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Farmacocinética Metabolismo dos fármacos A eliminação do fármaco do organismo ocorre através dos processos de metabolismo e eliminação, representando a sua exclusão irreversível que envolve as mesmas vias que no metabolismo normal dos componentes da dieta, por exemplo. O metabolismo consiste em anabolismo (construção) e catabolismo (degradação) que age através da ação de uma enzima sobre uma entidade química convertendo-a em outra dentro do organismo. A metabolização ocorre predominantemente no fígado, pelo sistema do citocromo P450 (CYP). Já a eliminação é a saída do fármaco ou seus metabólitos do organismo por meio das vias de excreção renal, hepatobiliar e pulmonar (agentes altamente voláteis ou gasosos). Pequenas frações podem ser eliminadas através do suor ou do leite materno. Os fármacos podem ser considerados como xenobióticos, ou seja, substâncias estranhas ao organismo, que exibem mais de um estereoisômero (quirilidade) afetando seu metabolismo. A sua metabolização envolve dois tipos de reações, a oxidação da fase 1 e a conjugação da fase 2, de forma sequencial. Ambas possuem a finalidade de diminuírem a lipossolubilidade convertendo essas substâncias químicas hidrofóbicas em derivados mais hidrofílicos, que possam ser facilmente eliminados através da urina ou da bile. O metabolismo também suprime a atividade biológica do fármaco, convertendo a substância original em um composto que não consegue ligar-se ao seu receptor-alvo. As reações da fase 1 geralmente resultam na inativação do fármaco. Entretanto, em alguns casos, o metabolismo (geralmente por hidrólise de uma ligação éster ou amida) resulta na bioativação do fármaco. As enzimas da fase 2 facilitam a eliminação dos fármacos geralmente por transportadores de efluxo, produzindo metabólitos mais hidrossolúveis, e a inativação dos metabólitos eletrofílicos potencialmente tóxicos produzidos pela oxidação. Estas enzimas estão presentes principalmente no TGI, sendo o fígado o principal local de depuração. Entretanto podem estar em tecidos da mucosa nasal e dos pulmões. As enzimas presentes nas Farmacologia Por: Ana Clara Melo ´ células intestinais são responsáveis pela metabolização inicial. Em seguida, o fármaco absorvido entra na circulação porta para sua primeira passagem pelo fígado. Alguns fármacos não fazem essa primeira passagem, escapando do metabolismo no trato GI e no fígado, porém as passagens subsequentes pelo fígado resultam em mais metabolismo do composto original, até que este tenha sido totalmente eliminado. Desse modo, estes fármacos que não são amplamente metabolizados permanecem no organismo por mais tempo e seus perfis farmacocinéticos mostram meias-vidas de eliminação muito mais longas. As enzimas metabolizadoras de xenobióticos podem estar no citosol ou intracelularmente. As enzimas da fase 1 e algumas enzimas de conjugação da fase 2 (principalmente as UGT) estão presentes no retículo endoplasmático liso. Estas, por sua vez, são chamadas de enzimas microssômicas e para chegarem até elas, os fármacos precisam atravessar a membrana plasmática. Essa localização é especialmente adequada para a função metabólica dessas enzimas; as moléculas hidrofóbicas entram na célula e ficam embebidas na camada lipídica dupla, onde entram em contato direto com as enzimas da fase 1. Moléculas polares o fazem mais lentamente que as moléculas lipossolúveis, exceto onde existem mecanismos específicos de transporte, e, por isso, o metabolismo intracelular é importante para fármacos lipossolúveis, enquanto fármacos polares são pelo menos parcialmente eliminados na forma inalterada na urina. Reações de fase 1 Compreendem as reações catabólicas como oxidação, redução ou hidrólise, com produtos mais reativos (tóxicos e carcinogênicos) que o fármaco original. Essas reações introduzem ou expõe nas moléculas um grupo reativo, como –OH, – COOH, –SH, –O– ou NH2, em um processo de funcionalização, a fim de que sirva como ponto de ataque para que o sistema de conjugação ligue um substituinte, como o glicuronídio. Isso explica por que as reações de fase 1 tão frequentemente precedem as reações de fase 2. O acréscimo dos grupos funcionais aumenta muito pouco a hidrossolubilidade do fármaco, mas pode alterar profundamente suas propriedades biológicas. Na fase 1 ocorre as reações de oxidação pelas enzimas do CYP, pelas monoxigenases que contêm flavina (FMO) e pelo epóxido hidroxilases (EH). Sistema mono-oxigenase P450 As enzimas do citocromo P450 são uma superfamília de enzimas, chamadas de CYP, que contêm uma molécula de heme ligada não covalentemente à cadeia polipeptídica, mas distintas pela sequência de aminoácidos, sensibilidade a inibidores e agentes indutores e na especificidade das reações que catalisam. Nem todas as 57 CYP humanas estão envolvidas no metabolismo dos fármacos. As CYP 1A2, 3A4, 2D6, 2C9 e 2C19 são responsáveis por cerca de 60% do metabolismo dos fármacos. Estas enzimas envolvidas no metabolismo têm a capacidade de metabolizar diversas substâncias químicas devido às suas múltiplas formas e à capacidade de uma única enzima do CYP metabolizar muitos compostos estruturalmente diferentes. Além disso, ocorre também uma superposição onde um único composto também pode ser metabolizado por diversas enzimas do CYP, ou podem metabolizar o mesmo composto em diferentes posições da molécula. A CYP participa da síntese dos compostos endógenos (p. ex., esteroides; moléculas sinalizadoras derivadas dos ácidos graxos) e da produção dos ácidos biliares a partir do colesterol. A oxidação dos fármacos pelo sistema mono-oxigenase P450 requer fármaco como substrato, enzima P450, oxigênio molecular, NADPH e NADPH-P450 redutase (uma flavoproteína). O grupo heme da estrutura das enzimas contém um átomo de ferro em uma estrutura de carboidrato, para ligar o oxigênio aos locais ativos do CYP. Em humanos as enzimas P450 se variam por meio de polimorfismos genéticos e fatores ambientais, uma vez que inibidores e indutores enzimáticos estão presentes na dieta e no meio ambiente. O ciclo da mono-oxigenase P450. Cada retângulo rosa ou azul representa uma única molécula do citocromo P450 durante o ciclo catalítico. O ferro na P450 encontra-se no estado férrico (retângulos em rosa) ou no estado ferroso (retângulos em azul). O P450, que contém ferro férrico (Fe3+), combina-se com uma molécula do fármaco (“FH”) e recebe um elétron da NADPH- P450 redutase, que reduz o ferro para Fe2+. Este combina-se com oxigênio molecular, um próton e um segundo elétron (da NADPH-P450 redutase ou do citocromo b5) para formar um complexo Fe2+OOHFH. Esse complexo se combina com outro próton para produzir água e o complexo oxeno férrico (FeO)3+-FH. O (FeO)3+ extrai um átomo de hidrogênio do FH, com formação de um par de radicais livres de curta duração, liberação do fármaco oxidado (“FOH”) do complexo e regeneração da enzima P450. Essas reações dependendo do tipo de substrato, a reação é “desproporcional”, consumindo mais O2 do que o substrato metabolizado e formando o que se conhece como oxigênio ativado ou O2 –. Este é convertido em água pela enzima dismutase do superóxido. Os níveis altos de O2 –, uma espécie reativa de oxigênio (ROS), podem aumentar o estresse oxidativo deletério à fisiologia celular e que está associado às doenças como a cirrose hepática. Entretanto, nem todas as reações de oxidação ocorrem pelo sistema P450. Vários fármacos são metabolizados no plasma (p. ex., hidrólise do suxametônio pela colinesterase plasmática), pulmão (p. ex., diversos prostanoides. ou intestino (p. ex., tiramina, salbutamol). O etanol é metabolizado por uma enzima citoplasmáticasolúvel, a álcool desidrogenase, além do CYP2E1. Reações de hidrólise Pode acontecer no plasma e em tecidos sendo as ligações éster e amida mais suscetíveis. A redução é muito menos comum na fase 1 que a oxidação. As carboxilesterases são uma superfamília de enzimas que catalisam a hidrólise das substâncias químicas que contenham éster e amida. Essas enzimas são encontradas no retículo endoplasmático e no citosol e estão envolvidas na detoxificação ou ativação metabólica de vários fármacos, tóxicos ambientais e carcinógenos. Os epóxidos são compostos eletrofílicos altamente reativos, que podem ligar-se ao RNA e no DNA, acarretando toxicidade e transformação celulares. Sua hidrólise ocorre por ação do epóxido hidrolase solúvel que está expresso no citosol, enquanto o epóxido hidrolase microssômica localizado na membrana do retículo endoplasmático. Monoxigenases que contêm flavina (FMOs) Estão expressas no fígado presentes no reticulo endoplasmático. Existem 6 famílias de FMOs, das quais a mais abundante no fígado é a FMO3. Ela é capaz de metabolizar a nicotina, os antagonistas dos receptores H2 (cimetidina e ranitidina), os antipsicóticos (clozapina) e os antieméticos (itoprida). Uma deficiência genética dessa enzima causa a síndrome o odor do peixe. Parecem contribuir pouco para o metabolismo dos fármacos e quase sempre produzem metabólitos benignos. Além disso, não são induzidas por quaisquer receptores xenobióticos, ou não são inibidas facilmente; dificilmente causando interações medicamentosas. Inibição do P450 Os inibidores do P450 são seletivos para as diversas isoformas da CYP. Inibidores competitivos: alguns fármacos competem pelo ponto ativo, mas não são, em si, substratos (p. ex., a quinidina é um inibidor competitivo potente do CYP2D6, mas não é substrato para ele). Inibidores não competitivos: causam uma inibição não competitiva reversível como o cetoconazol, que forma um firme complexo com a forma Fe3+ do ferro hêmico do CYP3A4. Inibidores com base no mecanismo: requerem uma reação de oxidação por uma enzima P450. Como exemplo tem-se o contraceptivo oral gestodeno (CYP3A4) e o fármaco anti-helmíntico dietilcarbamazina (CYP2E1). Um produto da oxidação (p. ex., um provável intermediário epóxido do gestodeno) liga-se covalentemente à enzima, a qual depois se destrói, sendo chamada de inibição suicida. Os componentes encontrados no suco de pomelo (p. ex., naringina, furanocumarínicos) são inibidores potentes da CYP3A4 e, por isso, as bulas de alguns fármacos recomendam que estes não sejam ingeridos com sucos desta fruta, porque poderiam aumentar a biodisponibilidade do fármaco. A terfenadina, um anti- histamínico, era um pró-fármaco que dependia da oxigenação pela CYP3A4 ao seu metabólito ativo. Seu metabolismo era inibido pelos substratos da CYP3A4, entre eles a eritromicina e o suco de pomelo. Doses altas do composto original causavam a arritmia potencialmente fatal. Reações de fase 2 As reações de fase 2 são anabólicas, ou seja, de síntese e incluem a conjugação (ligação de um grupo substituinte) geralmente resultando em produtos inativos (com exceções). Ocorrem principalmente no fígado, porém pode acontecer em outros tecidos como pulmões e rins. Todas as reações da fase 2 ocorrem no citosol da célula, com exceção da glicuronidação, que acontece na superfície intraluminar do retículo endoplasmático. Na fase 2 utiliza-se superfamílias de enzimas conjugadoras. Entre as mais importantes estão as glutationa-S- transferases (GST), UDP- glicuronotransferases (UGT), sulfotransferases (SULT), N- acetiltransferases (NAT) e metiltransferases (MT). Para que essa reação aconteça, o substrato precisa conter átomos de oxigênio (grupos hidroxila ou epóxido), nitrogênio e enxofre, para que funcionem como locais aceptores para uma molécula hidrofílica como glutationa, ácido glicurônico (glicuronil), sulfato, metila ou grupo acetila. As reações dessa fase são dependentes de cofatores ou cossubstratos como UDP- ácido glicurônico (UDP-GA) e 3′- fosfoadenosina-5′-fosfossulfato (PAPS), nos casos da UDP-glicuronosiltransferases (UGTs) e sulfotransferases (SULTs), respectivamente, que reagem com o grupos funcionais disponíveis nos substratos (gerados pela fase 1 ou direto dos fármacos). Glutationa: conjugação através do seu grupo sulfídrico. As glutationa-S- transferases (GST) catalisam a transferência da glutationa aos eletrófilos reativos, para proteger as macromoléculas celulares da interação com eletrófilos que contenham heteroátomos eletrofílicos (–O, –N e –S) e, por sua vez, proteger o ambiente celular contra danos. O cossubstrato dessa reação é o tripeptídeo glutationa, que é sintetizado a partir do ácido γ-glutâmico, da cisteína e da glicina. A glutationa está presente na célula em sua forma oxidada (GSSG) ou reduzida (GSH). Entre o fármaco e a molécula de cisteína do tripeptídeo forma-se uma ligação tio-éter. Todos os substratos da GST contêm um átomo eletrofílico e são hidrofóbicos e, por sua natureza, combinam-se com proteínas celulares. Glicuronidação: reação catalisada pelas UDP-glicuroniltransferases (UGT). Essas enzimas catalisam a transferência do ácido glicurônico do cofator UDP-ácido glicurônico para um substrato para formar ácidos β-D-glicopiranosidurônicos (glicuronídeos), que são metabólitos sensíveis à clivagem pela β-glicuronidase de alta energia. A formação dos glicuronídeos pode ocorrer a partir dos grupos hidroxila alcoólica e fenólica, carboxila, sulfurila e carbonila, assim como pelas ligações às aminas primárias, secundárias e terciárias. A UDP, que catalisa essas reações, tem especificidade para um amplo conjunto de substratos (fármacos, moléculas estranhas, bilirrubina e os corticosteroides suprarrenais). A glicuronidação da bilirrubina pela UGT1A1 é a etapa da taxa limite que assegura a depuração eficaz da bilirrubina; essa taxa pode ser afetada por variações genéticas e substratos competitivos (fármacos). Existem mais de 50 lesões genéticas do gene UGT1A1 que podem causar hiperbilirrubinemia não conjugada hereditária Acetilação: as N-acetiltransferases (NATs) citosólicas realizam o metabolismo dos fármacos e agentes ambientais que contêm uma amina aromática ou um grupo hidrazina. O acréscimo do grupo acetila proveniente do cofator acetil-CoA geralmente resulta em um metabólito que é menos hidrossolúvel, porque a amina potencialmente ionizável é neutralizada pelo acréscimo covalente do grupo acetila. Alguns indivíduos possuem um polimorfismo genético no gene NAT que o predispõe a um metabolismo diminuído ao fármaco causando intoxicação e predisposição a distúrbios autoimune. Metilação: pode ocorrer O, N e S-metilação. A enzima metiltransferase (MT) específica baseia-se no substrato e conjugado metila. Essas enzimas usam a S-adenosilmetionina (SAM; AdoMet) como doador de metila. A nicotinamida-N-metiltransferase (NNMT) metila a serotonina e o triptofano, além dos compostos que contêm piridina, como a nicotinamida e a nicotina. A feniletanolamina-N-metiltransferase (PNMT) é responsável pela metilação do neurotransmissor norepinefrina, formando epinefrina; a histamina-N-metiltransferase (HNMT) metaboliza os fármacos que contêm um anel imidazol, como o que está presente na histamina. A catecol-O- metiltransferase metila os grupos hidroxilas cíclicos dos neurotransmissores que contêm uma molécula catecol, entre elas a dopamina e a norepinefrina, além dos fármacos como a metildopa e drogas ilícitas como o ecstasy. Sulfatação: as sulfotransferases (SULT) são citosólicas e conjugam o sulfato derivado do 3′-fosfoadenosina-5′- fosfossulfato (PAPS) para os grupos hidroxila e, menos comumente,aos grupos amina dos compostos aromáticos e alifáticos. As SULTs metabolizam grande variedade de substratos endógenos e exógenos. Obs.: a glicuronidação e sulfatação, resultam na formação de metabólitos com coeficientes de partição hidrolipídica significativamente mais altos, geram hidrofilicidade e facilitam a acumulação dos metabólitos nos compartimentos aquosos das células e do corpo. Estereosseletividade Alguns fármacos são compostos por misturas de seus estereoisômeros, os quais apresentam efeitos farmacológicos e vias de metabolismo diferentes. Algumas interações medicamentosa ocorre quando um fármaco inibe o outro, chamado de inibição estereoespecífica. Em alguns casos, a toxidade do fármaco está ligada principalmente a um dos estereoisômeros, e não necessariamente ao farmacologicamente ativo. Exemplos: sotalol, varfarina e ciclofosfamida. Indução de enzimas microssômicas Alguns fármacos ao serem administrados simultaneamente podem aumentar a atividade dos sistemas microssômicos de oxidação e conjugação. O aumento do metabolismo de um fármaco é chamado indução, e é resultante da síntese aumentada e/ou redução da destruição das enzimas microssômicas, por meio da ativação da transcrição e da indução da expressão dos genes que codificam as enzimas metabolizadoras. Um receptor específico, quando ativado por um ligando, pode induzir a transcrição de um conjunto de genes-alvo. Entre esses genes estão algumas enzimas do CYP e transportadores dos fármacos. A indução enzimática pode aumentar a toxicidade e a capacidade carcinogênica de um fármaco, pois diversos metabólitos da fase 1 são tóxicos ou carcinogênicos. Pode ser usada como forma terapêutica como a administração de fenobarbital em bebês prematuros, de forma a induzir a glicoronil transferase para, desse modo, aumentar a conjugação da bilirrubina e reduzir o risco de kernicterus. Alguns fármacos podem induzir seu próprio metabolismo, ocorrendo a redução da concentração plasmática do fármaco, levando à perda da eficácia, à medida que o metabolismo autoinduzido do fármaco ultrapassa a taxa à qual o novo composto entra no organismo. O receptor AHR atua como fator de transcrição que induz a expressão dos genes que codificam a CYP1A1, a CYP1A2 e a CYP1B1. A indução dessas enzimas do CYP por um fármaco pode acarretar o aumento da toxicidade e carcinogenicidade dos pró-carcinógenos. Outro mecanismo está associado aos receptores nucleares tipo 2, que fazem parte da mesma superfamília dos receptores dos hormônios esteroides. Os receptores nucleares tipo 2 mais importantes para o metabolismo dos fármacos e o tratamento farmacológico são o receptor X da pregnona (PXR), o receptor constitutivo do androstano (CAR) e o receptor ativado pelo proliferador dos peroxissomos (PPARs). Além de aumentar a transcrição, alguns agentes indutores (p. ex., o etanol, que induz o CYP2E1 em seres humanos) também estabilizam o mRNA ou a proteína P450. Metabolismo pré-sistêmico ou de primeira passagem Alguns fármacos são eliminados com tanta eficácia pelo fígado ou parede intestinal, que a quantidade que chega à circulação sistêmica é consideravelmente menor que a absorvida. A isso se chama metabolismo pré-sistêmico (ou de primeira passagem), que reduz a biodisponibilidade do fármaco, mesmo quando ele é bem absorvido no intestino. Dessa forma, é necessária uma dose muito maior do fármaco quando administrado oralmente do que por via parenteral. Ocorrem acentuadas variações individuais na extensão do metabolismo de primeira passagem, tanto na atividade das enzimas metabolizadoras de fármacos como na variação do fluxo sanguíneo hepático ou intestinal. O fluxo sanguíneo hepático pode ser reduzido no caso de doença ou por meio de fármacos. O fluxo sanguíneo intestinal é muito influenciado pela alimentação. Exemplos: Ácido acetilsalicílico, Metoprolol, Trinitrato de glicerila, Morfina, Dinitrato de isossorbida, Propranolol, Levodopa, Salbutamol, Lidocaína e Verapamil. Metabólitos farmacologicamente ativos Alguns fármacos só se tornam farmacologicamente ativos depois de ser metabolizado. Tais fármacos são conhecidos como pró-fármacos. O metabolismo pode alterar qualitativamente as ações farmacológicas de um fármaco depois de ocorrer as reações. Em alguns casos os metabólitos causam a toxidade. Interações medicamentosa por indução ou inibição enzimática As diferenças na taxa de metabolismo de um fármaco podem ser decorrentes de interações farmacológicas. Isso pode ocorrer quando dois fármacos são administrados simultaneamente e metabolizados pela mesma enzima. Alguns fármacos são indutores das enzimas do CYP, que podem induzir não apenas seu próprio metabolismo, como também o metabolismo de outros fármacos administrados simultaneamente. Uma vez que o agente indutor é muitas vezes também um substrato para as enzimas induzidas, o processo pode resultar em uma tolerância lentamente desenvolvida. Em contrapartida, a indução enzimática pode aumentar a toxicidade de um segundo fármaco, se os efeitos tóxicos forem mediados por um metabólito ativo. Na inibição das enzimas, principalmente das CYP, ocorre a redução o metabolismo e, consequentemente, aumenta a ação de outros fármacos inativados pelas enzimas. Pode ocorrer a inibição seletiva de um estereoisômero. Como exemplo pode-se citar o alopurinol (utilizado no tratamento de gota), um inibidor da xantina oxidase, cuja ação é metabolizar vários fármacos citotóxicos e imunossupressores que na presença do alopurinol, tem sua ação mais potencializada e prolongada.
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