Antidepressivos, Transtornos do Humor e Tratamento - Farmacologia Medicina

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Humberto Azzi
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Antidepressivos
O que é Humor?
Pode ser dito como emoção pervasiva e mantida que dá colorido as percepções do mundo
Somatória de emoções e sentimentos que estão presentes na consciência do indivíduo num 
determinado momento. É claro que, nem sempre as pessoas estão bem humoradas ou mal 
humoradas.
Estado de disposição básica, difusa e prolongada da afetividade.
O que é transtorno de Humor?
Condições clínicas nas quais há uma perturbação do humor, do tipo depressão ou mania. 
Classificação dos Transtornos de Humor:
Transtorno Bipolar 1 (Mania): O paciente. apresenta Mania Plena, que são estados de alegria e 
euforia exagerados. Entretanto, certos momentos, estados de Depressivos Plenos também. 
Transtorno Bipolar 2 (Hipomania): Hipomania. Observamos que a intensidade é menor em 
comparação ao Transtorno Bipolar do Tipo 1. Possuem Estados Mania e Estados Depressivos, 
porém, estes são manifestados de maneira mais branda quando comparados ao Transtorno 
Bipolar do Tipo 1.
Depressão: Não são observados estados de Mania, lembrando que isto significa manifestações 
de alegria e euforia. Neste quadro, apenas estados de Humor Negativos são apresentados. A 
Depressão é intercalada por estados de Humor Normal.
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Distimia: Níveis Depressivos Menores, porém são mais prolongados. Praticamente, este paciente 
está em uma depressão contínua (indivíduo sempre triste) mas não tão grave quanto na 
depressão plena. 
Etiologia Multifatorial:
O que faz o indivíduo ter depressão?
Fatores Psicológicos como: 
Capacidade de lidar com o Estresse
Abuso ou negligencia na infância
Ausencia da figura materna
Perdas (emprego, entes queridos, separações)
Fatores Ambientais como:
Substancias Psicoativas
Alteração de ritmos biológicos
Estilo de vida errático
Eventos adversos precoces
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Fatores Biológicos como:
Eixo Endócrino
Anormalidades de sono (insônia ou hipersônia)
Alterações de ritmo circadiano
Fatores Genéticos como:
Herança
Depressão Maior:
Humor deprimido e/ou perda de interesse em praticamente todas as atividades por pelo menos 
duas semanas, acompanhado de quatro ou mais dos seguintes sintomas: 
Insônia (pouco sono)
Hipersonia (sono excessivo)
Sentimentos de desvalorização ou excesso de culpa
Fadiga ou Falta de Energia (ex: essas pessoas ficam dentro do quarto, deitadas na cama, sem 
entusiasmo para trabalhar)
Redução da capacidade de pensar ou concentrar-se. O indivíduo não consegue pensar, se 
concentrar para exercer alguma atividade.
Alteração significativa no apetite ou peso
Retardo ou agitação psicomotora
Pensamentos recorrentes de morte ou suicídio
O que diferencia depressão fisiológica para depressão patológica é que esse humor deprimido ou 
perda de interesse ocorre em praticamente todas as atividades e ocorre por, pelo menos, 2 
semanas. Normalmente uma pessoa que possui depressão fisiológica não apresenta desinteresse 
em todas as atividades e não permanece no quadro por mais que 2 semanas. Na Depressão 
Maior acontece a perda de interesse em praticamente todas as coisas por, pelo menos, 2 
semanas acompanhada dos itens acima.
Depressão: Subdiagnosticada e Subtratada
Enfrentamos um grande problema no tratamento da depressão pelo fato das manifestações 
clínicas desta doença estarem relacionadas a outras patologias. 
Exemplo:
Paciente chega no consultório e relata chorar muito, sem ânimo para quaisquer atividades, 
até para namorar
1. O Endocrinologista diz: Acho que não. Você deve estar com algum problema na tireóide e, por 
isso, ganhou peso e está desmotivada.
2. No Psicólogo: Acho que não. Você está chegando aos 50, os filhos saíram de casa e o 
casamento deve ter perdido a graça.
3. No Ortomolecular: Acho que não. Você precisa tomar umas vitaminas para deter a ação dos 
radicais livres no organismo.
4. No Ginecologista: Acho que não. Você está entrando na menopausa e tem de fazer reposição 
hormonal.
5. No Cardiologista: Acho que não. Você ganhou uns quilinhos, o colesterol pode estar alto, 
precisa fazer exercícios e dieta.
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Quem não recebe o tratamento adequado quando fica deprimido pela primeira vez tem 50% de 
chance de enfrentar uma segunda manifestação da doença. Se passa por um segundo colapso 
depressivo, a possibilidade é de 70% de ter outro. Na terceira vez, a chance é de 80% e, na 
quarta, é de 90%.
Por que algumas pessoas têm depressão?
Os neurotransmissores são responsáveis por controlar as emoções, são eles: Serotonina, 
Noradrenalina e Dopamina. Seus níveis aumentam ou diminuem, mudando nossas emoções. 
Quando os neurotransmissores encontram-se em equilíbrio, sentimos a emoção certa para cada 
ocasião. Quando alguém está deprimido, os mensageiros químicos não estão em equilíbrio. A 
partir daí foi desenvolvida a Teoria Monoamínica da Depressão.
Teoria Monoamínica da Depressão:
Efeitos da Imipramina, Iproniazida e Reserpina sobre o Humor —> Bases Biológicas da 
Depressão.
Imipramina —> Agente Antipsicótico —> Ação Antidepressiva —> Bloqueio do Transportador de 
Serotonina —> Neurotransmissores ficam na fenda sináptica por mais tempo.
Iproniazida —> Agente Anti-Tuberculoso —> Ação Anti-Depressiva —> Inibe a MAO 
(Monoamino Oxidase) —> Inibe a degradação de Serotonina, Dopamina e Noradrenalina.
Reserpina —> Agente Anti-Hipertensivo —> Ação Depressiva —> Produz depleção de 
Serotonina, Dopamina e Noradrenalina.
Hipóteses Biológicas para a Depressão:
A Noradrenalina tem algumas funções importantes, como: Atenção, Motivação, Prazer, 
Recompensa. Ou seja, a diminuição dos níveis de Noradrenalina irá desencadear uma piora 
nesses fatores. Esses são pontos importantes tratando-se da depressão.
A Dopamina está relacionada com o Estado de Alerta. A diminuição da Dopamina diminuirá esse 
fator.
A Serotonina está relacionada com o Estado Obsessivo-Compulsivo.
A Dopamina e a Serotonina também estão relacionadas com o Humor e a Ansiedade.
A Noradrenalina, Dopamina e Serotonina estão relacionadas com o estado de Humor
O que foi observado na teoria das Monoaminas Cerebrais foi que: Os déficits de Noradrenalina e 
Serotonina foram representados por Depressõs, enquanto excessos são representados por 
Manias.
A Depressão também pode estar relacionada com uma disfunção/dessensibilização em seus 
receptores.
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A Serotonina é liberada na Medula Espinhal, controla a Percepção da Dor, a Regulação Visceral 
e o Controle Motor. Enquanto, quando liberada no Proencéfalo controla a Modulação do Humor, 
Cognição e Função Endócrina.
A Noradrenalina liberada no SNC controla a Vigilancia, Resposta ao Estresse, Função 
Neuroendócrina, Controle da Dor e Atividade do SNP.
Isso mostra que uma deficiência na produção dessas Monoaminas, podem estar relacionados a 
muitos sintomas típicos da Depressão.
Vamos relembrar como funciona o metabolismo da serotonina, 
noradrenalina e dopamina:
Serotonina
Temos o neurônio Serotoninérgico, logo, temos transportadores de triptofano. O triptofano ao 
entrar no neurônio Serotoninérgico será transformado, inicialmente, em 5-Hidroxitriptofano pela 
enzima Triptofano-Hidroxilase. Ao se transformar em 5-Hidroxitriptofano, posteriormente, sofrerá 
ação da L-Aminoácido-Aromático-Descarboxilase, que irá descarboxila-la, convertendo-a em 5-
HT (5-Hidroxi-Triptamina) que nada mais é que a Serotonina (ela possui o nome de 5-HT 
também). A Serotonina será armazenada na vesícula sináptica e, ao ser transportada por 
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transportadores do tipo VMAT, após um potencial de ação, essa Serotonina será liberada na 
Fenda Sináptica. Ao ser liberada, a Serotonina, vai agir em Receptores Sinápticos (receptores 
que irão propagar esse potencial de ação) e em Receptores Pré-Sinápticos (são auto 
receptores, são receptores de caráter inibitório) que irão impedir/bloquear a liberação de mais 
Serotonina na Fenda Sináptica ou podem ser recatados através de transportadoresespecíficos, 
no caso da Serotonina temos o transportador SERT. Essa Serotonina transportada para o 
interior do neurônio poderá ser rearmazenada em uma Vesícula Sináptica ou degradada pela 
enzima Monoamino Oxidase (MAO) gerando metabólitos inativos.
Dopamina e Noradrenalina
Já o Neurônio Dopaminérgico ou Neurônio Noradrenérgico, possuem transportadores de 
Tirosina. A Tirosina vai se transformar em L-DOPA e, posteriormente, na Dopamina. Nos 
Neurônios Dopaminérgicos a síntese acaba aí. A Dopamina vai ser transportada para dentro da 
Vesícula Sináptica através do mesmo transportador VMAT, e assim teremos o acúmulo de 
Noradrenalina. Em Neurônios Noradrenérgicos temos um passo seguinte, onde a Dopamina é 
transformada em Noradrenalina. Da mesma forma o potencial de ação responsável pela 
liberação de Noradrenalina ou de Dopamina na Fenda Sináptica. E esse neurotransmissor pode 
agir em receptores Pós-Sinápticos (propagando o impulso nervoso) ou Pré-Sinápticos (auto 
regulatórios, que controlam liberação do próprio neurotransmissor, inibindo) ou podem ser 
recaptados através de receptores específicos. No caso da Noradrenalina temos o transportador 
NET. Assim como aconteceu com a Serotonina, a Noradrenalina pode ser rearmazenada em 
Vesículas Sinápticas ou pode ser degradada pela enzima Monoamino Oxidase (MAO) gerando 
metabólitos inativos. 
Receptores da Noradrenalina e Serotonina:
Os principais receptores pós sinápticos desses neurotransmissores são os seguintes, para 
Noradrenalina:
Alfa-1 -> São receptores do tipo excitatórios que controlam e ativam a enzima Fosfolipase-C. A 
Fosfolipase-C quebra o Fosfatidil-Inositol-Bifosfato, quebrando esse fosfolipídio, liberando o 
Inositol-Trifosfato e o Diacil-Glicerol.
Alfa 2-> São receptores inibitórios. Sua ativação produz uma inibição da Adenilato-Ciclase. 
Normalmente, os Alfa-2 são encontrados Pré-Sinápticos, e reduzem os níveis de AMPc.
Beta 1 e Beta 2 -> São receptores excitatórios, que ativam a Adenilato-Ciclase. Isso faz com que 
aumente os níveis de AMPc.
Receptores Serotonina:
5HT-1 com subtipos A, B, D, E e F -> São receptores inibitórios. Ele inibe a Adenilato-Ciclase e, 
consequentemente, diminuem os níveis de AMPc
5HT-2 com subtipos A, B e C -> São receptores excitatórios. Agem ativando a Fosfolipase-C, 
aumentando os níveis de Inositol-Trifosfato e Diacil-Glicerol. 
5HT-3 -> Canal iônico que, ao se ligar na Serotonina, se abre promovendo a entrada de íons e a 
despolarização da membrana. Logo, este também caracteriza-se como receptor do tipo 
excitatório.
5HT-4, 5HT-6 e 5HT-7 -> São receptores excitatórios. Ativam a Adenilato-Ciclase, aumentenando 
os níveis de AMPc
Abreviaturas:
AMPc -> AMP cíclico
IP3 -> Inositol-Trifosfato
DAG -> Diacil-Glicerol
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Neurotransmissão serotoninérgica:
O neurotransmissor mais conhecido responsável pela depressão é a Serotonina. É o mais bem 
estudado e catalogado envolvidos com estados depressivos.
Os receptores de serotonina não apresentam apenas diferenças apenas no seu mecanismo de 
ação, eles também possuem diferenças em sua localização. E essa localização está diretamente 
envolvida não apenas com o estado depressivo, mas com outros sintomas. Por essa razão, os 
anti-depressivos que regulam os níveis de serotonina muitas vezes apresentam algumas reações 
adversas importantes
O 5HT1A é o receptor que parece estar envolvido com o controle das emoções e controle do 
humor. Então, os antidepressivos que agem no controle da Serotonina, na maioria das vezes, 
aparentemente eles promovem seus efeitos antidepressivos por regularem os níveis de 
Serotonina que se ligam aos receptores 5HT1A no Núcleo da Rafe.
O 5HT3 está no centro do Vomito
O 5HT2 está em diversas regiões no Núcleo da Base. Quando a Serotonina se liga ao 5HT2 do 
Núcleo da Base está relacionado com a Irritação, na Área Límbica está relacionado com a 
Ansiedade, na Medula Espinhal com a Função Sexual e no Núcleo da Rafe com o Sono.
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Transtorno Bipolar:
No transtorno bipolar observa-se sintomas maníacos associados ou intercalados por sintomas 
depressivos. Determinados momentos a pessoas tem emoções positivas intercaladas por 
emoções negativas.
O que caracteriza o Transtorno Bipolar?
Presença de Mania ou Hipomania.
Humor eufórico, otimismo exagerado, expansividade, bem estar
Aumento da energia acentuado
Aceleração de pensamento
Grandiosidade
Insônia
Aumento acentuado das atividades
Aumento do discurso
Ações impulsivas (agem e depois vêem as consequências)
O paciente bipolar frequenta os dois sintomas (mania e hipomania), em determinados momentos 
ele apresenta um ou outro. 
Tratamento Antidepressivo:
Este quadro retrata a evolução do tratamento da depressão:
O primeiro antidepressivo utilizado na clínica foi a Imipramina, que era um antipsicótico que 
observou-se ter efeito antidepressivo.
Posteriormente, na década de 60, apareceram outros fármacos como a Desipramina, 
Clomipramina, Amitriptilina, Nortriptilina. 
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Os primeiros fármacos (década de 50 e 60) eram caracterizados por serem fármacos de amplo espectro. 
Agiam em diversos pontos.
Após isso, foram desenvolvidos fármacos com propriedades mais seletivas, como Fluoxetina, 
Sertralina, etc.
Na década de 90 surgiram novos agentes que afetam múltiplos sistemas monoaminérgicos com 
apenas um único receptor. Ex: Escitalopram, entre outros.
Então, primeiramente o tratamento iniciou-se com fármacos de amplo espectro, que apresentam 
múltiplos receptores. Posteriormente, passaram-se a utilizar agentes mais seletivos, que 
apresentam um único neurotransmissor. E hoje em dia, temos agentes que atuam em múltiplos 
sistemas monoaminérgicos em apenas um único tipo de receptor (é o grupo mais seletivo de 
todos).
Conceitos do tratamento antidepressivo:
Incialmente, chamamos de Remissão quando a restauração do humor acontece entre 4-9 meses. 
E consideramos Recuperação quando o humor é restaurado por mais de 1 ano. Da mesma 
maneira que o humor é restaurado na Remissão e na Recuperação, o paciente pode voltar ao 
estado depressivo e isto é caracterizado por Recidiva. Logo, a Recidiva é considerada quando o 
paciente retorna ao estado depressivo entre 4-9 meses após a restauração do estado normal e 
Recorrência quando o sintomas de depressão retornam por um tempo superior a 1 ano. 
Resposta ao tratamento antidepressivo:
Em média, cerca de 2/3 da população que faz tratamento antidepressivo melhoram 50% dos 
sintomas após 8 semanas (67% da população que faz o tratamento). Ademais, 33% não 
respondem ao tratamento. Desses 67% que respondem ao tratamento antidepressivo, 90% que 
continuam o tratamento tem recuperação completa dos sintomas antidepressivos, enquanto que 
10% terão uma recaída. 
Início de ação do tratamento antidepressivo:
É observável que existe um lapso de tempo do início do tratamento antidepressivo e a remissão 
dos sintomas depressivos. Isso acontece, porque com a redução dos impulsos 
neurotransmissores na Fenda Sináptica o neurônio promove um Up Regulation (uma síntese 
maior de receptores para aquele neurotransmissor, ou seja, ele aumenta a sensibilidade). 
interessante: Mesmo com o aumento de neurotransmissores os efeitos clínicos permaneceram ainda com o 
estado depressivo. Esses efeitos clínicos, dos antidepressivos, só vão ocorrer após, pelo menos, 3-4 
semanas. Isso acontece pois o neurônio vai voltar a produzir a quantidade normal de receptores para o 
neurotransmissor. Então, a explicação que se tem hoje a respeito dessa defasagem do tempo entre o uso 
do antidepressivo e o aparecimento dos efeitos terapêuticos daqueles antidepressivos diz respeito 
principalmente à adaptação metabólica do neurônio que produziu mais receptores em virtude da redução 
dos neurotransmissores, consequentemente o aumento de neurotransmissores não é suficiente para 
sensibilizar o excesso de receptores e produzir os efeitos terapêuticos.
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Antidepressivos - Classes:
Inibidores da Monoamina Oxidase (IMAO)
Antidepressivos Tricíclicos (ATC)
Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina (ISRS)
Inibidores da Recaptacao de Serotonina e Noraepinefrina (IRSN)
Inibidores da Recaptacao de Noradrenalina e Dopamina (NA/DO)
Inibidores da enzima monoamino oxidase (IMAO):
Inibem a enzima Monoamino Oxidase (MAO), irreversíveis ou reversíveis (recentes) das enzimas 
MAO-A e MAO-B, que metaboliza neurotransmissores. Existem duas bioformas da MAO, são elas: 
MAO-A e MAO-B, ambos metabolizam neurotransmissores mas também metabolizam outras 
moléculas. Todos eles aumentam consideravelmente a 5-HT, NA e Dopamina a nível cerebral = 
Euforia e Excitação.
Principais Representantes da IMAO:
Iproniazida -> Antituberculoso, que foi verificada melhora em sintomas da depressão.
Isocarboxazida 
Moclobemida
MAO-A: Se caracteriza por ter preferencia pelo substrato Serotonina e normalmente é encontrada 
no sistema nervoso, fígado, TGI e placenta.
Inibidores reversíveis da MAO-A -> Mais eficazes, porém são o responsáveis por mais efeitos 
adversos dessa classe de fármacos
MAO-B: Metaboliza preferencialmente o substrato Feniletilamina e é normalmente encontrada no 
sistema nervoso e nas plaquetas.
Fenelzina: Inibidor irreversível não-seletivo (inibe MAO-A e MAO-B) de ação longa. É de longa 
duração pois é irreversível. Apenas após a síntese de uma nova enzima essas aminas biogênicas 
podem ser degradadas novamente.
Isocarboxazida: Também irreversível não-seletivo e apresenta ação longa.
Monoclobemina: Mais modernos. Reversível e seletivo da MAO-A. Ou seja, representa ação curta.
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Mecanismo de ação dos IMAO:
Como vimos, a Noraepinefrina e a Serotonina ao serem liberadas, podem ser recaptadas na 
Fenda Sináptica. Ao ser recaptada, a amina biogênica vai ser rearmazenada na Fenda Sináptica 
ou pode ser degradada pela Monoamina Oxidase. O que os inibidores vão fazer? Os IMAO irão 
inibir a Monoamina Oxidase, impedindo que a amina biogênica seja degrada e, 
consequentemente, ela vai ser rearmazenada na Vesícula Sináptica e será eliminada promovendo 
a propagação do impulso nervoso. 
Reações adversas dos IMAO:
Tremores, excitação, insônia e hiperidrose
Agitação e comportamento Hipomaníaco
Alucinações, confusão e convulsões (raras ocasiões)
Neuropatia periférica (principalmente compostos hidrazínicos)
Ganho de peso (associado com apetite aumentado)
Lesão hepática (IMAO do tipo hidrazina)
Tontura, vertigem, cefaléia, inibição da ejaculação, fraqueza, fadiga, boca seca, visão turva, 
retenção urinária, rashes cutâneos e constipação (menos graves).
obs: Lembrando que pacientes bipolares não podem fazer uso exclusivo de fármacos 
antidrepressivos, principalmente os Inibidores da MAO, já que o aumento das aminas biogênicas 
vai ser pronunciado na Fenda Sináptica.
Lista de Cuidados para pacientes tomando IMAO:
A Tiramina é uma Amina Pressora, composto nitrogenado da Tirosina está presente em vários 
alimentos (encontrada em várias concentrações no queijo, etc), provoca aumento súbito da 
pressão arterial.
É metabolizada pela enzima MAO.
Se alguém que está tomando IMAO e come algum alimento rico em TIRAMINA pode ter um 
crise hipertensiva.
obs: A Tiramina é metabolizada pela MAO-A. A MAO-A é encontrada no intestino, e vimos que a 
Isoforma MAO-A é produzida pelo TGI. Sendo assim, logo quando nos alimentamos com 
alimentos ricos em Tiramina, a MAO-A imediatamente degrada a Tiramina produzindo Metabólitos 
Inativos. Consquentemente a Tiramina não produz aumento da PA. Como utilizamos um 
antidepressivo que inibe a MAO-A e isso é característico dos seus efeitos antidepressivos, ela 
inibe o metabolismo da Tiramina. Uma das principais consequências é que uma pessoa que faz 
uso de um Antidepressivo IMAO e faz a ingestão de um alimento rico em Tiramina, é que ela terá 
uma crise hipertensiva.
Reação do Queijo:
O queijo é rico em Tiramina, a Tiramina cai na corrente sangüínea e chega até os Neurônios 
Noradrenérgicos e é captada como se fosse a Noradrenalina. A Tiramina age na Vesícula 
Sináptica aumentando a liberação de Noradrenalina. Como a MAO está sendo inibida pelos 
antidepressivos inibidores, a Noradrenalina é liberada em maiores concentrações na Fenda 
Sináptica e, consequentemente, ela vai agir no coração promovendo aumento da força de 
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contração. Também vai agir nos receptores Alfa-1 nos vasos sangüíneos, promovendo contração 
vascular.
Interações Medicamentosas e Alimentares:
ATC (Anti-Depressivos Tricíclicos)
ISRSs (síndrome da serotonina) - interação perigosa ou até mesmo fatal
Precursores de aminas biogênicas (Levodopa)
Agentes depressores centrais (anestésicos gerais, sedativos, anti-histamínicos, álcool e 
analgésicos potentes)
Agentes anticolinérgicos (tratamento parksoniano)
Aminas simpaticomiméticas de cacao indireta (efedrina, anfetamina e tiramina)
Reação da Serotonina:
Podemos verificar a reação da serotonina que ocorre quando IMAO é usado com ISRS. Os níveis 
de serotonina aumentam na Fenda Sináptica e, isso provoca algumas reações graves até certo 
ponto, como: Hipertermia, Rigidez Muscular (aumento do tônus muscular) e Colapso 
Cardiovascular. 
Antidepressivos Tricíclicos (ADT):
Mecanismo de ação: Inibem a recaptação da 5-HT e NE da Fenda Sináptica através do bloqueio 
dos transportadores da recaptação de 5-HT e NE.
Potencializam a transmissão realizada pela 5-HT e NE.
Indicações: Depressões Graves e Depressões Resistentes.
Apresentam esse nome por terem 3 anéis, 2 deles aromáticos e 1 deles com um átomo de 
nitrogênio.
Representantes: Imipramina, Desipramina, Amitriptilina, Nortriptilina, Clomipramina
Quanto a Seletividade:
Não seletivos: Inibe a recaptacao de NA (noradrenalina) e 5-HT (serotonina)
Seletivos: Inibe a recaptacao de NA (noradrenalina)
Imipramina: não seletivo
Desipramina: Seletivo para NA
Amitriptilina: Não seletivo
Nortriptilina: Seletivo para NA (levemente)
Clomipramina: Não seletivo
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Efeitos Desejáveis e Indesejáveis:
Os efeitos desejáveis estão relacionados com a inibição da recaptação de serotonina, 
noradrenalina ou das 2 aminas biogênicas. Dessa forma, ele consegue aumentar os níveis de 
serotonina e noradrenalina na fenda sináptica e, consequentemente, resolver o problema da 
depressão em alguns casos. Entretanto, em virtude da sua falta de seletividade, os 
antidepressivos tricíclicos também apresentam efeitos indesejáveis, representados acima. Então, 
os antidepressivos tricíclicos são muito eficientes na resolução da depressão por inibir dois 
sistema de recaptação importantes para o processo depressivo, mas em virtude de sua falta de 
seletividade eles se ligam a outros locais (outros receptores) desencadeando efeitos indesejáveis.


Mecanismo de Ação:
Inibe os 2 sistemas de recaptação de noradrenalina e serotonina. 
Inibe o transportador de membrana NET e, consequentemente, impede com que a noradrenalina 
seja recaptada. A consequência disso é que a Noradrenalina passará mais tempo na fenda 
sináptica, consequentemente, podendo despolarizar por mais tempo o neurônio pós sináptico. 
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Inibe o transportador de membrana SERT e, consequentemente, impede com que a Serotonina 
seja recaptada. A consequência disso é que a Serotonina passará mais tempo na fenda sináptica, 
consequentemente, podendo despolarizar por mais tempo o neurônio pós sináptico.
Os antidepressivos que são específicos para Noradrenalina irão inibir apenas o sistema de 
captação da Noradrenalina e, consequentemente, apenas esse neurotransmissor terá seus níveis 
elevados na fenda sináptica.
Alguns fármacos apresentam variações em seus efeitos indesejáveis:
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ISRS
No início da tabela vemos fármacos seletivos apenas para a recaptação de Noradrenalina. Temos 
na tabela os 3 sistemas de recaptação NET (Noradrenalina), SERT (Serotonina) eDAT 
(Dopamina). Quando menor o número, mais seletivo ele é para bloquear a recaptação daquele 
neurotransmissor. Ou seja, a menor concentração consegue bloquear aquele sistema de 
recaptação. Isso significa que, os fármacos possuem uma seletividade muito maior para inibir a 
receptação de Noradrenalina > Serotonina > Dopamina. Isso não significa que eles não 
conseguem inibir a recaptação nem de Serotonina e nem de Dopamina. Isso significa que as 
concentrações necessárias para inibir a recaptação dos outros neurotransmissores necessitam 
ser muito maiores. Dos fármacos apresentados seletivos para a recaptação de Noradrenalina, o 
mais potente de todos é a Desipramina.
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seletivos para 5 ht
Observando agora os inibidores seletivos da recaptação de Serotonina, podemos visualizar que o 
mais potente de todos os ISRS é a Paroxetina.
seletivos para Dopamina:
Temos apenas a Bupropiona que apresentam uma seletividade muito maior para a recaptação de 
Dopamina comparado a Serotonina e Noradrenalina.
Inibidores seletivos da recaptação de Serotonina (ISRS):
Uso em depressão, TOC, ansiedade, distúrbios alimentares, fobia social, síndrome do pânico, 
ejaculação precoce.
Vantagem em relação aos ATC: Apresenta dose tóxica alta (por isso são mais seguros), menos 
efeitos colaterais, maior seletividade (já que vão inibir apenas a recaptação de serotonina).
Efeitos clínicos só começam a ser relevantes a partir de 2 ou 4 semanas (alterações no número 
e na sensibilidade desses receptores)
Sua estrutura química não é padrão, apenas o Mecanismo de Ação. Os principais representantes 
são: Fluoxetina, Fluvoxamina, Paroxetina, Citalopram e Sertralina.
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Mecanismo de Ação ISRS:
Como já vimos, inibem apenas a recaptação de Serotonina. Consequentemente, a Serotonina vai 
se armazenar/acumular na Fenda Sináptica por mais tempo, então eles não interferem com a 
recaptação, por exemplo, de Noradrenalina. Por isso, podemos observar uma menor quantidade 
de efeitos adversos. Isso não significa que os ISRS não possuem efeitos adversos. Eles 
apresentam uma falta de seletividade com outros sistemas, mas com o sistema noradrenérgico 
praticamente inexiste.
Efeito antidepressivos do ISRS:
Quando os ISRS inibem o sistema de recaptação a Serotonina vai aumentar seus níveis na Fenda 
Sináptica. Irá aumentar principalmente na região onde há neurônios serotoninérgicos. Acredita-se 
que os efeitos antidepressivos desses fármacos se dão pelo fato da concentração da Serotonina 
aumentada no córtex cerebral e, portanto, agir em receptores do tipo 5-HT1. Então a seletividade 
desses fármacos está no aumento da serotonina na região cortical e a atuação da serotonina em 
receptores do tipo 5-HT1. Entretanto, podemos observar que os antidepressivos ISRS também 
apresentam efeitos adversos. Os efeitos adversos consistem no aumento da serotonina em outras 
regiões que não são da região do córtex cerebral, e sim, em regiões que possuem seletividade 
para receptores 5-HT1 menor. Então, podemos observar, por exemplo, que um dos seus efeitos 
adversos é o aumento da ansiedade, e acredita-se que o aumento da ansiedade esteja 
relacionado com o aumento da serotonina no hipocampo e também na área límbica, que são 
áreas ricas em receptores 5-HT2. Então a ação da serotonina em receptores 5-HT2 no hipocampo 
e na área límbica aumenta a ansiedade. 
O aumento da Serotonina no Centro do Sono vai ativar receptores do tipo 5-HT2, proporcionando 
esses fármacos um despertar noturno e uma sonolência diurna. Então, as pessoas que fazem uso 
desses antidepressivos têm dificuldade em dormir a noite e muita sonolência durante o dia, isso 
ocorre provavelmente pelo aumento da serotonina no Centro do Sono e, portanto, sua ação em 
receptores do tipo 5-HT2.
Agitação e Ação Motora são também outros colaterais encontrados em antidepressivos ISRS e, 
acredita-se que esse colateral ocorra pelo aumento da serotonina nos gânglios da base e a sua 
ação em receptores do tipo 5-HT2.
Encontramos também como reação adversa a Disfunção Sexual, Retardo do Orgasmo e Retardo 
da Ejaculação. Os ISRS irão aumentar a serotonina na medula espinhal e, na medula espinhal, 
temos uma densidade muito grande de receptores do tipo 5-HT2. Então, os receptores do tipo 5-
HT2 ao serem estimulados na medula espinhal irão produzir esses efeitos: Disfunção Sexual, 
Retardo do Orgasmo e Retardo da Ejaculação.
A Perda de Apetite, Náuseas e Vômitos também são observáveis. Isso ocorre pelo aumento desse 
neurotransmissor no Centro do Vômito fazendo com que os receptores do tipo 5-HT3 sejam 
ativados. E os receptores 5-HT3 ativados pela serotonina irão proporcionar: Perda de Apetite, 
Náuseas e Vômitos.
Humberto Azzi
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Os ISRS são iguais?
Obviamente que NÃO. Eles têm em comum o mecanismo de inibição da recaptação de 
serotonina, mas eles possuem também particulares de cada um dos antidepressivos. Como, por 
exemplo: 
1 - A Paroxetina além de inibir a recaptação de serotonina, também apresenta ação anticolinérgica 
em receptores do tipo M1 e inibe a ação da Acetilcolina e também, inibe a recaptação da 
Noradrenalina na Fenda Sináptica. Isso gera, nesse antidepressivo, um efeito sedativo.
2 - A Fluoxetina também estimula a liberação de Noradrenalina e Dopamina, por ação em 
receptores do tipo 5-HT2-C. Então ele aumenta e serotonina, a serotonina age em receptores do 
tipo 5-HT2-C e isso proporciona maior liberação de Noradrenalina e Dopamina. 
3 - A Sertralina age inibindo a recaptação também de Dopamina, o aumento da Dopamina vai 
proporcionar maior energia, motivação e maior concentração.
4 - A Paroxetina também age no metabolismo. Ela inibe a Óxido Nítrico Sintase (NOS) e a 
CYP2D6. Essas inibições resultam em efeitos de disfunções sexuais, efeitos no orgasmo e 
ejaculação.
Inibidores da Recaptação de Serotonina-Norepinefrina (IRSN):
Mas os ATC não faziam isso? Sim, mas veremos que esses inibidores além de inibirem esses 
mesmos sistemas de recaptação dos ATC, eles apresentam menos efeitos adversos em 
comparação.
Usado em pacientes que não respondem aos ISRS, quando existem afecções médicas ou 
transtornos psiquiátricos co-mórbidos.
Respresentantes: Venlafaxina e Duloxetina
em doses baixas inibe a recaptação de serotonina e em doses elevadas de norepinefrina
Humberto Azzi
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Usos: Dor neuropática
Eficacia e tolerabilidade melhor que os ISRS
Pouca afinidade pelos receptores H1, muscarínicos e alfa-adrenérgicos
Dois mecanismos antidepressivos são melhores que um só?
Vimos que os ATC apresentam múltiplos mecanismos e inibem a recaptação de Serotonina e 
Noradrenalina, mas isso resulta em muitos efeitos adversos. É exatamente a inibição da 
recaptação de Serotonina e Noradrenalina associada aos efeitos em outros sistemas que são 
responsáveis pelos efeitos adversos de ATC. São considerados “drogas sujas”, pois apresentam 
além de seus efeitos terapêuticos muitos efeitos adversos. 
Já os ISRS, apresentam mecanismos bastante seletivos, ou seja, temos a diminuição dos efeitos 
adversos. Mas também temos perda de eficácia, porque a depressão quando resultado da 
diminuição de um neurotransmissor que não é a Serotonina ela é refratária. Aí surgem os IRSN, 
que apresentam muitos mecanismos terapêuticos mas nesse caso a eficácia vai ser melhorada 
sem que haja aumento dos efeitos colaterais. Isso acontece porque os IRSN, apesar de agirem 
com o mesmo mecanismo dos ATC, eles não apresentam ações em outros sistemas como 
apresentavam os ATC. São utilizados principalmente para Pacientes Refratários (que não 
respondem aos ISRS).
Reações adversas dos IRSN - Ações Adrenérgicas
Os IRSN apresentam sim reações adversas, mas são reações adversas por ação em outros 
sistemas. Principalmente no sistema adrenérgico e noradrenérgico. 
Isso acontece, pois os IRSN vão aumentar os noveis de NE na Fenda Sináptica, isso promoverá 
uma ação em receptores noradrenérgicos na amígdala e córtexlímbico, responsável pelo 
Humberto Azzi
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aumento da agitação. Então, pacientes que fazem uso desses antidepressivos experimentam o 
aumento da sua agitação.
 Outro efeito se dá pela ação da NE nos centros cardiovasculares localizados no tronco cerebral, 
isso proporciona um aumento da pressão arterial. 
A NE também vai aumentar no coração, e sua ação nos receptores Beta-1 vai proporcionar o 
aumento da FR e forca de contracao, ou seja, promovendo uma taquicardia. 
Também os IRSN vão produzir uma diminuição do tônus parassimpático, isso acontece pela 
ação exarcebada do SNSimpático e consequentemente redução do SNParassimpático. As 
consequências disso são: boca seca, constipação e retenção urinária.
Também vão aumentar os níveis de NE no cerebelo e no SNSimpático, aumentando a ativação 
em receptores Beta-1 e Beta-2 e isso proporcionará uma ativação motora e tremor.
Resumindo: Pacientes que fazem uso de IRSN experimentam uma exacerbação do Sistema 
Nervoso Simpático, principalmente relacionado a agitacao, alteração na PA, taquicardia, boca 
seca, constipação, retenção urinária, ativação motora e tremor
Antidepressivos do tipo Inibidores Atípicos:
São inibidores discretos da recaptação de Dopamina e Noradrenalina. Usada principalmente na 
depressão associada à ansiedade.
Representações: Bupropiona, Mianserina, Trazadona
Formulação de liberação lenta usada para tratar a dependência à nicotina
Menores efeitos adversos sexuais
Induz menos mudanças para mania
Inibidores Atípicos Ações:
Humberto Azzi
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Na imagem podemos analisar os efeitos desejáveis e os efeitos indesejáveis. Comparando essa 
imagem com os ATC, onde os efeitos indesejáveis eram muito maiores do que os efeitos 
desejáveis, os Inibidores Atípicos apresentam um perfil completamente diferente. Os inibidores 
atípicos apresentam como efeitos indesejáveis, principalmente, aqueles relacionados ao 
antagonismo histaminérgico do tipo H1, isso proporciona a esses inibidores o ganho de peso e 
também sonolência. Como efeitos desejáveis os Inibidores Atípicos proporcionam o antagonismo 
em receptores do tipo 5-HT1D. Então, vejam bem, os inibidores do típicos não inibem a 
recaptação de serotonina, mas eles aumentam os níveis de serotonina por antagonizar os 
receptores 5-HT1D que são auto-receptores inibitórios, ou seja, receptores que impedem a 
liberação da serotonina. Como esses antidepressivos se ligam nesse receptor impedindo que ele 
seja ativado, a consequência imediata é o aumento da produção de serotonina. Então, esses 
inibidores aumentam Dopamina, Noradrenalina e também aumentam a Serotonina. A 
Noradrenalina também aumenta por antagonismo em receptores Alfa-2. Esses antidepressivos se 
ligam em receptores do tipo Alfa-2 impendindo com que eles sejam ativados, já que os receptores 
do tipo Alfa-2 são receptores do tipo inibitórios, o bloqueio desses receptores produzirá o aumento 
das concentrações de Noraepinefrina na Fenda Sináptica. Além de proporcionar o aumento da 
serotonina, noradrenalina e dopamina por inibição de sua recaptação, os inibidores atípicos 
também bloqueiam os receptores serotoninérgicos do tipo 5-HT2 (ansiedade, agitação, distúrbios 
do sono e disfunção sexual). Além disso, os Inibidores Atípicos também antagonizam receptores 
5-HT3 (náuseas e distúrbios gastrointestinais). Então, os Inibidores Atípicos resolvem uma gama 
de efeitos adversos encontrados em outros antidepressivos. Tem como principal efeitos adverso 
antagonismo de receptor 5-HT1D e, consequentemente, ganho de peso e sonolência, mas 
proporcionam o aumento de todas as aminas relacionadas com a depressão (serotonina, 
noradrenalina e dopamina) e reduzem os efeitos adversos da serotonina em 5-HT2 e 5-HT3.
Escolha do Antidepressivo:
1. Resposta ou tolerância aos antidepressivos em uso anterior, gravidade dos sintomas e 
presença de doenças ou problemas físicos (que podem ser agravados com uso de alguns 
antidepresssivos como, por exemplo, cardiopatias).
2. Cardiopatias: excluímos ATC.
3. Disfunção sexual: excluímos ISRS. Isso favorece o uso de Trazadona, Nefazadona, 
Mirtazapina, Bupropiona.
4. Epilepsia: excluímos Maprotilina, Clomipramina, Bupropiona
5. Obesos: Excluem ATC, Mirtazapina (já que esses representam os fármacos que 
desencadeiam o maior ganho ponderal).
6. Pacientes Idosos: evitar antidepressivos com efeitos anticolinérgicos, analisar se o 
antidepressivo possui atividade de interferência com CYP450 pois os idosos possuem uma 
redução natural na atividade dessas enzimas. São drogas de escolha a Sertralina, Citalopram, 
Reboxetina e Nortriptilina.
7. Pacientes Infantis: Sertralina e Fluoxetina são drogas seguras.
8. Sintomas associados ao quadro depressivo como ansiedade e insônia: Amitriptilina e 
Mirtazamina.
9. Gravidez
10. Aleitamento: pois alguns antidepressivos atravessam a barreira placentária e, assim, 
aparecem e grandes concentrações no leite.
11. Co-morbidades psiquiátricas: se caso o paciente possuem além da depressão.
 Transtorno do Pânico: Clomipramina, Imipramina, Paroxetina e Sertralina.
 TOC: ISRS.
 Transtorno de Ansiedade Generalizada: Venlafaxina, Paroxetina, Sertralina, Imipramina.
12. Uso concomitante de outras drogas
13. Preço
Humberto Azzi
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Tratamento Transtorno Bipolar
Vimos que o paciente hora apresenta sintomas depressivos e hora maníacos. O principal fármaco 
utilizados para controlar o humor são os Sais de Lítio (Sais orgânicos).
Sais de Lítio: Íon orgânico administrado por via oral na forma de carbonato de lítio (mais usado) ou 
cloreto de lítio (apresenta irritação gástrica no paciente).
Provável Mecanismo de Ação: Interferência na formação de IP3 ou Interferência na formação de 
AMPc.
Controla a fase de mania, bem como a depressão.
Pode ser utilizado também para a profilaxia do transtorno bipolar.
Meia vida plasmática longa e Janela terapêutica pequena. Ou seja, é um fármaco com alto nível 
de intoxicação.
Principal Mecanismo do Lítio:
Lítio interfere na formação do Inositol-3-Fosfato (IP3) de várias formas:
Interfere na formação do Fosfatidil-Inositol-2-Fosfato (PIP2) a partir do Inositol, se liga ao Inositol e 
impede que o Inositol sirva de substrato para a síntese do Fosfatidil-Inositol-2-Fosfato. Mas o 
Fosfatidil-Inositol-2-Fosfato que foi formado é substrato da Fosfolipase-C, ele vai formar o IP3.
O Lítio também age no IP3 formado, fazendo com que o IP3 formado seja levado a uma via 
alternativa na qual não é usado no seu metabolismo normal.
Principais Efeitos Colaterais:
Acne
Aumento do apetite e ganho de peso
Edema
Gosto Metálico
Polidipsia e Poliúria
Tremores Finos
Alteração do ECG
Diabestes Insipidus, por redução do ADH
Fadiga e Fraqueza Muscular
Glomerulopatia
Hipotireoidismo
Contra-Indicação
Insuficiencia renal grave (pois é nefrotóxico)
Bradicardia sinusal
Arritmias ventriculares graves
ICC (insuficiencia cardíaca congestiva)
Gravidez (apresenta categoria D, que é capaz de causar má formação congênita)
Amamentação
Precauções:
Exames clínicos laboratoriais antes de iniciar o tratamento: Dosagem de Creatinina, Uréia, 
Eletrólitos, T4 livre, TSH, Hemograma, Teste de Gravidez, ECG.
Retirada gradual do fármaco: 25% da dose em uso por mês
Uso de AINES ou diuréticos podem aumentar os níveis de Lítio
Utilizar métodos contraceptivos (mulheres)
Aumentar os cuidados com a higiene bucal
Humberto Azzi
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Dosagem sangüínea do Lítio: Ajuste da dosagem; deve ser realizado frequentemente; a coleta 
do sangue deve ser realizada 12h após a última tomada do medicamento
Perspectivas Futuras:
As estratégias atuais de tratamento com antidepressivos são imperfeitas. Muitos pacientes tem 
sintomas residuais significativos após a farmacoterapia.