Complicações Crônicas do DM

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Complicações Crônicas do DM
· As complicações crônicas na DM envolve complicações microvasculares (retinopatias, nefropatias e neuropatias) e complicações macrovasculares (IAM, doença vascular periférica, AVE, estenoses de artéria renal). As complicações macrovasculares são as mais responsáveis pelos óbitos.
 
· A maioria dos tecidos corporais são suscetível aos danos por hiperglicemia crônica, mas alguns são mais “sensíveis” a ela como: endotélio, células mesangiais nos rins¸ células Beta pancreáticas, células de Shwann e neurônios. Outras conseguem diminuir a captação de glicose e por isso são mais resistentes aos danos. Esses tecidos são mais sensíveis justamente pois ele não dependem da insulina para captar a glicose, logo, no DM o sangue está com mta glicose (hiperglicemia) e com isso entra muita glicose dentro dessas células não dependentes de insulina e assim ocorre toda fisiopatologia das complicações crônicas.
Patogênese
· O mecanismo exato das alterações causadas devido a hiperglicemia crônica não são muito bem compreendidos ainda. 
· Existem 5 mecanismos que estão envolvidos na patogênese tecidual da diabetes, causada por alta concentração de glicose intracelular: 
a) Aumento da ativação da via do poliol: Essa via do poliol é responsável na célula por reduzir aldeídos tóxicos a compostos não tóxicos através da enzima aldose redutase. Em condições de hiperglicemia crônica, entra mta glicose na célula e então a aldose redutase para de atuar sobre a conversão de aldeídos tóxicos e começa a converter a glicose em excesso à sorbitol. Logo, ocorre um acúmulo de compostos tóxicos e o sorbitol produzido ainda pode acumular e causar catarata. Esse processo de desvio da via do poliol ocorre nos olhos, nervos periféricos e glomérulos renais, lesando as células desses locais. 
b) Acúmulo a longo prazo de produtos glicados (AGES): Esses produtos glicados são originados da associação da glicose com aminoácidos. Assim que formados eles são irreversíveis e causam instabilidade na matriz extracelular. Essa instabilidade leva a disfunção endotelial e ativação de citocinas inflamatórias, destruindo a membrana basal do endotélio levando ao aumento da permeabilidade vascular.
c) Aumento da concentração de diacilglicerol: Esse aumento é causada por grande concentração crônica de glicose intracelular, levando a ativação de vias que levam a vasoconstrição. 
d) Desvio da via frutose 6-fostato para glicosamina 6-fosfato: Esse desvio ocorre por acúmulo crônico de glicose intracelular, e essa glicosamina produzida em excesso é convertida ao composto UDP que leva ao aumento de produção de citocinas pró-inflamatórias. 
e) Geração de Espécies Reativas de Oxigênio (EROS): Eles são geradas com o aumento de glicose intracelular, e são responsáveis por dano tecidual devido ao estresse oxidativo gerado.
· Além dos fatores citados acima relacionados exclusivamente com a hiperglicemia crônica, outras comorbidades que geralmente vêm associada ao diabetes podem contribuir com as complicações crônicas do diabetes.
· RESUMINDO: A hiperglicemia crônica é mto danosa e lesiva pro endotélio de pequenos vasos e é justamente por isso que o diabetes descompensado a longo prazo vai causar lesões em retina, glomérulo renal e nervos periféricos, pois estes locais possuem mtos desses pequenos vasos e acabam sendo afetados por isso. 
Complicações Microvasculares
· Em relação ao rastreio para complicações microvasculares, em pctes com DM1 eu começo o rastreio após 5 anos do diagnóstico. Já em pctes com DM2 eu começo o rastreio logo após o diagnóstico assim que eu compensar a glicemia do pcte. Aí após começar o rastreio, ele deve ser feito anualmente. Para a Retinopatia é encaminhar pro oftalmo, para a nefropatia é pedir microalbuminúria de 24 horas e para a neuropatia é fazer exame neurológico dos pés.
Retinopatia Diabética (RD)
· Ela é uma das principais causas de cegueira em indivíduos entre 20-74 anos e ocorre em quase 100% dos DM1 após 20 anos de tto convencional (é aquele tto sem controle glicêmico rigoroso e sem insulinoterapia intensiva) e em 60% dos DM2 após 20 anos de tto convencional. 
· Na DM1 a RD pode aparecer depois 3-5 anos do início da doença. Já na DM2 pode aparecer após 4-7 do início da doença. O mal controle glicêmico e presença de HAS concomitante contribui muito para aparecimento da RD. 
· A RD pode ser classificada em Não Proliferativa, Proliferativa e maculopatia diabética.
· RD Não Proliferativa: É o tipo mais comum de RD, ocorrendo em 90% dos casos. Ela é marcada pelo aparecimento de microaneurismas na microvasculatura da retina, os quais podem ser vistos como pequenos pontos ao exame de fundo de olho (fundoscopia). Ocorre tbm extravasamento de plasma nessa microvasculatura levando ao edema endotelial e compressão dessa vasculatura e até msm obstrução dela. Assim podemos ter hemorragias intrarretinianas “em chama de vela” que ocorre da rotura de vasos adjacentes à obstrução e tbm isquemia retiniana (áreas conhecidas como manchas algodonosas). A RD não proliferativa é classificada em graus, leve, moderada e grave (pré-proliferativa), de acordo com os danos presentes. Nos graus leve e moderado a visão do pcte não é alterada ainda, a não ser que as lesões ocorram na mácula (maculopatia diabética).
a) Grau leve: Presença de microaneurismas + edema duro + pequenas e poucas áreas de hemorragia intrarretiniana. 
b) Grau moderado: Mesmas lesões do leve só que em maior número agora.
c) Grau Grave: É tbm chamado de RD pré-proliferativa, tendo-se múltiplas lesões isquêmicas na retina, mtas hemorragias intrarretinianas. Ocorre alterações na arquitetura dos vasos da retina chamado de IRMA (alterações microvasculares intrarretinianas) em que simulam neovasos presentes na forma proliferativa. A chance da forma grave evoluir para uma RD proliferativa em um ano é de 50%. 
· RD Proliferativa: É o tipo mais grave de RD e aqui temos isquemia difusa e acentuada da retina, levando a produção de fatores de crescimento endoteliais (VEGF, IGF-1...) que levam a angiogênese descontrolada. Esses neovasos podem ser vistos na fundoscopia de olho. A cegueira (amaurose) ocorre porque com o passar do tempo eles acabam fibrosando e ficam “ancorados” no corpo vítreo e aí sofrem retração e acabam “puxando” a retina levando a um descolamento de retina do tipo tração e se isso ocorrer na mácula leva a amaurose. Os neovasos podem tbm romper e sangrar gerando hemorragia vítrea que tbm leva a amaurose. Os neovasos vasos podem se entender para íris e fibrosar lá gerando glaucoma agudo que tbm leva a amaurose. Aqui nessa fase o controle glicêmico já não surtirá mais efeito. 
· Maculopatia diabética: É a causa de sintoma visual mais comum que o pcte diabético tem. Ocorre pelo edema macular reversível, ou edema duro em volta da fóvea ou isquemia na região da mácula (maculopatia isquêmica). 
· Diagnóstico: Diagnóstico é feito pelo exame de fundo de olho no ofatlmologista. Todo pcte com DM1 deve fazer acompanhamento com oftalmologista após 5 anos de doença. Na DM2 como não tem como saber se vai aparecer ou não se recomenda ir ao oftalmo assim que tiverem o diagnóstico de DM2 e repetir o exame anualmente.
· Tratamento: A RD não proliferativa sem comprometimento da mácula não requer tto. Já se tivermos edema na macula usa-se anti-VEGF intraocular. Pctes refratários ao tto deve fazer fotocoagulação à laser para parar o extravasamento de plasma (segundo josiane é até bem eficaz esse tto, entretanto, o pcte nunca volta a 100% do que era antes). Pode-se usar anticorpos monoclonais anti-VEGF em associação ao tto a laser. Nos pctes com RD proliferativa deve ser feito a fotocoagulação com laser pararetiniana para haver regressão dos neovasos. A vitrectomia é indicada em casos de hemorragia vítrea e/ou descolamento de retina.
· Outro tipo de RD que pode ocorrer no diabetes é a catarata. 
· OBS: Geralmente em pctes com diabetes descompensada (que tão com a glicemia lá em cima) eles reclamam que a “visão piorou”, entretanto, isso não é retinopatiadiabética e sim é somente devido a essa hiperglicemia do pcte e quando nós corrigimos essa glicemia a visão volta ao normal. Logo, antes de encaminharmos pro oftalmo devemos corrigir a glicemia. Inclusive, assim que a glicemia começa a baixar a visão piora ainda mais, mas depois de controlada já volta ao normal (importante avisar isso pro pcte pra ele não abandonar o pcte).
Nefropatia Diabética (ND)
· O comprometimento renal da ND ocorre no glomérulo (glomerulopatia diabética). Ela ocorre em 20-40% em ambos os tipos de DM. A característica da presença de nefropatia diabética é a presença de microalbuminúria no exame de microalbuminúria em amostra isolada de urina, ou proteinúria ao exame de EAS ou >300 mg, ou proteinúria na urina de 24hrs. A ND ocorre após pelo menos 5 anos do início da DM.
· A ND é um fator de risco para causar HAS, sendo que a ND é a 2º principal causa de hemodiálise (1º principal causa de hemodiálise é nefropatia por HAS). 
· Histopatologicamente a ND é marcada por uma glomeruloesclerose difusa ou focal (que são as chamadas lesões de Kimmestiel-Wilson, a qual não é exclusiva de ocorrer na ND) associada com uma expansão do mesângio e espessamento da membrana basal. Isso ocorre fisiopatologicamente por deposição em excesso de proteínas da MEC nos glomérulos.
· A ND ocorre em fases, que pode ir progredindo com o tempo ou o pcte permanecer em uma fase, sendo:
a) Hiperfiltração glomerular: Causada por espessamento da membrana basal glomerular.
b) Nefropatia silenciosa: Caracterizada por episódios intermitentes de microalbuminúria. A maioria dos pctes com DM ficam nessa fase. Somente 1/3 progride para a próxima fase.
c) Nefropatia incipiente: Caracterizada por microalbuminúria persistente. 
d) Doença Renal Crônica (DRD): Caracterizada por macroalbuminúria, podendo ocorrer diminuição TFG e elevação da P.A.
e) Insuficiência Renal Terminal: TFG mto diminuída e necessita-se diálise.
· OBS: No medcurso ele caracteriza as fases em: hipertrofia e hiperfiltração glomerular, espessamento da membrana basal e mesangial (nefropatia silenciosa), microalbuminúria (nefropatia incipiente), nefropatia manifesta (DRD), insuficiência renal progressiva e rins em fase terminal.
· Diagnóstico: Como ocorre 5 anos após o início da DM, em pctes com DM1 faremos triagem para microalbuminúria após 5 anos do diagnóstico e já em DM2, como muitas vezes o diagnóstico é tardio, devemos já fazer a pesquisa de microalbuminúria logo depois de feito o diagnóstico de DM2 (se pcte estiver descompensado devemos compensá-lo primeiro e só depois verificar a microalbuminúria pois a hiperglicemia pode causar albuminúria e não ser lesão renal). A triagem para microalbuminúria deve ser feito preferencialmente por pesquisa de microalbuminúria em amostra de urina isolada (nesse exame basicamente a microalbuminúria é dada pela divisão da albumina contida na amostra pela creatinina contida na amostra, ou seja, albumina/creatinina= microalbuminúria). Podemos tbm pesquisar microalbuminúria pela proteinúria de 24 horas (mas atualmente já não se faz mais isso pois o exame de urina de 24h é ruim e difícil de ser feito). Em relação aos valores de referência, a microalbuminúria é qdo temos uma qtidade maior de albumina eliminada na urina, porém ainda não se trata de uma macroalbuminúria (a macro é qdo tem >300 mg/24hrs). Assim, a microalbuminúria em amostra isolada é qdo temos entre 30-300 mg/g, sendo o normal ser <30. Já na urina de 24 hrs os valores de referência são os mesmos (<30 mg/24 hrs é o normal e entre 30-300 é microalbuminúria e se der >300 é macroalbuminúria.
· Tratamento: Ele deve ser precoce, ainda na fase de nefropatia silenciosa, que é marcada pela microalbuminúria. Quando começa a ocorrer macroalbuminúria (>300 mg albumina urina de 24hrs) o tto já é bem menos eficaz e a perda de função renal é mais agressiva (12 ml/min/ano de perda). O tto envolve basicamente controle glicêmico rígido e controle da HAS com uso preferencial de IECA (inibidores da enzima conversora de angiotensina: captopril, enalapril...) ou de BRA (bloqueador do receptor de angiotensina II: losartana, valsartana...). Mesmo que pcte não tenha hipertensão devemos usar o IECA ou BRA para fornecer nefroproteção. Estudos recentes descobriram que os glicosúricos (inibidores de SGLT-2) fornecem proteção renal pro pcte, sendo medicações ótimas caso pcte possua dinheiro para comprar, se não tiver dinheiro passamos então o IECA ou BRA. O pcte deve tbm fazer dieta com restrição de proteínas (pois a proteína da dieta piora bastante a albuminúria do pcte e sobrecarrega os rins). Com o tto temos a redução da proteinúria e a diminuição da progressão da perda da função renal. ADA sugere encaminhamento pro nefrologista qdo creatinina >2 mg/dl e/ou TFG <70 ml/min ou se houver dificuldade em fazer o controle da P.A. Aqui novamente mesmo com todo tto, a função renal não volta totalmente ao que era, só impedimos dela piorar e o pcte evolui para diálise.
Neuropatia Diabética
· É uma complicação microvascular muito comum na DM, caracterizando-se por sinais e sintomas que indicam disfunção de nervos periféricos. É presente em 50% de pacientes com DM2 crônica por mais de 20 anos e em uma menor proporção em DM1, sendo a maior responsável pelos casos de amputações não traumáticas, pois ela causa o chamado Pé Diabético (tem uma parte no medcurso falando dele, mas não irei falar pois já tem resumo dele em clínica cirúrgica). 
· A sua patogênese envolve a hiperglicemia crônica através dos mecanismos de patogênese já citados acima (estresse oxidativo, etc...). Resumidamente a hiperglicemia crônica lesa os pequenos vasos (lesão endotelial) que nutrem os nervos e assim os nervos acabam “morrendo” tbm. Além disso, já vimos que células de Schwann tbm são afetadas por hiperglicemia crônica. 
· Temos vários tipos de neuropatia diabética, sendo:
a) Neuropatia sensitivo-motora crônica (polineuropatia simétrica distal no medcurso): É o tipo mais comum na DM (representa 80% das neuropatias diabéticas) e o responsável por causar o pé diabético. A fisiopatologia aqui é lesões que ocorre nas fibras grossas mielinizadas de axônios (fibras A que conduzem sensibilidade vibratória e proprioceptiva), nas fibras não mielinizadas (fibras C que conduzem sensibilidade dolorosa, térmica e tátil) e mais tardiamente nas fibras motoras. As lesões é devido às consequências da hiperglicemia crônica citadas acima. O quadro aqui começa geralmente nos MMII nos pés e vai ascendendo pelo corpo. Ele inicia-se nos pés com hipoestesia plantar ou em podáctilos e perda do reflexo aquileu (primeiro reflexo a ser acometido) e é essa perca de sensibilidade que causa o Pé diabético, pois a pessoa machuca e não percebe aí forma uma úlcera e não cicatriza e pode infeccionar e etc... Além da perda da sensibilidade, em 25-30% podemos ter tbm outros sintomas que podem ser bem limitantes, como: parestesias (formigamento, pctes até referem que tem sensação de insetos subindo) e dor neuropática, sendo que essa é a mais limitante, a qual é forte, em queimação, piora no período noturno e melhora com a deambulação. Qdo ocorre acometimento das fibras motoras podemos ter deformidades nos dedos (dedos em martelo, em garra...), atrofia dos músculos interósseos e limitação de movimentos. Geralmente o primeiro tipo de sensibilidade perdida é a vibratória, depois perde a dolorosa e depois a de temperatura. O diagnóstico da neuropatia diabética é clínico, logo o exame neurológico é essencial. Esses sintomas se resolvem espontaneamente em 1 ano em 40-50% dos casos. O tto envolve cuidados com os pés (sapatos macios, evitar deambular descalço, inspeção diária dos pés etc...), controle da glicemia (é essencial) e cessar tabagismo (nicotina causa lesão endotelial, agravando a fisiopatologia da hiperglicemia crônica), cessar etilismo (pois álcool causa descontrole glicêmico) e temos tbm medicações para os sintomas dolorosos crônicos caso estejam presentes, sendo antidepressivos tricíclicos, ISRS, anticonvulsivantes e opioides (em casosselecionados para alívio instantâneo da dor). Temos o ácido tióctico que age diminuindo a formação de AGE’s, agindo na fisiopatologia da doença (problema que é caro). Na prática mesmo entrando com toda medicação possível o alívio da dor neuropática é somente em 30-40% da dor total, pois a lesão “já está estabelecida”, logo, nunca iremos conseguir tirar toda a dor do pcte.
b) Neuropatia Sensorial Aguda: É caracterizada por dor moderada-forte, com exacerbação noturna, que é sensível ao toque, ocorrendo principalmente em pernas e pés, caquexia, perda de peso. Não ocorre alteração no exame neurológico dos pés. A sua causa é desconhecida, envolvendo alto fluxo de glicose no epineuro que pode levar a isquemia transitória e reações imunes locais. O tto é pelo controle da glicemia.
c) Neuropatia autonômica: Aqui ocorre lesões em nervos autônomos viscerais, envolvendo: nervos autônomos geniturinários (ocasiona bexiga neurogênica e, principalmente, disfunção erétil mto comum em pctes com DM mais idosos, sendo o mais importante e comum sintoma da neuropatia autonômica), nervos autônomos cardíacos (causa variação da Freq. Cardíaca, problemas no controle da P.A, hipotensão postural etc) nervos autônomos do T.G.I (levando a alterações no peristaltismo, aumentando-o ou diminuindo-o, podendo levar a plenitude pós-prandial, diarreia, náuseas, vômitos e constipação) e nervos autônomos periféricos (causando sudorese intensa em face e tronco superior). No caso da disfunção erétil ele ocorre tbm muito porque temos associação de uma neuropatia autonômica com uma complicação macrovascular (aterosclerose na artéria peniana, causando diminuição do fluxo sanguíneo pro pênis). A disfunção erétil acomete 25-75% dos diabéticos de longa data. O tto aqui além do controle da glicemia ele é direcionado conforme o sintoma do pcte, ex: se tiver disfunção erétil usa medicamentos para ela (inibidores da PDE-5) e etc... A neuropatia autonômica é um diagnóstico de exclusão, pois primeiro eu devo pensar em todas outras causas que possam causar os sintomas citados acima e depois de excluído tudo que eu penso em neuropatia autonômica diabética. 
d) Outras: Aqui temos neuropatias menos frequentes, sendo mononeuropatias (envolve somente 1 nervo, sendo o nervo mediano o mais comum. Podemos ter acometimento tbm dos nervos cranianos sendo o facial o mais comum), mononeuropatia múltipla (qdo mais de 1 nervo periférico é afetado) e radiculoneuropatia (raro de ocorrer e envolve acometimento de raízes nervosas da coluna vertebral, geralmente da região lombar).
· OBS: Qdo eu for fazer o exame neurológico para rastreio de neuropatia diabética, além de fazer tudo aquilo lá que tem nos resumo de neuro, eu tenho que fazer o chamado teste de sensibilidade protetora plantar. Esse teste consiste em ver se o pcte está com a mínima sensibilidade necessária para sentir algum estímulo que tem potencial para lesar o pé dele. Nesse teste eu uso um monofilamento de 10g (é tipo uma agulhinha fininha) e pego ele e avalio essa sensibilidade protetora na ponta dos dedos, na cabeça dos metatarsos e no calcâneo. Aí eu “espeto” o pcte nesses pontos e pergunto na onde que está sendo espetado e de acordo com a quantidade de acertos que ele têm eu classifico a sensibilidade protetora plantar em normal, diminuída ou ausente.
· RESUMÃO DAS MICROCOMPLICAÇÕES: Pctes com DM1 fazemos o rastreio delas após 5 anos do diagnóstico e seguimos então fazendo anualmente. Já no pcte com DM2 fazemos logo após o diagnóstico após compensar a glicemia do pcte. Em relação ao método de rastreio, para a retinopatia devemos encaminhar pro oftalmologista. Em relação a nefropatia devemos solicitar pesquisa de microalbuminúria em amostra isolada de urina. Em relação a neuropatia devemos fazer exame neurológico dos pés. Em casos de microalbuminúria presente (“positiva”), devemos então iniciar uso de IECA ou BRA para fazer nefroproteção, estando ou não o pcte com hipertensão (se pcte não for hipertenso podemos começar com uma dose bem baixa para não dar hipotensão). Se pcte tiver dinheiro para comprar seria melhor ainda usar um glicosúrico pois ele tbm fornece nefroproteção e ainda é hipoglicemiante.
Complicações Macrovasculares
· As complicações macrovasculares envolvem doença arterial coronariana (DAC, a qual leva ao IAM), doença cerebrovascular (causa A.V.E isquêmico) e doença arterial periférica. Essas complicações macrovasculares ocorrem em grande devido a participação da aterosclerose, sendo que a relação entre DM e aterosclerose ainda não foi estabelecida, mas sabe-se que são doenças que ocorrem muito em conjunto, mas por mecanismos ainda desconhecidos.
· No DM2 a causa mais comum de óbito é IAM por causa a DAC (representa 75% das complicações macrovasculares) e depois vêm doença cerebrovascular. Já no DM1 vêm DAC primeiro e depois nefropatia diabética. 
· O controle glicêmico rígido + tto para as comorbidades existentes (HAS, dislipidemia, obesidade...) é o principal manejo para evitar complicações macrovasculares. 
Doença Arterial Coronariana
· O DM é um grande fator de risco para IAM (aumenta chance em 2-3x em homens e em 3-4x em mulheres), principalmente naquelas pessoas que já tiveram um infarto prévio. Além disso, o DM ainda causa um IAM mais “grave” com maior chance de recidiva e aumenta as chances de reestenose após angioplastia (torna o tto mais difícil então). 
· Além da DAC, o DM tbm aumenta o risco para outras cardiopatias, sendo que aumenta as chances de ICC devido a uma cardiomiopatia diabética, em que ocorre pequenas áreas de infarto e fibrose no coração e somada com a HAS temos maiores chances de ter ICC. 
Doença Cerebrovascular
· O risco de AVE isquêmico é aumentado em 2x nos diabéticos, principalmente no DM2, sendo que esse AVE isquêmico geralmente é mais grave porque a incidência de aterosclerose nas carótidas e nas artérias cerebrais de médio e pequeno calibre é comum, fazendo com que tenhamos menos chance de formar redes colaterais para “compensar” a área que ficou isquêmica. Caso tenhamos DM + tabagismo + hipertensão o risco aumenta ainda mais. 
· Outra doença cerebrovascular que o risco é aumentado é a demência vascular.
Arteriopatia Periférica
· Aqui temos principalmente a aterosclerose de artérias dos MMII, a qual ocorre em diabéticos de longa data e contribui bastante para dificultar a resolução de úlceras e feridas no pé diabético, pois dificulta a irrigação sanguínea pros pés. Geralmente as artérias afetadas são as tibiais e fibulares. A doença arterial periférica dos MMII pode levar a isquemia dos MMII, a qual é diagnosticada por mudanças na cor do membro (eritrocianose com membro pra baixo e palidez com membro pra cima), queda da temperatura e ausência de pulso arterial. Se adotarmos uma conduta conservadora e ela for ineficaz deve-se fazer cirurgia de revascularização para não perder o membro. Se a isquemia for aguda por eventos trombóticos não adianta conduta conservadora e deve-se partir direto para cirurgia de revascularização.