosidase, a qual é uma enzima responsável pela quebra de carboidratos no T.G.I para que eles possam ser reabsorvidos. Logo, esse fármaco impede a absorção de glicose no T.G.I. Principal efeito adverso é a diarreia e flatulência (pois as bactérias do T.G.I começam a metabolizar os carboidratos não absorvidos) e por isso não são toleradas pelos pctes e não são usadas na prática.
· No brasil a única disponível é a Arcabose na dose de 150-300 mg/dia V.O dividida em três tomadas, sendo tomados após as refeições para diminuir a absorção de glicose. 
· São boas para pctes com DM2 que possuem glicemia de jejum normal só que glicemia pós-prandial alterada. 
· Efeitos adversos: O principal aqui são os gastrointestinais (Flatulência, diarreia e desconforto abdominal, pois as bactérias do TGI começam a metabolizar os carboidratos não absorvidos). 
· Contra-indicações: É contra-indicada em pctes com DII (doença inflamatória intestinal).
Pranlintida
· Ela é um análogo sintético da amilina, a qual é um hormônio cossecretado com a insulina pelas células beta pancreática. Ela causa redução do apetite, retardo no esvaziamento gástrico e supressão da secreção pós-prandial de glucagon, levando a diminuição da glicemia. Não é disponível no brasil e tem muito colateral
· Ela é indicada pra ser usada em pctes com DM1 ou DM2 que usam insulina nas refeições e msm assim não estão conseguindo atingir os níveis glicêmicos desejados. Qdo for usar ela devemos reduzir a dose de insulina em 50% para evitar hipoglicemia. 
· A Pranlintida é usada na dose de 60-120 mcg S.C antes da principal refeição. 
· Efeito adverso: náusea (30% dos pctes).
· RESUMÃO: Primeiro devemos começar com MEV + Metformina pra todos os pctes (se metformina não for contra-indicada). Se pcte não atingir alvo glicêmico iremos adicionar um outro hipoglicemiante, o qual vai depender da clínica do pcte. Pctes com doença cardiovascular iremos associar análogos GLP-1 ou inibidores SGLT-2 (pois essas medicações fornecem proteção cardiovascular). Se msm com 2 drogas não resolver, podemos associar outra droga (se a nossa 2º droga foi análogos GLP-1 iremos então adicionar os inibidores SGLT-2 como terceira droga) ou então já entrar com insulina. Se pcte tem ICC ou IRC iremos associar inibidores de SGLT-2 e se msmassim não melhorar associamos um análogo de GLP-1. Já se o pcte tiver baixa condição financeira devemos pensar em associar sufonilureias ou glitazonas (pois são de baixo custo). Se pcte com boa condição financeira com obesidade devemos pensar em tratar essa obesidade tbm, então devemos associar análogo de GLP-1 (caso pctes obesos só que não tenham tanta condição financeira, podemos associar inibidores SGLT-2 os quais não são tão bons pra obesidades como os análogos de GLP-1, mas ainda assim ajudam). Já pctes com problema de estarem tendo hipoglicemia devemos associar drogas que menos causam hipoglicemia, como: análogos GLP-1, inibidores SGLT-2, inibidor DPP-4 (se pcte tiver usando sulfonilureia devemos retirá-la e colocar uma dessas acimas. Podemos até considerar as glitazonas caso pcte não tenha dinheiro para comprar uma dessas 3 acima). Se é um idoso frágil e emagrecido já não devemos associar medicações que vão promover perca de peso (como os análogos de GLP-1 e os inibidores de SGLT-2), podemos escolher um inibidor de DPP-4 ou glitazona. Antes de associarmos outra droga, temos que chegar na dose máxima da anterior (se o clearance de creatinina do pcte permitir e se ele não estiver tendo mto colateral já).
· Atualmente o SUS fornece a metformina, glibenclamida e as insulinas (NPH e regular).

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