Propriedades Farmacocinéticas

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Lauana Sulzbach
Farmacocinética
Quatro propriedades farmacocinéticas determinam o início, a intensidade e a duração da ação do fármaco:
- Absorção: entrada do fármaco (direta ou indiretamente) no plasma;
- Distribuição: o fármaco pode, reversivelmente, sair da circulação sanguínea e distribuir-se nos líquidos
intersticial e intracelular;
- Biotransformação: o fármaco pode ser biotransformado no fígado ou em outros tecidos;
- Eliminação: o fármaco e seus metabólitos são eliminados do organismo na urina, na bile ou nas fezes.
Absorção
TRANSPORTE DOS FÁRMACOS PELA MEMBRANA:
É uma estrutura semipermeável, responsável pelo
transporte e seleção de substâncias que entram e saem da
célula. É formada por uma bicamada de fosfolipídios. Os
fosfolipídios apresentam uma porção polar e outra apolar. A
porção polar é hidrofílica e volta-se para o exterior. A porção
apolar é hidrofóbica e voltada para o interior da membrana.
Para que um fármaco chegue à corrente sanguínea, ele tem que atravessar a membrana plasmática da célula,
que representa uma barreira à distribuição do fármaco, seja ela uma única camada de células (epitélio
intestinal), ou de várias camadas de células e proteínas extracelulares associadas (pele).
MECANISMOS DE ABSORÇÃO DOS FÁRMACOS A PARTIR DO TGI:
- Difusão passiva: ocorre predominantemente do sangue para os tecidos. A
maioria dos fármacos é absorvida por esse mecanismo. Os fármacos
hidrossolúveis atravessam as membranas celulares através de canais ou
poros aquosos, e os lipossolúveis movem-se facilmente através da maioria
das membranas biológicas, devido à sua solubilidade na bicamada lipídica.
- Difusão facilitada: alguns fármacos podem entrar na célula por meio de
proteínas transportadoras transmembrana (extrusoras/carreadoras), que
facilitam a passagem de moléculas grandes. Essas proteínas transportadoras
sofrem alterações conformacionais, permitindo a passagem de fármacos ou
moléculas endógenas para o interior da célula, movendo-os de áreas de alta
concentração para áreas de baixa concentração. Ocorre,
predominantemente, do tecido para o sangue. Quando um determinado
fármaco está em concentrações elevadas essas proteínas são capazes de
transportar esse fármaco de volta para a matriz extracelular.
- Transporte ativo: capaz de mover fármacos contra um gradiente de
concentração (baixa concentração de fármaco para outra com concentração
mais elevada). O transporte ativo dependente de energia é movido pela
hidrólise de trifosfato de adenosina. Esse processo é saturável. Os sistemas
de transporte ativo são seletivos e podem ser inibidos competitivamente por
outras substâncias cotransportadas.
- Endocitose e exocitose: usados para transportar fármacos
excepcionalmente grandes através da membrana celular. A endocitose
envolve moléculas do fármaco pela membrana e seu transporte para o
interior da célula pela compressão da vesícula cheia de fármaco. A exocitose
é o inverso da endocitose. Muitas células usam a exocitose para secretar
substâncias para fora por um processo similar ao da formação de vesículas.
FATORES QUE INTERFEREM A ABSORÇÃO:
pH: a maioria dos fármacos é ácido fraco ou base fraca. Fármacos ácidos (HA) liberam um próton (H+),
causando a formação de um ânion (A–):
HA ↔ H+ + A–
As bases fracas (BH+) também podem liberar um H+. Contudo, a forma protonada dos fármacos básicos, em
geral, é carregada, e a perda do próton produz a base (B) não ionizada:
BH+ ↔ B + H+
Um fármaco atravessa a membrana mais facilmente se estiver não ionizado. Assim, para os ácidos fracos, a
forma HA não ionizada consegue permear através das membranas, mas o A – não consegue. Para a base fraca,
a forma não ionizada, B, consegue penetrar através das membranas celulares, mas a BH+ protonada não
consegue.
A relação entre as duas formas (ionizada e não ionizada) é determinada pelo pH no local de absorção e pela
força do ácido ou base, que é representada pela constante de ionização, o pKa.
Os fármacos ácidos são melhores absorvidos em meio ácido e os fármacos básicos são melhores absorvidos
em meio básico. Moléculas ionizadas são extremamente hidrofílicas, ou seja, não conseguem transitar através
das membranas celulares que são lipofílicas. Na administração por via oral há dois sítios de absorção: estômago
(ácido) e intestino (básico). Sendo assim, fármacos ácidos são mais facilmente absorvidos no estômago (mesmo
com as diversas camadas que compõem o estômago) e o contrário ocorre no intestino, onde fármacos básicos
serão preferencialmente absorvidos.
- Coeficiente de partição (CPE): calcula a solubilidade de um composto. Sendo assim, quanto maior o
coeficiente de partição efetiva, maior a lipofilicidade da molécula e com mais facilidade ela atravessa a
membrana plasmática, através da difusão simples. Um fármaco na forma ionizada e com baixo CPE terá
dificuldade para passar pelas membranas da célula.
Fluxo de sangue no local de absorção: os intestinos recebem um fluxo de sangue muito maior do que o
estômago, de modo que a absorção no intestino é favorecida ante a do estômago.
Área ou superfície disponível para absorção: o intestino tem uma superfície cerca de 1.000 vezes maior que
a do estômago (superfície rica em bordas em escova contendo microvilosidades), por isso, a absorção de
fármacos pelo intestino é mais eficiente.
Tempo de contato com a superfície de absorção: se um fármaco se desloca muito rapidamente ao longo do
TGI (diarreia intensa), ele não é bem absorvido. Contudo, qualquer retardo no
transporte do fármaco do estômago para o intestino reduz a sua velocidade de
absorção.
- A presença de alimento no estômago dilui o fármaco e retarda o
esvaziamento gástrico. Portanto, quando um fármaco é ingerido com o
alimento, em geral, é absorvido mais lentamente.
Expressão da glicoproteína P: é uma proteína transportadora transmembrana
responsável pelo transporte de várias moléculas, incluindo fármacos, através da
membrana celular. Está envolvida no transporte de fármacos dos tecidos para o
sangue, “bombeia” fármacos para fora das células. Assim, nas áreas de
expressão elevada, a glicoproteína P diminui a absorção de fármacos. Além de
transportar vários fármacos para fora das células, ela também está associada
com a resistência a vários fármacos.
Biodisponibilidade
Representa a taxa e a extensão com que um fármaco administrado alcança a circulação sistêmica. Conhecer a
biodisponibilidade é importante para calcular a dosagem de fármaco para vias de administração não IV.
Fatores que influenciam a biodisponibilidade: em contraste com a administração IV, que confere 100% de
biodisponibilidade, a administração oral de um fármaco envolve frequentemente biotransformação de primeira
passagem. A biotransformação, além das características físicas e químicas do fármaco, determina a velocidade
e a extensão com que ele alcança a circulação sistêmica.
- Biotransformação hepática de primeira passagem: quando um fármaco
é absorvido a partir do TGI, primeiro ele entra na circulação portal antes de
entrar na circulação sistêmica. Se o fármaco é rapidamente
biotransformado no fígado ou na parede intestinal durante essa passagem
inicial, a quantidade de fármaco inalterado que tem acesso à circulação
sistêmica diminui. Isso é denominado biotransformação de primeira
passagem. Fármacos com intensa biotransformação de primeira
passagem devem ser administrados em dosagem suficiente para
assegurar a quantidade necessária de fármaco ativo no local de ação
desejado.
- Solubilidade do fármaco: fármacos muito hidrofílicos são pouco
absorvidos, devido à sua impossibilidade de atravessar membranas
celulares ricas em lipídeos. Paradoxalmente, fármacos extremamente
lipofílicos são também pouco absorvidos, pois são totalmente insolúveis
nos líquidos aquosos do organismo e, portanto, não têm acesso à
superfície das células. Para que um fármaco seja bem absorvido, ele deve
ser basicamente lipofílico, mas ter alguma solubilidade em soluções
aquosas. Essa é uma das razões pelas quais vários fármacos são ácidos
fracos ou bases fracas.- Natureza da formulação do fármaco: a absorção do fármaco pode ser
alterada por fatores não relacionados com a sua estrutura química. Por
exemplo, o tamanho da partícula, o tipo de sal, o polimorfismo cristalino, o
revestimento entérico e a presença de excipientes (como os agentes
aglutinantes e dispersantes) podem influenciar a facilidade da dissolução
e, por isso, alterar a velocidade de absorção.
Distribuição
Processo pelo qual um fármaco reversivelmente abandona o leito vascular e entra no interstício (líquido
extracelular) e, então, nas células dos tecidos. Para fármacos administrados por via IV, onde não existe
absorção, a fase inicial (isto é, imediatamente após a administração até a rápida queda na concentração)
representa a fase de distribuição, na qual o fármaco rapidamente sai da circulação e entra nos tecidos.
A passagem do fármaco do plasma ao interstício depende:
- Débito cardíaco e do fluxo sanguíneo regional;
- Permeabilidade capilar, volume do tecido;
- Grau de ligação do fármaco às proteínas plasmáticas e tissulares;
- Lipofilicidade relativa do fármaco.
Os fármacos lipofílicos se movem mais facilmente através das membranas biológicas. Esses fármacos se
dissolvem nas membranas lipídicas e permeiam toda a superfície celular. O principal fator que influencia a
distribuição do fármaco lipofílico é o fluxo de sangue para aquela área. Em contraste, os fármacos hidrofílicos
não penetram facilmente nas membranas celulares e devem passar através de junções com fendas.
Há dois parâmetros básicos que modificam a farmacocinética:
- Volume de distribuição: medida no corpo disponível para o fármaco, ela correlaciona a quantidade de
fármaco no corpo à concentração do fármaco no sangue ou plasma. Os fármacos com volumes muito
altos têm concentrações mais elevadas no compartimento extravascular que vascular, ou seja, ele não
está distribuído de forma homogênea.
- Depuração: capacidade do corpo de eliminá-lo. A eliminação de um fármaco pode envolver
processos que ocorrem no rim, fígado, pulmão e outros órgãos. Para calcular essa depuração
dividimos a velocidade de eliminação em cada órgão pela concentração do fármaco. Os dois sítios
principais de eliminação do fármaco são os rins e fígado. A eliminação do fármaco não modificado na
urina compõe a depuração renal. Dentro do fígado, a eliminação dos fármacos ocorre pela
biotransformação em um ou mais metabólitos ou excreção do fármaco não modificado na bile ou ambas.
BARREIRAS FARMACOLÓGICAS:
Em geral, os medicamentos lipossolúveis podem atravessar mais rapidamente as membranas das células do
que os medicamentos hidrossolúveis. Os fármacos hidrossolúveis vão ter a travessia pelas fenestrações.
Fármacos lipossolúveis conseguem atravessar a barreira hematoencefálica e desencadear um efeito
neurológico, importante para sedativos, antidepressivos e antipsicóticos.
- A barreira hematoencefálica regula a passagem de solutos entre o sangue e o sistema nervoso central
(SNC) e tem junções oclusivas que dificultam a travessia de fármacos hidrossolúveis ou ionizados.
Impedindo o mesmo entrar na circulação encefálica.
Transportadores de efluxo (MDR ou GMPR) são transportadores presentes na barreira
hematoencefálica, transportando o fármaco para fora da circulação encefálica e para dentro da corrente
sanguínea. Ocorre em fármacos com resposta alta em razão da refratariedade.
Proteínas podem ser empregadas nesse caso: MDR e GMRP (proteínas de resistência à multidrogas),
sendo a principal a glicoproteína P (PgP). É devido a esse processo que muitas pessoas não têm
reação/resposta a certos fármacos.
- Na barreira placentária, fármacos lipossolúveis têm facilidade em passar. O pH fetal (em torno de 7.1) é
levemente mais ácido que o nosso (em torno de 7.4). Dessa forma, drogas básicas vão ter maior
facilidade de serem distribuídas pelo feto, além das drogas lipossolúveis.
PROTEÍNAS PLASMÁTICAS:
A ligação reversível às proteínas plasmáticas fixa os fármacos e retarda sua transferência para fora do
compartimento vascular. A albumina é a principal proteína ligadora e pode atuar como uma reserva de fármaco.
À medida que a concentração do fármaco livre diminui, devido à eliminação, o fármaco ligado se dissocia da
proteína. Isso mantém a concentração de fármaco livre como uma fração constante do fármaco total no plasma.
- Forma livre: é metabolizada e desempenha sua função;
- Forma ligada: tanto no plasma como líquido extracelular. Não tem atividade e não sofre metabolização.
A forma livre do fármaco vai exercer a função farmacológica, enquanto que a forma ligada atua como um
reservatório. A partir do momento que o nível dessa droga cai na corrente sanguínea, a proteína plasmática
libera a droga ligada.
- Albumina: transporta preferencialmente os fármacos ácidos;
- α-1-glicoproteína ácida (GPA): transporta preferencialmente fármacos básicos.
Outras proteínas que levam fármacos específicos incluiriam as proteínas de membranas de eritrócitos, SHBG
(globulina de ligação a hormônios sexuais) e TPG (globulina de ligação a hormônios tireoidianos), por exemplo.
Além dessas proteínas, alguns fármacos podem ligar-se a proteínas nos tecidos, a fosfolipídios, ao tecido
adiposo, podem ser incorporados aos ossos (metais, chumbos, antibióticos) e etc.
O acúmulo de fármacos nos tecidos ou compartimentos corporais pode prolongar sua ação porque os tecidos
liberam o fármaco acumulado à medida que diminui sua concentração plasmática.
Redistribuição: alguns fármacos agem no compartimento central, mas seu local de ação é em um
compartimento periférico, para isso ele precisa ser redistribuído. Na redistribuição ele já fez o seu efeito e vai
achar outra forma de armazenamento. Sendo assim, uma parte vai ser metabolizada e eliminada, outra parte vai
ser redistribuída e servindo de reservatório.
Há um processo de tolerância e dependência.
Tolerância é quando uma pessoa tem uma resposta medicamentosa reduzida, que ocorre quando o
medicamento é usado repetidamente e o corpo se adapta a sua presença constante. Resistência se refere à
capacidade dos microrganismos (bactérias e vírus, por exemplo) ou células cancerígenas de resistir aos efeitos
de um medicamento que normalmente é eficaz contra eles.
Biotransformação
Facilita a eliminação do fármaco. Os rins não conseguem eliminar os fármacos lipofílicos de modo eficiente, pois
estes facilmente atravessam as membranas celulares e são reabsorvidos nos túbulos contorcidos distais. Por
isso, os fármacos lipossolúveis são primeiramente biotransformados no fígado em substâncias mais polares
(hidrofílicas), usando dois grupos gerais de reações, denominados fase I e fase II.
Sendo assim, o rim tem facilidade em eliminar substâncias com volumes moleculares pequenos ou com
características polares (hidrossolúveis), como os grupos ionizados em pH fisiológico. As moléculas sem essas
características são lipofílicas/lipossolúveis e não ionizadas ou parcialmente ionizadas. Essas são absorvidas de
imediato nos túbulos renais pelos transportadores lá existentes. Dessa forma, sem a biotransformação os
fármacos teriam uma ação prolongada caso dependesse apenas da excreção renal.
BIOTRANSFORMAÇÃO FASE I:
As reações de fase I convertem fármacos lipofílicos em moléculas mais polares, introduzindo ou desmascarando
um grupo funcional polar, como –OH ou –NH2. As reações de fase I em geral envolvem redução, oxidação ou
hidrólise. A biotransformação de fase I pode aumentar ou diminuir a atividade farmacológica, ou ainda não ter
efeito sobre ela.
- REAÇÕES DA FASE I UTILIZANDO O P450
As reações de fase I envolvidas com maior frequência na biotransformação de fármacos são catalisadas pelo
sistema citocromo P450 (também denominado oxidases microssomais de função mista). O sistema P450 é
importante para a biotransformação de vários compostos endógenos (como esteroides, lipídeos) e para a
biotransformação de substâncias exógenas (xenobióticos). O citocromo P450, designado como CYP, é uma
superfamília de isoenzimas contendo heme presentes na maioria das células,mas principalmente no fígado e no
TGI. Variações na atividade de P450 podem alterar a eficácia dos fármacos e o risco de efeitos adversos.
Muitas substâncias (como medicamentos e alimentos) afetam as enzimas do citocromo P -450. Se essas
substâncias diminuírem a capacidade de as enzimas quebrarem um medicamento, os efeitos desse
medicamento (inclusive os efeitos colaterais) serão aumentados. Quando as substâncias aumentam a
capacidade de as enzimas quebrarem um medicamento, os efeitos desse medicamento serão reduzidos.
- REAÇÕES DA FASE I QUE NÃO ENVOLVEM O SISTEMA P450
Essas reações incluem a oxidação de aminas (oxidação de catecolaminas ou histamina), a desidrogenação do
álcool (oxidação do etanol), as esterases ( biotransformação do ácido acetilsalicílico no fígado) e a hidrólise
(procaína).
BIOTRANSFORMAÇÃO FASE II:
Esta fase consiste em reações de conjugação. Se o metabólito resultante da fase I é suficientemente polar,
ele pode ser excretado pelos rins. Contudo, vários metabólitos de fase I continuam muito lipofílicos para
serem excretados. Uma reação subsequente de conjugação com um substrato endógeno (como ácido
glicurônico, ácido sulfúrico, ácido acético ou aminoácido) produz um composto polar em geral mais hidrossolúvel
e terapêuticamente inativo.
Fármacos que possuem um grupo –OH, –NH2 ou –COOH podem entrar diretamente na fase II e ser conjugados
sem uma reação de fase I prévia.
O fármaco conjugado altamente polar é então excretado pelos rins ou pela bile.
As reações da fase II são relativamente mais rápidas do que as reações catalisadas pelo P450,
acelerando a efetividade da biotransformação dos fármacos.
A importância da fase I se dá pela perda da fase biológica, ou seja, o fármaco será metabolizado e, com isso,
perde sua atividade biológica ao virar um metabólito inativo. A fase dois forma um composto hidrossolúvel, polar
e facilita sua eliminação.
LOCAL DE METABOLIZAÇÃO:
Embora cada tecido tenha alguma capacidade de metabolizar fármacos, o fígado é o principal órgão para isso.
Depois da administração oral, muitos fármacos são absorvidos intactos no intestino delgado e transportados
primeiramente pelo sistema porta ao fígado, onde passam por metabolismo extenso. Esse processo é chamado
de efeito de primeira passagem.
Os fármacos hidrossolúveis vão fazer parte da formação da urina, enquanto que os lipossolúveis têm um alto
grau de absorção nos túbulos renais. O fígado vai fazer com que esse fármaco ativo se torne um composto
solúvel, polar e, principalmente, inativo.
Pró-fármacos: alguns medicamentos não são constituídos pelo fármaco ativo. Ao passar pelo fígado, induz
reações químicas para que aquele fármaco passe a apresentar uma atividade fisiológica. A metabolização
hepática é quem ativa os pró-fármacos.
Eliminação
Os fármacos devem ser suficientemente polares para serem eliminados do organismo.
Para a eliminação do fármaco no organismo, ele sofre reações de biotransformação, com a formação de
metabólitos que terão uma maior facilidade em ser excretado por umas das vias convencionais do organismo
como a renal (principal), pulmonar, biliar, glandular (suor, leite, saliva).
Pacientes com disfunção renal podem ser incapazes de excretar os fármacos, ficando sujeitos ao risco de
acumulá-los e apresentar efeitos adversos.
ELIMINAÇÃO RENAL:
A eliminação de fármacos pelos rins na urina envolve os processos de filtração glomerular, secreção tubular
ativa e reabsorção tubular passiva.
1. Filtração glomerular: os fármacos chegam aos rins pelas artérias
renais, que se dividem para formar o plexo capilar glomerular. O fármaco
livre ( não ligado à albumina) difunde-se através das fendas capilares
para o espaço de Bowman como parte do filtrado glomerular. A
lipossolubilidade e o pH não influenciam a passagem dos fármacos para
o filtrado glomerular. Contudo, variações na velocidade do filtrado
glomerular e a ligação dos fármacos às proteínas afetam esse processo.
2. Secreção tubular proximal: fármacos que não foram transferidos para o
filtrado glomerular saem dos glomérulos através das arteríolas eferentes.
A secreção ocorre primariamente nos túbulos proximais por dois
mecanismos de transporte ativo que exigem energia: um para ânions
(formas desprotonadas de ácidos fracos) e outro para cátions (formas
protonadas de bases fracas). Cada um desses sistemas de transporte
apresenta baixa especificidade e pode transportar vários compostos.
Assim, pode ocorrer competição entre fármacos pelos transportadores
em cada um dos sistemas e reduzir a atividade do outro. Importante ao
considerar as interações medicamentosas. Obs: prematuros e
recém-nascidos não têm esse mecanismo secretor tubular
completamente desenvolvido e, assim, podem reter certos fármacos no
filtrado glomerular.
3. Reabsorção tubular distal: enquanto o fármaco s e desloca em
direção ao túbulo contorcido distal, sua concentração aumenta e excede
à do espaço perivascular. O fármaco, se for neutro, pode difundir-se para
fora do lúmen, retornando à circulação sistêmica. A manipulação do pH da urina, para aumentar a fração
ionizada do fármaco no lúmen, pode ser feita para minimizar a retrodifusão e, assim, aumentar a
depuração de um fármaco indesejável. Como regra geral, ácidos fracos podem ser eliminados
alcalinizando a urina, ao passo que a eliminação de bases fracas pode ser aumentada por acidificação
da urina. Esse processo é denominado prisão iônica.
A maioria dos fármacos é lipossolúvel e, sem a biotransformação, se difundiria para fora do lúmen tubular renal
quando a sua concentração no filtrado se tornasse maior do que a do espaço perivascular. Para minimizar essa
reabsorção, os fármacos são modificados basicamente no fígado em substâncias mais polares por meio das
reações de fase I e fase II. Os conjugados polares ou ionizados são incapazes de difundir para fora do lúmen
renal.