Antipsicóticos - Farmacologia Medicina

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Humberto Azzi
3P - Medicina
FCMS/JF
Antipsicóticos 
É um grupo de medicamento para tratar as psicoses. Nas psicoses tem-se um certo perfil do 
paciente, que é quando ele sente que acaba a lógica das coisas. 
Na verdade, a psicose é uma síndrome onde há uma alteração na perceção do ambiente. Pode 
envolver os órgãos dos sentidos, o paciente vê coisas onde não existe, sente coisas onde não 
existe, ouve/sente o gosto/sente o cheiro/sente o tato de coisas que não existem. Então, são 
alterações na percepção do meio. Pode acontecer também distúrbios de comportamento afetivo 
e também está relacionado com dificuldade de interação social. Então, o paciente em alguns 
casos pode desenvolver um quadro onde ele tem dificuldade de interagir socialmente. Como 
síndrome, entendemos que é uma manifestação que envolve muitos sintomas. Esses quadros que 
têm intensidades variáveis pode estar relacionado com vários associados/morbidades/
comorbidades. Tem associação com, por exemplo, depressões graves e bipolares, mania, 
senilidade/demência, uso e drogas ilícitas podem levar a esse quadro e também a esquizofrenia 
(caso mais importante). Na esquizofrenia, o paciente se encontra com dificuldade de perceber o 
meio, distúrbios de comportamento, dificuldade de interação social, tanto é que depois disso ele 
é reconhecido como uma pessoa esquisita. O termo esquizofrenia está relacionada com “esquizo” 
que, na sua etmologia, significa “afastado/separado”. Ou seja, significa que é um paciente 
incomum, que vive em seu próprio mundo e interage dificilmente com outros indivíduos. De modo 
geral, os antipsicóticos vão atuar sobre todos esses distúrbios. 
Vias dopaminérgicas no cérebro e suas funções
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Na imagem temos a representação de um encéfalo, e essa via dopaminérgica representa 4 
inervações dopaminérgicas importantes no encéfalo. A chamada Via Mesolímbica, envolve o 
hipotálamo e amígdala. Tem a Via Mesocortical, onde os feixes dopaminérgicos vão chegar no 
núcleo acúbens e também ao córtex pré frontal. Tem a Via Túbero Hipofisária, onde está 
relacionada com o funcionamento da hipófise. E também, a Via Núcleo Estriatal ou Nigroestriada, 
que na verdade corresponde a 75% da dopamina encontrada no encéfalo. Dessas vias, a maior 
parte da dopamina é encontrada na via nigroestriada e esta via está relacionada com o controle 
motor. As outras vias tem funções diferentes. A via túbera hipofisária está relacionada com 
controle endócrino, logo, o funcionamento da hipófise vai depender de certo modo da dopamina 
que chega até ali por exemplo. A via mesocortical e via mesolimbica estão relacionadas com o 
controle do comportamento. De modo geral, a dopamina é uma catecolamina de ação 
principalmente no SNC, tb tem ação nos vasos sanguíneos do mesentério, rins, é vasodilatadora 
nesses locais e, mais principalmente, no SNC participando do controle motor, endocrino e de 
comportamento. Dentre esses, o local que tem mais inervação dopaminérgica é essa região do 
nucelo estriado (substancia negra). 
Receptores Dopaminérgicos 
Essa dopamina, quando liberada, vai se ligar em receptores. Inicialmente, foram descobertos 2 
tipos de receptores chamados Tipo 1 e Tipo 2, mas com o passar do tempo foram descobertos 
subtipos e aí esses receptores viraram famílias. Família de receptores D1 e a família de receptores 
D2. Então, a família de receptores D1 possui subtipos D1 e D5, enquanto a família de receptores 
D2 apresentam subtipos D2, D3 e D4. São encontrados distribuídos em diferentes regiões do 
encéfalo e funcionam por mecanismos diferentes. Então, por exemplo, esses receptores da 
família D1 são receptores acoplados a proteína G (RAPGs) estimulatórios. Ele induz a ativação da 
enzima adenilociclase, vai aumentar a quantidade de AMPc nas células e isso vai gerar muitas 
funções celulares que vai variar de região para região do encéfalo. Já os receptores da família D2 
são receptores acoplados a proteína G do tipo inibitórios, eles vão justamente inibir a quantidade 
de adenilociclase (ativação dessa enzima) para exercer os seus efeitos. A sua distribuição é bem 
variada no sistema nervoso. Por exemplo, algumas regiões/essas disposições dos receptores são 
disposições de locais mas num mesmo local do SNC pode apresentar diferentes tipos daqueles 
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receptores. Por exemplo, os receptores D1 são encontrados em abundância no córtex pré frontal, 
sistema límbico e também no núcleo estriado. Essas regiões são responsáveis, respectivamente, 
no córtex por participar do alerta e do humor pois é um local que também é responsável pela 
liberação de serotonina também (5-HT). O núcleo estriado (no quadro está escrito secreção de 
prolactina mas foi um erro de edição, na verdade essa secreção está voltada para a parte do 
hipotálamo) está relacionado com o controle motor. Logo, os receptores D1 estão principalmente 
envolvidos com esses efeitos de alerta e humor, emoção e comportamento (sistema límbico) e 
controle motor. Essas regiões também apresentam receptores acoplados a proteína G, só que 
inibitórios, então por exemplo, receptores do tipo D2 principalmente nessas regiões todas. 
Perceba que o receptor D2 é bem abundante em todas essas regiões que a gente viu, onde são 
encontradas as vias dopaminérgicas (todas elas tem receptores D2). 
Fisiopatologia das Psicoses 
Sintomas negativos:
- Empobrecimento da fala e do discurso
- Diminuição da intensidade das emoções
- Falta de interesse e interação social
- Diminuição da capacidade de sentir prazer
- Diminuição da motivação
- Disfunções cognitivas
Sintomas positivos (psicoses):
- Delírios
- Alucinações
- Distorções exageros da linguagem
- Discurso desorganizado
- Comportamento agressivo
- Agitação
Nas psicoses acontecem alterações na liberação dessa dopamina em diferentes regiões. Em 
alguns locais ocorre aumento da liberação da dopamina, e essas regiões vão ser responsáveis 
pelos chamados sintomas positivos das psicoses. Isso acontece pelo aumento de dopamina na 
via mesolímbica, essa área é responsável pela manifestação dos sintomas positivos. Ela vem 
então para a amígdala, hipotálamo. Em contra partida, na via mesocortical tem -se um local onde 
há uma maior frequência de sintomas negativos. Nesse local é onde acontece justamente o 
contrário. Nesse local tem-se uma diminuição da liberação da dopamina. Portanto, os sintomas 
negativas iniciam-se a partir de uma diminuição da liberação da dopamina principalmente na via 
mesocortical. Há uma perda do controle/balanço da quantidade de dopamina que deve ser 
mantida para o funcionamento normal nessas regiões específicas. Tem um aumento na região 
mesolímbica que é responsável pela manifestação dos sintomas positivos e há uma diminuição 
de dopamina na região mesocortical que é responsável pela manifestação dos sintomas 
negativos. De modo que, para tratar esse paciente, são utilizados medicamentos anti-psicóticos 
que também podem ser chamados/conhecidos como neurolépticos.
Farmacocinética 
- Padrões erráticos de absorção (liberação variada)
- Alta lipossolubilidade (conseguem atravessar a barreira hematoencefálica, placentária e se 
redistribuem para o tecido adiposo)
- Ligação abundante a proteínas e membranas (lembrar que a membrana tem o predomínio da 
porção apolar, ou seja, são anfipáticas. A cauda do fosfolipídeo é maior que a cabeça. Por isso 
se difundem por essas barreiras)
- Meia vida: 20 a 40 horas (eliminação lenta)
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- Importância dos ésteres (pois permite uma via de administração intramuscular e essa via vai 
promover uma liberação mais lentificada do medicamento, assim exercendo um efeito mais 
prolongado. Isso melhora a adesão pelo paciente ao tratamento, pois não vai precisar ficar 
tomando o remedio 3x por dia por exemplo todos os dias e vai usar menos medicamentos. Em 
caso de internação ele pode ter alta hospitalar muito mais rápida)
- Metabolizaçãohepática (CYP 1A2, 2D6, 3A4)
- Excreção urinária
Ações farmacológicas 
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A manifestação dos sintomas negativos é justamente devido a uma diminuição da liberação de 
dopamina na via mesocortical no paciente que é esquizofrênico/psicótico/sintomas negativos. 
Portanto, o tratamento segue de modo à aumentar quantidade de dopamina nessa região.
Os sintomas positivos manifestam-se pelo aumento da atividade dessa via dopaminérgica, 
principalmente, na via mesolímbica (área tegumentar ventral com núcleo acúbens). Nessa região 
tem uma maior liberação de dopamina e o tratamento seria justamente diminuir essa liberação. 
Existem efeitos adversos relacionados a o tratamento com antipsicóticos que envolvem a 
participação da outra via dopaminérgica, que é a via nigroestriada. Este local há muita 
concentração de dopamina sendo liberada, então quando o medicamento vai atuar ele acaba 
interferindo nessa região. Essa região não está envolvida diretamente nem com a manifestação 
de sintomas positivos nem negativos, mas com manifestação de controle motor. Então, alguns 
efeitos adversos da ativação ou inativação dessa via vão ser manifestados com os medicamentos 
anti-psicóticos
Mecanismo de ação de antipsicóticos e tipos de antipsicóticos 
Na imagem temos evidenciada uma terminação sináptica. No neurônio dopaminérgico 
encontramos alguns receptores (D2/D3, A2R), um transportador de dopamina (DAT) que fará sua 
recaptação. Na membrana pós sináptica existem receptores D2 ou D1, o D1 como já foi dito é 
estimulatório aumentando a produção do AMPc, D2 é inibitório diminuindo a produção do AMPc. 
Subtipos de receptor D2, como proteína G do tipo Q, que promoverá o aumento do inositol-3-
PO. No receptor D2 ou D3 pré sinápticos, vão atuar inibindo diminuindo a quantidade de AMPc. 
O A2R é um receptor que vai ativar o AMPc e esse AMPc vai induzir a ativação da enzima que 
ajuda a sintetizar a dopamina (no caso da enzima é a tirosina-hidroxilase. A via de produção de 
dopamina é a tirosina -> dopa -> dopamina -> noradrenalina -> adrenalina). No caso, são 
catecolaminas (dopamina, noradrenalina e adrenalina), esses neurônios dopaminérgicos não tem 
a enzima que converte noradrenalina em adrenalina, não tem a enzima que converte a dopamina 
em noradrenalina. Por isso sua síntese termina na dopamina. Então, o AMPc presente no 
neurônio pré sináptico ativa a tirosina hidroxilase que é essa enzima que induz a produção da 
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dopa e, posteriormente, da dopamina. Como todas as catecolaminas, a maior parte da dopamina 
liberada deixa a fenda sináptica não se ligando aos receptores, mas a maior parte é recaptada. 
Nesse processo de recaptação ela pode ser degradada pela MAO. Então, a principal via de 
diminuição da dopamina na sinapse é via recaptação. Então, onde vão agir os antipsicóticos? 
Eles vão bloquear os receptores. Eles então vão bloquear receptores D2 ou D1 pós sinápticos e 
eles vão bloquear receptores D2 ou D3 pré sinápticos. Esse é o mecanismo de ação dos 
antipsicóticos. 
Os antipsicóticos podem ser de 2 tipos: Típicos (chamados de clássicos) e Atípicos. Eles têm 
propriedades farmacocinéticas diferentes, farmacodinâmicas diferentes, efeitos farmacológicos 
diferentes. 
Antipsicóticos Típicos 
Fazem um bloqueio MANTIDO (por isso são antagonistas, mais precisamente antagonista direto) 
no receptor D2, principalmente nas vias túbero infundibular e nigroestrial/nigroestriatal, que são 
regiões envolvidas com a manifestação de sintomas positivos (via túbero infundibular) e a 
nigroestrial com controle motor. O fato de fazer um bloqueio MANTIDO significa que ele demora 
para desligar/soltar dele, logo, seus efeitos são mais duradouros. Nos receptores D2 localizados 
em regiões envolvidas com sintomas positivos e também com o controle motor. Como exemplos 
desses medicamentos típicos, também chamado de clássicos, tem-se a Clorpromazina, 
Flufenazina, Haloperidol, Pimozida, Tiodazina, Tiotixeno e ao lado de cada um, na imagem, temos 
suas meias vidas variadas conforme comentado anteriomente nesta aula. 
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Efeitos Adversos 
Apresentam interações com outros neurônios. Então, por exemplo, eles interagem com neurônios 
que secretam a serotonina (receptores do tipo 5-HT2c/5-HT2a - o 5ht2a faltou na imagem mas 
está no mesmo lugar que o 5ht2c), essa interação em alguns receptores serão responsáveis pela 
manifestação de alguns efeitos adversos. Então temos efeitos adversos resultantes, por exemplo, 
da interação de receptores da serotonina como dito agora, mas também há efeitos adversos 
resultantes da interação com neurônios histaminérgicos, adrenérgicos, colinérgicos e até mesmo 
com IRSN. Então, há interações desses medicamentos sobre neurônios que possuem esses tipos 
de receptores. Para cada um desses tipos tem uma gradação do nível de interação. Dentre os 
principais efeitos adversos, temos: sedação, hipotensão, sintomas extra piramidais, sintomas 
metabólicos e de ganho de peso. 
Sedação -> diminuição da ativação muscular resultante da interação com vários desses 
receptores anti-muscarínicos, anti-histaminérgicas, anti-adrenérgicas. Tudo isso relacionado com 
a sedação.
Hipotensão -> anti-adrenérgica
Sintomas extra piramidais -> significa SEP e está envolvida com a diminuição da dopamina no 
núcleo estriado, que faz o controle motor. Alguns vão manifestar esses sintomas mais 
intensamente
Metabólico e ganho de peso -> Receptores H1, pois a histamina controla o ganho de peso
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Antipsicóticos Típicos - Efeitos Adversos 
- Sintomas extra-piramidais (rigidez muscular, tremor e roda denteada)
- Síndrome Neuroléptica Maligna ou Aguda
- Acatisia (inquietude)
- Hiperprolactinemia
- Hipotensão
- Diminuição do hormônio de crescimento e da liberação de corticotrofina
- Aumento da pressão ocular
- Diminuição do limiar convulsivante
- Visão borrada
Os SEP surgem pelo seguinte motivo, na região nigroestriatal contem um balanço entre a 
quantidade de dopamina e a quantidade de acetilcolina dali. Então, como há uma diminuição dos 
efeitos da dopamina naquela região, tem-se uma intensificação dos efeitos da acetilcolina. Então, 
aquele aumento de acetilcolina naquela região vai desencadear contrações musculares 
involuntárias. Então, há a diminuição desse balanço. Em alguns pacientes que têm tendencia 
genética pode haver uma manifestação mais abrupta desses SEP conhecida como síndrome 
neuroléptica maligna onde há então, além dessas manifestações musculares, há também coma e 
hipertermia (aumento da temperatura) e ele deve ser tratado com uma droga chamada Dantrolene 
(antídoto) para promover o tratamento dessa síndrome neuroléptica maligna. O Dantrolene vai 
promover a entrada de Ca no retículo endoplasmático e vai diminuir as condições para promover 
a contração muscular. Esses SEP, assim como acatisia (inquietude), elas se manifestam já nos 
primeiros dias de tratamento. Então, dependendo do paciente, se ele já começou a manifestar de 
cara esses sintomas esse medicamento pode ser substituído ou por outro antipsicótico típico ou 
por algum atípico. Manifestam também hiperprolactinemia, que é justamente produção de 
prolactina e isso, nas mulheres, pode causar lactorreia uma vez que a dopamina tem 
fisiologicamente a função de inibir a produção de prolactina lá na adeno-hipófise, nos homens 
pode causar ginecomastia, que é o crescimento das mamas. Hipotensão ortostática, devido a 
sua ação bloqueando receptores alfa. Diminui a liberação de GH, pois ao contrario da prolactina 
que é inibida pela dopamina, o GH é estimulado pela dopamina então sua liberação é diminuída 
(pode trazer problemas em jovens em fase de crescimento). Assim como a liberação de 
corticotrofina que promoverá a liberação do ACTH. O aumento da pressão ocular (ação 
muscarínica) é um efeito adverso, assim como diminuição do limiar convulsivante e visãoborrada 
(ação muscarínica).
Humberto Azzi
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Antipsicóticos Atípicos 
Bloqueio maior D1, D3, D4 e bloqueio efêmero
D2 -> sintomas positivos e negativos
Vão apresentar um bloqueio, não só de receptor D2, que será um bloqueio efêmero (menos 
duradouro). Isso acontece porque a associação do medicamento com receptor D2 tem uma 
menor afinidade, por isso dura menos tempo. Além de bloquear receptores D2, esses psicóticos 
atípicos também bloqueia receptores D1, D2 e D4. Então, eles são responsáveis pela diminuição 
dos sintomas positivos e negativos. 
obs: podem intensificar os sintomas negativos apesar de diminuir os positivos, pois ele vai 
bloquear receptor D2 e, como tem receptor D2 no sistema mesolímbico que é o responsável pela 
manifestação dos sintomas negativos, ele vai piorar a história. Então, aparentemente o paciente 
vai estar melhorando mas ele vai ficar mais fechado assim dizendo. Isso pode trazer muitas 
complicações, pode aumentar o tempo de internação do paciente e pode trazer muitas 
consequências para o tratamento em si. 
Humberto Azzi
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Antipsicóticos Atípicos - Efeitos Adversos 
Apresentam certo grau de sedação, hipotensão, SEP (baixo grau, isso justifica uma vantagem em 
relação aos antipsicóticos típicos). Efeito metabólico é o principal efeito adverso, porque é um 
efeito que o paciente vai manifestar que não é tão intenso nos receptores típicos. Então, apesar 
de terem menos efeitos SEP eles tem aumento de variações metabólicas quando comparados 
aos antipsicóticos típicos. Também podem gerar alterações hematológicas (agranulocitose e 
anaplasia), dislipdemias, alterações hepáticas.
De maneira geral, podem apresentar interações medicamentosas porque são metabolizamos 
pelas CYPs. Então, aqueles medicamentos que também são metabolizados pelas CYPs podem 
interagir com eles. Por exemplo, a fluvoxamina que é um ISRS e noradrenalina (mas 
principalmente de serotonina), interage/compete por essa enzima. Então, ela inibe a enzima 1A2, 
a consequência disso é o aumento da concentração plasmática de alguns antipsicóticos como, 
por exemplo, a clozapina e a olanzapina. Inclusive, é comum associar um antidepressivo com um 
antipsicótico dependendo do quadro do paciente. O tabaco, por exemplo, vai estimular a 1A2, 
então ele vai diminuir a concentração plasmática dos antipsicóticos. Outros que podem aumentar 
essa concentração plasmática são ISRS e outros medicamentos como cetoconazol, fluoxetina, 
efim outros medicamentos podem ter esses efeitos de alterar a meia vida por diminuir a 
metabolização dos antipsicóticos.
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Contra Indicações: 
- Glaucoma de ângulo fechado (pois aumentam a pressão intraocular)
- Pacientes epiléticos (pois diminuem o limiar para convulsão)
Usos terapêuticos: 
- Esquizofrenia
- Mania
- Depressão grave com sintomas psicóticos
- Distúrbio psicótico associado a delírio ou demência
- Delírio pós-operatório
- Intoxicação por Anfetaminas
- Paranoia
- Ansiedades graves
Escolha do Tratamento: 
É importante não tender a escolher sempre o atípico, por ele não causar SEP. Mas, por exemplo, 
se for um paciente obeso, diabético, dislipdêmico, ele não pode ter mais complicações com 
relação a esses parâmetros. Então, é mais interessante que se comece o tratamento por um 
típico, como aquelas manifestações dos SEP são já logo no início (com 1 semana já da para 
identificara) então pode ser mantido e aí não terá esse ganho de peso, variação lipídica. Então, 
recomenda-se iniciar o tratamento com antipisicótico típico e depois, se necessário, passar para 
um atípico.