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Metabolismo de fármacos

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Farmacocinética 
Metabolismo dos fármacos
A eliminação do fármaco do organismo 
ocorre através dos processos de 
metabolismo e eliminação, representando a 
sua exclusão irreversível que envolve as 
mesmas vias que no metabolismo normal 
dos componentes da dieta, por exemplo. O 
metabolismo consiste em anabolismo 
(construção) e catabolismo (degradação) 
que age através da ação de uma enzima 
sobre uma entidade química convertendo-a 
em outra dentro do organismo. A 
metabolização ocorre predominantemente 
no fígado, pelo sistema do citocromo P450 
(CYP). Já a eliminação é a saída do 
fármaco ou seus metabólitos do organismo 
por meio das vias de excreção renal, 
hepatobiliar e pulmonar (agentes altamente 
voláteis ou gasosos). Pequenas frações 
podem ser eliminadas através do suor ou do 
leite materno. 
Os fármacos podem ser considerados como 
xenobióticos, ou seja, substâncias estranhas 
ao organismo, que exibem mais de um 
estereoisômero (quirilidade) afetando seu 
metabolismo. A sua metabolização envolve 
dois tipos de reações, a oxidação da fase 1 e 
a conjugação da fase 2, de forma sequencial. 
Ambas possuem a finalidade de diminuírem 
a lipossolubilidade convertendo essas 
substâncias químicas hidrofóbicas em 
derivados mais hidrofílicos, que possam ser 
facilmente eliminados através da urina ou 
da bile. O metabolismo também suprime a 
atividade biológica do fármaco, 
convertendo a substância original em um 
composto que não consegue ligar-se ao seu 
receptor-alvo. 
As reações da fase 1 geralmente resultam na 
inativação do fármaco. Entretanto, em 
alguns casos, o metabolismo (geralmente 
por hidrólise de uma ligação éster ou amida) 
resulta na bioativação do fármaco. 
As enzimas da fase 2 facilitam a eliminação 
dos fármacos geralmente por 
transportadores de efluxo, produzindo 
metabólitos mais hidrossolúveis, e a 
inativação dos metabólitos eletrofílicos 
potencialmente tóxicos produzidos pela 
oxidação. 
 
Estas enzimas estão presentes 
principalmente no TGI, sendo o fígado o 
principal local de depuração. Entretanto 
podem estar em tecidos da mucosa nasal e 
dos pulmões. As enzimas presentes nas 
Farmacologia 
Por: Ana Clara Melo 
´ 
células intestinais são responsáveis pela 
metabolização inicial. Em seguida, o 
fármaco absorvido entra na circulação porta 
para sua primeira passagem pelo fígado. 
Alguns fármacos não fazem essa primeira 
passagem, escapando do metabolismo no 
trato GI e no fígado, porém as passagens 
subsequentes pelo fígado resultam em mais 
metabolismo do composto original, até que 
este tenha sido totalmente eliminado. Desse 
modo, estes fármacos que não são 
amplamente metabolizados permanecem no 
organismo por mais tempo e seus perfis 
farmacocinéticos mostram meias-vidas de 
eliminação muito mais longas. 
As enzimas metabolizadoras de 
xenobióticos podem estar no citosol ou 
intracelularmente. As enzimas da fase 1 e 
algumas enzimas de conjugação da fase 2 
(principalmente as UGT) estão presentes no 
retículo endoplasmático liso. Estas, por sua 
vez, são chamadas de enzimas 
microssômicas e para chegarem até elas, os 
fármacos precisam atravessar a membrana 
plasmática. Essa localização é 
especialmente adequada para a função 
metabólica dessas enzimas; as moléculas 
hidrofóbicas entram na célula e ficam 
embebidas na camada lipídica dupla, onde 
entram em contato direto com as enzimas da 
fase 1. Moléculas polares o fazem mais 
lentamente que as moléculas lipossolúveis, 
exceto onde existem mecanismos 
específicos de transporte, e, por isso, o 
metabolismo intracelular é importante para 
fármacos lipossolúveis, enquanto fármacos 
polares são pelo menos parcialmente 
eliminados na forma inalterada na urina. 
Reações de fase 1 
Compreendem as reações catabólicas como 
oxidação, redução ou hidrólise, com 
produtos mais reativos (tóxicos e 
carcinogênicos) que o fármaco original. 
Essas reações introduzem ou expõe nas 
moléculas um grupo reativo, como –OH, –
COOH, –SH, –O– ou NH2, em um processo 
de funcionalização, a fim de que sirva como 
ponto de ataque para que o sistema de 
conjugação ligue um substituinte, como o 
glicuronídio. Isso explica por que as reações 
de fase 1 tão frequentemente precedem as 
reações de fase 2. O acréscimo dos grupos 
funcionais aumenta muito pouco a 
hidrossolubilidade do fármaco, mas pode 
alterar profundamente suas propriedades 
biológicas. 
Na fase 1 ocorre as reações de oxidação 
pelas enzimas do CYP, pelas 
monoxigenases que contêm flavina (FMO) 
e pelo epóxido hidroxilases (EH). 
Sistema mono-oxigenase P450 
As enzimas do citocromo P450 são uma 
superfamília de enzimas, chamadas de 
CYP, que contêm uma molécula de heme 
ligada não covalentemente à cadeia 
polipeptídica, mas distintas pela sequência 
de aminoácidos, sensibilidade a inibidores e 
agentes indutores e na especificidade das 
reações que catalisam. Nem todas as 57 
CYP humanas estão envolvidas no 
metabolismo dos fármacos. As CYP 1A2, 
3A4, 2D6, 2C9 e 2C19 são responsáveis por 
cerca de 60% do metabolismo dos 
fármacos. Estas enzimas envolvidas no 
metabolismo têm a capacidade de 
metabolizar diversas substâncias químicas 
devido às suas múltiplas formas e à 
capacidade de uma única enzima do CYP 
metabolizar muitos compostos 
estruturalmente diferentes. Além disso, 
ocorre também uma superposição onde um 
único composto também pode ser 
metabolizado por diversas enzimas do CYP, 
ou podem metabolizar o mesmo composto 
em diferentes posições da molécula. 
A CYP participa da síntese dos compostos 
endógenos (p. ex., esteroides; moléculas 
sinalizadoras derivadas dos ácidos graxos) e 
da produção dos ácidos biliares a partir do 
colesterol. 
 
A oxidação dos fármacos pelo sistema 
mono-oxigenase P450 requer fármaco 
como substrato, enzima P450, oxigênio 
molecular, NADPH e NADPH-P450 
redutase (uma flavoproteína). O grupo 
heme da estrutura das enzimas contém um 
átomo de ferro em uma estrutura de 
carboidrato, para ligar o oxigênio aos locais 
ativos do CYP. 
Em humanos as enzimas P450 se variam por 
meio de polimorfismos genéticos e fatores 
ambientais, uma vez que inibidores e 
indutores enzimáticos estão presentes na 
dieta e no meio ambiente. 
 
 
O ciclo da mono-oxigenase P450. Cada 
retângulo rosa ou azul representa uma única 
molécula do citocromo P450 durante o ciclo 
catalítico. O ferro na P450 encontra-se no 
estado férrico (retângulos em rosa) ou no 
estado ferroso (retângulos em azul). O 
P450, que contém ferro férrico (Fe3+), 
combina-se com uma molécula do fármaco 
(“FH”) e recebe um elétron da NADPH-
P450 redutase, que reduz o ferro para Fe2+. 
Este combina-se com oxigênio molecular, 
um próton e um segundo elétron (da 
NADPH-P450 redutase ou do citocromo 
b5) para formar um complexo 
Fe2+OOHFH. Esse complexo se combina 
com outro próton para produzir água e o 
complexo oxeno férrico (FeO)3+-FH. O 
(FeO)3+ extrai um átomo de hidrogênio do 
FH, com formação de um par de radicais 
livres de curta duração, liberação do 
fármaco oxidado (“FOH”) do complexo e 
regeneração da enzima P450. 
Essas reações dependendo do tipo de 
substrato, a reação é “desproporcional”, 
consumindo mais O2 do que o substrato 
metabolizado e formando o que se conhece 
como oxigênio ativado ou O2 –. Este é 
convertido em água pela enzima dismutase 
do superóxido. Os níveis altos de O2 –, uma 
espécie reativa de oxigênio (ROS), podem 
aumentar o estresse oxidativo deletério à 
fisiologia celular e que está associado às 
doenças como a cirrose hepática. 
Entretanto, nem todas as reações de 
oxidação ocorrem pelo sistema P450. 
Vários fármacos são metabolizados no 
plasma (p. ex., hidrólise do suxametônio 
pela colinesterase plasmática), pulmão (p. 
ex., diversos prostanoides. ou intestino (p. 
ex., tiramina, salbutamol). O etanol é 
metabolizado por uma enzima 
citoplasmáticasolúvel, a álcool 
desidrogenase, além do CYP2E1. 
Reações de hidrólise 
Pode acontecer no plasma e em tecidos 
sendo as ligações éster e amida mais 
suscetíveis. A redução é muito menos 
comum na fase 1 que a oxidação. 
As carboxilesterases são uma superfamília 
de enzimas que catalisam a hidrólise das 
substâncias químicas que contenham éster e 
amida. Essas enzimas são encontradas no 
retículo endoplasmático e no citosol e estão 
envolvidas na detoxificação ou ativação 
metabólica de vários fármacos, tóxicos 
ambientais e carcinógenos. 
Os epóxidos são compostos eletrofílicos 
altamente reativos, que podem ligar-se ao 
RNA e no DNA, acarretando toxicidade e 
transformação celulares. Sua hidrólise 
ocorre por ação do epóxido hidrolase 
solúvel que está expresso no citosol, 
enquanto o epóxido hidrolase microssômica 
localizado na membrana do retículo 
endoplasmático. 
Monoxigenases que contêm 
flavina (FMOs) 
Estão expressas no fígado presentes no 
reticulo endoplasmático. Existem 6 famílias 
de FMOs, das quais a mais abundante no 
fígado é a FMO3. Ela é capaz de 
metabolizar a nicotina, os antagonistas dos 
receptores H2 (cimetidina e ranitidina), os 
antipsicóticos (clozapina) e os antieméticos 
(itoprida). Uma deficiência genética dessa 
enzima causa a síndrome o odor do peixe. 
Parecem contribuir pouco para o 
metabolismo dos fármacos e quase sempre 
produzem metabólitos benignos. Além 
disso, não são induzidas por quaisquer 
receptores xenobióticos, ou não são inibidas 
facilmente; dificilmente causando 
interações medicamentosas. 
Inibição do P450 
Os inibidores do P450 são seletivos para as 
diversas isoformas da CYP. 
Inibidores competitivos: alguns fármacos 
competem pelo ponto ativo, mas não são, 
em si, substratos (p. ex., a quinidina é um 
inibidor competitivo potente do CYP2D6, 
mas não é substrato para ele). 
Inibidores não competitivos: causam uma 
inibição não competitiva reversível como o 
cetoconazol, que forma um firme complexo 
com a forma Fe3+ do ferro hêmico do 
CYP3A4. 
Inibidores com base no mecanismo: 
requerem uma reação de oxidação por uma 
enzima P450. Como exemplo tem-se o 
contraceptivo oral gestodeno (CYP3A4) e o 
fármaco anti-helmíntico dietilcarbamazina 
(CYP2E1). Um produto da oxidação (p. ex., 
um provável intermediário epóxido do 
gestodeno) liga-se covalentemente à 
enzima, a qual depois se destrói, sendo 
chamada de inibição suicida. 
Os componentes encontrados no suco de 
pomelo (p. ex., naringina, 
furanocumarínicos) são inibidores potentes 
da CYP3A4 e, por isso, as bulas de alguns 
fármacos recomendam que estes não sejam 
ingeridos com sucos desta fruta, porque 
poderiam aumentar a biodisponibilidade do 
fármaco. A terfenadina, um anti-
histamínico, era um pró-fármaco que 
dependia da oxigenação pela CYP3A4 ao 
seu metabólito ativo. Seu metabolismo era 
inibido pelos substratos da CYP3A4, entre 
eles a eritromicina e o suco de pomelo. 
Doses altas do composto original causavam 
a arritmia potencialmente fatal. 
Reações de fase 2 
As reações de fase 2 são anabólicas, ou seja, 
de síntese e incluem a conjugação (ligação 
de um grupo substituinte) geralmente 
resultando em produtos inativos (com 
exceções). Ocorrem principalmente no 
fígado, porém pode acontecer em outros 
tecidos como pulmões e rins. Todas as 
reações da fase 2 ocorrem no citosol da 
célula, com exceção da glicuronidação, que 
acontece na superfície intraluminar do 
retículo endoplasmático. 
Na fase 2 utiliza-se superfamílias de 
enzimas conjugadoras. Entre as mais 
importantes estão as glutationa-S-
transferases (GST), UDP-
glicuronotransferases (UGT), 
sulfotransferases (SULT), N-
acetiltransferases (NAT) e metiltransferases 
(MT). Para que essa reação aconteça, o 
substrato precisa conter átomos de oxigênio 
(grupos hidroxila ou epóxido), nitrogênio e 
enxofre, para que funcionem como locais 
aceptores para uma molécula hidrofílica 
como glutationa, ácido glicurônico 
(glicuronil), sulfato, metila ou grupo acetila. 
As reações dessa fase são dependentes de 
cofatores ou cossubstratos como UDP-
ácido glicurônico (UDP-GA) e 3′-
fosfoadenosina-5′-fosfossulfato (PAPS), 
nos casos da UDP-glicuronosiltransferases 
(UGTs) e sulfotransferases (SULTs), 
respectivamente, que reagem com o grupos 
funcionais disponíveis nos substratos 
(gerados pela fase 1 ou direto dos 
fármacos). 
 
Glutationa: conjugação através do seu 
grupo sulfídrico. As glutationa-S-
transferases (GST) catalisam a transferência 
da glutationa aos eletrófilos reativos, para 
proteger as macromoléculas celulares da 
interação com eletrófilos que contenham 
heteroátomos eletrofílicos (–O, –N e –S) e, 
por sua vez, proteger o ambiente celular 
contra danos. O cossubstrato dessa reação é 
o tripeptídeo glutationa, que é sintetizado a 
partir do ácido γ-glutâmico, da cisteína e da 
glicina. A glutationa está presente na célula 
em sua forma oxidada (GSSG) ou reduzida 
(GSH). Entre o fármaco e a molécula de 
cisteína do tripeptídeo forma-se uma 
ligação tio-éter. Todos os substratos da GST 
contêm um átomo eletrofílico e são 
hidrofóbicos e, por sua natureza, 
combinam-se com proteínas celulares. 
 
Glicuronidação: reação catalisada pelas 
UDP-glicuroniltransferases (UGT). Essas 
enzimas catalisam a transferência do ácido 
glicurônico do cofator UDP-ácido 
glicurônico para um substrato para formar 
ácidos β-D-glicopiranosidurônicos 
(glicuronídeos), que são metabólitos 
sensíveis à clivagem pela β-glicuronidase 
de alta energia. A formação dos 
glicuronídeos pode ocorrer a partir dos 
grupos hidroxila alcoólica e fenólica, 
carboxila, sulfurila e carbonila, assim como 
pelas ligações às aminas primárias, 
secundárias e terciárias. A UDP, que 
catalisa essas reações, tem especificidade 
para um amplo conjunto de substratos 
(fármacos, moléculas estranhas, bilirrubina 
e os corticosteroides suprarrenais). A 
glicuronidação da bilirrubina pela UGT1A1 
é a etapa da taxa limite que assegura a 
depuração eficaz da bilirrubina; essa taxa 
pode ser afetada por variações genéticas e 
substratos competitivos (fármacos). 
Existem mais de 50 lesões genéticas do 
gene UGT1A1 que podem causar 
hiperbilirrubinemia não conjugada 
hereditária 
Acetilação: as N-acetiltransferases (NATs) 
citosólicas realizam o metabolismo dos 
fármacos e agentes ambientais que contêm 
uma amina aromática ou um grupo 
hidrazina. O acréscimo do grupo acetila 
proveniente do cofator acetil-CoA 
geralmente resulta em um metabólito que é 
menos hidrossolúvel, porque a amina 
potencialmente ionizável é neutralizada 
pelo acréscimo covalente do grupo acetila. 
Alguns indivíduos possuem um 
polimorfismo genético no gene NAT que o 
predispõe a um metabolismo diminuído ao 
fármaco causando intoxicação e 
predisposição a distúrbios autoimune. 
Metilação: pode ocorrer O, N e S-metilação. 
A enzima metiltransferase (MT) específica 
baseia-se no substrato e conjugado metila. 
Essas enzimas usam a S-adenosilmetionina 
(SAM; AdoMet) como doador de metila. A 
nicotinamida-N-metiltransferase (NNMT) 
metila a serotonina e o triptofano, além dos 
compostos que contêm piridina, como a 
nicotinamida e a nicotina. A 
feniletanolamina-N-metiltransferase 
(PNMT) é responsável pela metilação do 
neurotransmissor norepinefrina, formando 
epinefrina; a histamina-N-metiltransferase 
(HNMT) metaboliza os fármacos que 
contêm um anel imidazol, como o que está 
presente na histamina. A catecol-O-
metiltransferase metila os grupos hidroxilas 
cíclicos dos neurotransmissores que contêm 
uma molécula catecol, entre elas a 
dopamina e a norepinefrina, além dos 
fármacos como a metildopa e drogas ilícitas 
como o ecstasy. 
Sulfatação: as sulfotransferases (SULT) são 
citosólicas e conjugam o sulfato derivado 
do 3′-fosfoadenosina-5′- fosfossulfato 
(PAPS) para os grupos hidroxila e, menos 
comumente,aos grupos amina dos 
compostos aromáticos e alifáticos. As 
SULTs metabolizam grande variedade de 
substratos endógenos e exógenos. 
Obs.: a glicuronidação e sulfatação, 
resultam na formação de metabólitos com 
coeficientes de partição hidrolipídica 
significativamente mais altos, geram 
hidrofilicidade e facilitam a acumulação 
dos metabólitos nos compartimentos 
aquosos das células e do corpo. 
 
Estereosseletividade 
Alguns fármacos são compostos por 
misturas de seus estereoisômeros, os quais 
apresentam efeitos farmacológicos e vias de 
metabolismo diferentes. 
Algumas interações medicamentosa ocorre 
quando um fármaco inibe o outro, chamado 
de inibição estereoespecífica. Em alguns 
casos, a toxidade do fármaco está ligada 
principalmente a um dos estereoisômeros, e 
não necessariamente ao 
farmacologicamente ativo. 
Exemplos: sotalol, varfarina e 
ciclofosfamida. 
Indução de enzimas 
microssômicas 
Alguns fármacos ao serem administrados 
simultaneamente podem aumentar a 
atividade dos sistemas microssômicos de 
oxidação e conjugação. O aumento do 
metabolismo de um fármaco é chamado 
indução, e é resultante da síntese aumentada 
e/ou redução da destruição das enzimas 
microssômicas, por meio da ativação da 
transcrição e da indução da expressão dos 
genes que codificam as enzimas 
metabolizadoras. 
Um receptor específico, quando ativado por 
um ligando, pode induzir a transcrição de 
um conjunto de genes-alvo. Entre esses 
genes estão algumas enzimas do CYP e 
transportadores dos fármacos. 
A indução enzimática pode aumentar a 
toxicidade e a capacidade carcinogênica de 
um fármaco, pois diversos metabólitos da 
fase 1 são tóxicos ou carcinogênicos. Pode 
ser usada como forma terapêutica como a 
administração de fenobarbital em bebês 
prematuros, de forma a induzir a glicoronil 
transferase para, desse modo, aumentar a 
conjugação da bilirrubina e reduzir o risco 
de kernicterus. Alguns fármacos podem 
induzir seu próprio metabolismo, ocorrendo 
a redução da concentração plasmática do 
fármaco, levando à perda da eficácia, à 
medida que o metabolismo autoinduzido do 
fármaco ultrapassa a taxa à qual o novo 
composto entra no organismo. 
O receptor AHR atua como fator de 
transcrição que induz a expressão dos genes 
que codificam a CYP1A1, a CYP1A2 e a 
CYP1B1. A indução dessas enzimas do 
CYP por um fármaco pode acarretar o 
aumento da toxicidade e carcinogenicidade 
dos pró-carcinógenos. Outro mecanismo 
está associado aos receptores nucleares tipo 
2, que fazem parte da mesma superfamília 
dos receptores dos hormônios esteroides. 
Os receptores nucleares tipo 2 mais 
importantes para o metabolismo dos 
fármacos e o tratamento farmacológico são 
o receptor X da pregnona (PXR), o receptor 
constitutivo do androstano (CAR) e o 
receptor ativado pelo proliferador dos 
peroxissomos (PPARs). 
Além de aumentar a transcrição, alguns 
agentes indutores (p. ex., o etanol, que induz 
o CYP2E1 em seres humanos) também 
estabilizam o mRNA ou a proteína P450. 
Metabolismo pré-sistêmico ou de 
primeira passagem 
Alguns fármacos são eliminados com tanta 
eficácia pelo fígado ou parede intestinal, 
que a quantidade que chega à circulação 
sistêmica é consideravelmente menor que a 
absorvida. A isso se chama metabolismo 
pré-sistêmico (ou de primeira passagem), 
que reduz a biodisponibilidade do fármaco, 
mesmo quando ele é bem absorvido no 
intestino. 
Dessa forma, é necessária uma dose muito 
maior do fármaco quando administrado 
oralmente do que por via parenteral. 
Ocorrem acentuadas variações individuais 
na extensão do metabolismo de primeira 
passagem, tanto na atividade das enzimas 
metabolizadoras de fármacos como na 
variação do fluxo sanguíneo hepático ou 
intestinal. O fluxo sanguíneo hepático pode 
ser reduzido no caso de doença ou por meio 
de fármacos. O fluxo sanguíneo intestinal é 
muito influenciado pela alimentação. 
Exemplos: Ácido acetilsalicílico, 
Metoprolol, Trinitrato de glicerila, Morfina, 
Dinitrato de isossorbida, Propranolol, 
Levodopa, Salbutamol, Lidocaína e 
Verapamil. 
Metabólitos farmacologicamente 
ativos 
Alguns fármacos só se tornam 
farmacologicamente ativos depois de ser 
metabolizado. Tais fármacos são 
conhecidos como pró-fármacos. O 
metabolismo pode alterar qualitativamente 
as ações farmacológicas de um fármaco 
depois de ocorrer as reações. Em alguns 
casos os metabólitos causam a toxidade. 
Interações medicamentosa por 
indução ou inibição enzimática 
As diferenças na taxa de metabolismo de 
um fármaco podem ser decorrentes de 
interações farmacológicas. Isso pode 
ocorrer quando dois fármacos são 
administrados simultaneamente e 
metabolizados pela mesma enzima. Alguns 
fármacos são indutores das enzimas do 
CYP, que podem induzir não apenas seu 
próprio metabolismo, como também o 
metabolismo de outros fármacos 
administrados simultaneamente. Uma vez 
que o agente indutor é muitas vezes também 
um substrato para as enzimas induzidas, o 
processo pode resultar em uma tolerância 
lentamente desenvolvida. Em contrapartida, 
a indução enzimática pode aumentar a 
toxicidade de um segundo fármaco, se os 
efeitos tóxicos forem mediados por um 
metabólito ativo. 
 
Na inibição das enzimas, principalmente 
das CYP, ocorre a redução o metabolismo 
e, consequentemente, aumenta a ação de 
outros fármacos inativados pelas enzimas. 
Pode ocorrer a inibição seletiva de um 
estereoisômero. Como exemplo pode-se 
citar o alopurinol (utilizado no tratamento 
de gota), um inibidor da xantina oxidase, 
cuja ação é metabolizar vários fármacos 
citotóxicos e imunossupressores que na 
presença do alopurinol, tem sua ação mais 
potencializada e prolongada.

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