Regeneração e cicatrização

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Mecanismo de Cura e Reparo 
Referencia Bibliografica:Robbins e Cotran-Bases 
patológicas das doenças. 9 ed Capítulo 3-Cura e 
Reparo 
Introdução 
O reparo, algumas vezes chamado de cura, 
refere-se à restauração da arquitetura e da 
função dos tecidos após a lesão. (Por convenção, 
o termo reparo é frequentemente usado para 
tecidos parenquimatosos e conjuntivos, enquanto 
o termo cura é empregado para os epitélios de 
superfície, mas essas distinções não se baseiam 
na biologia, e aqui usamos os termos como 
sinônimos. A habilidade de reparar o dano 
causado por agressão tóxica e por inflamação é 
crítica para a sobrevivência de um organismo. 
Assim, a resposta inflamatória a microrganismos 
e tecidos lesados não apenas serve para eliminar 
esses riscos, como também coloca o processo de 
reparo em andamento 
O reparo de tecidos lesados ocorre por meio de 
dois tipos de reação: 
1)Regeneração através da proliferação de 
células residuais(não lesadas) e da maturação 
das células-tronco teciduais sem a perda de 
função do órgão ou tecido 
2)Cicatrização que é a deposição de tecido 
conjuntivo quando a lesão é muito extensa e 
nesse caso sim ocorre perda de função da 
região. 
 
 
Mecanismos de reparo tecidual: regeneração e 
formação de cicatriz. Após uma lesão leve, que 
causa dano no epitélio, mas não no tecido 
subjacente, o reparo ocorre pela regeneração, 
mas, após lesões mais graves com dano ao tecido 
conjuntivo, o reparo se dá pela formação de 
cicatriz. 
Regeneração 
Alguns tecidos conseguem substituir os 
componentes danificados e retornar 
essencialmente ao seu estado normal; esse 
processo é chamado de regeneração. A 
regeneração ocorre por meio da proliferação de 
células que sobrevivem à lesão e conservam a 
capacidade de se proliferar; por exemplo, nos 
epitélios de rápida divisão da pele e intestinos, e 
também em alguns órgãos parenquimatosos, 
particularmente o fígado. Em outros casos, as 
células-tronco dos tecidos podem contribuir para 
a restauração tecidual. Entretanto, os mamíferos 
têm capacidade limitada de regenerar tecidos e 
órgãos, e apenas alguns componentes da maioria 
dos tecidos conseguem recuperar-se plenamente. 
 
 
Cicatrização (deposição de tecido conjuntivo) 
Se os tecidos lesados não conseguirem restituir-
se por completo, ou se as estruturas de suporte 
tecidual estiverem severamente lesadas, o reparo 
ocorre pela disposição de tecido conjuntivo 
(fibroso), um processo que resulta na formação 
de cicatrizes. Embora a cicatriz fibrosa não seja 
normal, fornece estabilidade estrutural suficiente 
para que o tecido lesado possa funcionar. O 
termo fibrose é mais comumente utilizado para 
descrever a extensa deposição de colágeno que 
ocorre nos pulmões, fígado, rins e outros órgãos, 
como consequência da inflamação crônica, ou no 
miocárdio, após necrose isquêmica extensa 
(infarto). Se a fibrose se desenvolver em um 
espaço tecidual ocupado por exsudato 
inflamatório, é chamada de organização (como 
ocorre no caso da pneumonia em organização). 
Regeneração das células e Tecidos 
A regeneração de células e de tecidos lesados 
envolve a proliferação celular, a qual é controlada 
por fatores de crescimento – mostrando-se 
extremamente dependente da integridade da 
matriz extracelular – e pelo desenvolvimento de 
células maduras a partir das células-tronco. 
Mecanismos e Sinais de Controle 
Vários tipos de células proliferam durante o 
reparo tecidual. Elas incluem o tecido lesado 
remanescente (que tenta restaurar a estrutura 
normal), as células endoteliais vasculares (para 
criar novos vasos que forneçam os nutrientes 
necessários ao processo de reparo) e os 
fibroblastos (a origem do tecido fibroso que 
forma a cicatriz para preencher os defeitos que 
não podem ser corrigidos por meio da 
regeneração). 
A forma de reparo dos tecidos [e determinada 
por sua capacidade de proliferação 
Intrinseca.Com base nesse critério ,os tecidos do 
corpo são dividivos em ter grupos: 
 
Tecidos Labeis ou instáveis(dividem-se 
continuamente): 
As células desse tecido são perdidas 
continuamente e substituídas pela maturação de 
células-tronco e pela proliferação de células 
maduras. As células lábeis incluem as células 
hematopoiéticas na medula óssea e a maioria dos 
epitélios de superfície, como os epitélios 
escamosos estratificados da pele, cavidade oral, 
vagina e cérvice; os epitélios cuboides dos ductos 
que drenam os órgãos exócrinos (p. ex., glândulas 
salivares, pâncreas e trato biliar); o epitélio 
colunar do trato gastrointestinal, útero e trompas 
de Falópio; e o epitélio transicional do trato 
urinário. Esses tecidos podem regenerar-se 
prontamente após a lesão, contanto que a 
reserva de células-tronco esteja preservada. 
Tecidos Estaveis: 
 As células desses tecidos são quiescentes (no 
estágio G0 do ciclo celular) e têm apenas 
atividade proliferativa mínima em seu estado 
normal. Entretanto, essas células são capazes de 
se dividir em resposta à lesão ou à perda de 
massa tecidual. As células estáveis constituem o 
parênquima da maior parte dos tecidos sólidos, 
como fígado, rim e pâncreas. Também incluem as 
células endoteliais, fibroblastos e células 
musculares lisas; a proliferação dessas células é 
particularmente importante na cura das feridas. À 
exceção do fígado, os tecidos estáveis têm 
capacidade limitada de se regenerar após 
eventuais lesões. 
Tecidos Permanentes: 
Considera-se que as células desses tecidos sejam 
terminantemente diferenciadas e não 
proliferativas na vida pós-natal. A maioria dos 
neurônios e das células do músculo cardíaco 
pertence a essa categoria. Assim, a lesão no 
cérebro ou no coração é irreversível e resulta em 
cicatriz, pois os neurônios e miócitos cardíacos 
não se regeneram. A replicação e a diferenciação 
celular das células-tronco ocorrem de forma 
limitada em algumas áreas do cérebro adulto, 
havendo evidências de que as células musculares 
podem proliferar após a necrose do miocárdio. 
No entanto, qualquer capacidade proliferativa 
que possa existir nesses tecidos é insuficiente 
para produzir regeneração dos tecidos após as 
lesões. Em geral, o músculo esquelético é 
classificado como um tecido permanente, mas as 
células-satélite atraídas para a bainha endomisial 
fornecem certa capacidade regenerativa para o 
músculo. Nos tecidos permanentes, o reparo é 
caracteristicamente realizado pela formação de 
cicatriz. 
A proliferação celular é controlada por sinais 
promovidos pelos fatores de crescimento e pela 
matriz extracelular: 
Muitos fatores de crescimento diferentes têm 
sido descritos; alguns agem em vários tipos de 
células, enquanto outros atuam em células 
seletivas. Tipicamente, os fatores de crescimento 
são produzidos por células próximas ao local do 
dano. As fontes mais importantes desses fatores 
de crescimento são os macrófagos ativados pela 
lesão tecidual, mas as células epiteliais e 
estromais também produzem alguns desses 
fatores. 
Vários fatores de crescimento se ligam a 
proteínas da MEC e são exibidos em altas 
concentrações. Todos os fatores de crescimento 
ativam as vias de sinalização, as quais, 
basicamente, induzem a produção de proteínas 
envolvidas na condução de células até o ciclo 
celular, e outras proteínas que liberam blocos no 
ciclo celular (pontos de checagem). Além de 
responder aos fatores de crescimento, as células 
usam as integrinas para se ligar às proteínas da 
MEC, e os sinais das integrinas também podem 
estimular a proliferação celular. 
No processo de regeneração,a proliferação das 
células residuais é complementada pelo 
desenvolvimento de células maduras a partir de 
células tronco: 
Em adultos, as células-tronco mais importantes 
para a regeneração após lesões são as células-
tronco teciduais. Essas células-tronco vivem em 
nichos especializados, e acredita-se que a lesãodesencadeie sinais nesses locais, os quais ativam 
a proliferação e a diferenciação das células-
tronco quiescentes em células maduras que irão 
repovoar o tecido lesado. 
Mecanismo da Regeneração de 
tecidos 
- Nos tecidos lábeis, como os epitélios do trato 
intestinal e da pele, as células lesadas são 
rapidamente substituídas por meio da 
proliferação de células residuais e pela 
diferenciação de células-tronco, contanto que a 
membrana basal subjacente esteja intacta. Os 
fatores de crescimento envolvidos nesses 
processos ainda não estão definidos. A perda de 
hemácias é corrigida através da proliferação de 
células-tronco hematopoiéticas na medula óssea 
e em outros tecidos, acionada por fatores de 
crescimento chamados fatores estimuladores de 
colônia (CSFs), os quais são produzidos em 
resposta ao número reduzido de hemácias. 
- A regeneração dos tecidos pode ocorrer em 
órgãos parenquimatosos com populações de 
células estáveis, mas, à exceção do fígado, esse, 
em geral, é um processo limitado. O pâncreas, a 
suprarrenal, a tireoide e o pulmão apresentam 
certa capacidade regenerativa. A remoção 
cirúrgica de um rim produz uma resposta 
compensatória no rim remanescente, a qual 
consiste tanto em hipertrofia quanto em 
hiperplasia das células do ducto proximal. Os 
mecanismos que podem explicar essa resposta 
ainda não são compreendidos, mas 
provavelmente envolvem a produção local de 
fatores de crescimento e interação de células 
com a MEC. A extraordinária capacidade do 
fígado de se regenerar fez dele um modelo 
valioso para o estudo desse processo. 
 
Regeneração Hepática 
O fígado humano tem uma capacidade notável de 
se regenerar, conforme demonstrado por seu 
crescimento após hepatectomia parcial, que pode 
ser realizada para a ressecção de um tumor ou no 
caso de um transplante hepático intervivos. A 
imagem mitológica da regeneração hepática é a 
do recrescimento do fígado de Prometeu, que, 
diariamente, era devorado por uma águia 
enviada por Zeus (como punição por ter roubado 
o segredo do fogo) e crescia novamente durante 
à noite. A realidade, embora menos dramática, 
ainda é bastante impressionante. 
A regeneração do fígado acontece por meio de 
dois mecanismos importantes: 
1)Proliferação remanescente 
2) Repovoamento a partir de células 
progenitoras 
A predominância do papel desempenhado por 
um mecanismo sobre o outro depende da 
natureza da lesão. 
Proliferação dos Hepatócitos após 
hepatectomia parcial 
Nos humanos, a ressecção de até 90% do fígado 
pode ser corrigida pela proliferação dos 
hepatócitos residuais. Esse modelo clássico de 
regeneração de tecidos é usado 
experimentalmente para estudar o início e o 
controle do processo. 
A proliferação dos hepatócitos no fígado que 
esta se regemerando é desencadeada por ações 
combinadas de citocinas e fatores de 
crescimento polipeptídicos: 
O processo ocorre em estádios distintos. Na 
primeira fase, ou priming, citocinas como a IL-6 
são produzidas principalmente pelas células de 
Kupffer(macrófagos residentes do fígado), e 
agem nos hepatócitos de modo a fazer com que 
as células parenquimatosas sejam capazes de 
receber e responder a sinais do fator de 
crescimento. Na segunda, ou fase do fator de 
crescimento, fatores de crescimento como o HGF 
e o TGF-α, produzidos por muitos tipos de células, 
agem nos hepatócitos iniciados, de modo a 
estimular o metabolismo celular e a entrada das 
células no ciclo celular. Como os hepatócitos são 
células quiescentes, levam várias horas para 
entrar no ciclo celular, progredir de G0 para G1 e 
alcançar a fase S de replicação do DNA. 
Praticamente todos os hepatócitos replicam-se 
durante a regeneração hepática após 
hepatectomia parcial. 
A onda de replicação dos hepatócitos é 
sincronizada e se faz acompanhar pela replicação 
de células não parenquimatosas (células de 
Kupffer, células endoteliais e células estreladas). 
Na fase de replicação dos hepatócitos, mais de 
setenta genes são ativados, incluindo genes que 
codificam os fatores de transcrição, reguladores 
do ciclo celular, reguladores de metabolismo 
energético e muitos outros. No final, na fase 
terminal, os hepatócitos retornam à quiescência. 
A natureza dos sinais de parada não é bem 
compreendida e provavelmente as citocinas 
antiproliferativas da família TGF-β estejam 
envolvidas. 
Regeneração do fígado a partir de 
células progenitoras 
Em situações nas quais a capacidade proliferativa 
dos hepatócitos é prejudicada, como na lesão ou 
na inflamação crônica hepática, as células 
progenitoras do fígado contribuem para o 
repovoamento. Em roedores, essas células 
progenitoras têm sido chamadas de células ovais, 
devido ao formato de seus núcleos. Algumas 
dessas células progenitoras residem em nichos 
especializados chamados canais de Hering, onde 
os canalículos biliares se conectam aos ductos 
biliares maiores. 
Os sinais que acionam a proliferação das células 
progenitoras e sua diferenciação em hepatócitos 
maduros são temas de uma investigação ativa. 
Reparo por deposição de tecido 
conjuntivo(Cicatrização) 
Se o reparo não puder ser alcançado somente 
pela regeneração, ocorre através da substituição 
das células lesadas por tecido conjuntivo, levando 
à formação de uma cicatriz, ou por meio de uma 
combinação da regeneração de algumas células 
residuais e formação de cicatriz. 
Pode ocorrer cicatrização quando a lesão tecidual 
for grave ou crônica, resultando em dano às 
células parenquimatosas, ao epitélio e também à 
estrutura de tecidos conjuntivos ou se as células 
que não se dividem forem lesadas. Ao contrário 
da regeneração, que envolve a restituição dos 
componentes teciduais, a formação de cicatriz é 
uma resposta que “remenda”, ao invés de 
restaurar o tecido. O termo cicatriz é mais 
frequentemente associado à cura de feridas na 
pele, porém também é usado para descrever a 
substituição de células parenquimatosas em 
qualquer tecido por colágeno, como ocorre no 
coração após infarto do miocárdio. 
Etapas na formação de Cicatriz 
O reparo por meio da deposição de tecido 
conjuntivo consiste em processos seqüenciais 
que se seguem à lesão dos tecidos à resposta 
Inflamatória. 
 
 Legenda: A lesão de um tecido, como um músculo (que 
tem capacidade regenerativa limitada), primeiro induz a 
inflamação, que, por sua vez, remove as células mortas ou 
os microrganismos, se houver. Seguem-se a formação de 
tecido de granulação vascularizado e a deposição da matriz 
extracelular para formar a cicatriz. 
Angiogenese: 
É a formação de novos vasos sanguíneos, que 
fornece os nutrientes e o oxigênio necessários ao 
processo de reparo. Os vasos recém-formados 
podem extravasar pelas junções interendoteliais 
incompletas, devido ao VEGF, fator de 
crescimento que aciona a angiogênese e aumenta 
a permeabilidade vascular. Esse extravasamento 
justifica, em parte, o edema que pode persistir 
nas feridas que estão em processo de cura, 
depois de a resposta inflamatória aguda ter sido 
resolvida. 
 
 
 
Formação do tecido de Granulação: 
A migração e a proliferação de fibroblastos, bem 
como a deposição de tecido conjuntivo frouxo, 
junto com os vasos e leucócitos entremeados, 
formam o tecido de granulação. O termo tecido 
de granulação deriva de sua aparência 
macroscópica rósea, macia e granular, conforme 
visto sob a crosta de uma ferida cutânea. Sua 
aparência histológica é caracterizada pela 
proliferação de fibroblastos e capilares novos e 
delicados de paredes finas (angiogênese), em 
uma matriz extracelular frouxa, geralmente com 
a mistura de células inflamatórias, principalmente 
macrófagos. 
Progressivamente, o tecido de granulação invade 
o local da lesão; a quantidade de tecido de 
granulação que é formado depende do tamanho 
do déficit no tecido criado pela ferida e da 
intensidade da inflamação. 
 
Tecidode granulação mostrando numerosos 
vasos sanguíneos, edema e uma matriz 
extracelular frouxa contendo células 
inflamatórias ocasionais. O colágeno é corado em 
azul através da coloração do tricrômico; um 
mínimo de colágeno maduro pode ser visto nesse 
ponto. 
Remodelamento do Tecido Conjuntivo: 
A maturação e a reorganização do tecido 
conjuntivo (remodelamento) produzem a cicatriz 
fibrosa estável. A quantidade de tecido 
conjuntivo aumenta no tecido de granulação, 
resultando, por fim, na formação de uma cicatriz , 
que pode remodelar-se ao longo do tempo. 
Os macrófagos desempenham papel crucial no 
reparo, ao eliminar os agentes agressores e o 
tecido morto, ao fornecer fatores de crescimento 
para a proliferação de várias células e ao secretar 
citocinas que estimulam a proliferação de 
fibroblastos e a síntese e deposição de tecido 
conjuntivo. Os macrófagos envolvidos no reparo 
são predominantemente do tipo M2 (ativados 
alternativamente). 
O reparo começa no prazo de 24 horas depois da 
lesão, através da migração de fibroblastos e do 
estímulo de proliferação fibroblástica e de células 
endoteliais. Do terceiro ao quinto dia, o tecido de 
granulação especializado, característico do 
reparo, já é evidente. 
Angiogênese 
A angiogênese é o processo de desenvolvimento 
de novos vasos sanguíneos a partir dos vasos 
sanguíneos existentes. É fundamental no reparo 
em locais de lesão, no desenvolvimento de 
circulações colaterais nos locais de isquemia e 
por permitir que tumores aumentem em 
tamanho além das restrições de seu 
fornecimento sanguíneo original. 
A angiogenese envolve o brotamento de novos 
vasos a partir dos existentes consistindo nas 
seguintes etapas: 
 
• Vasodilatação, em resposta ao óxido nítrico, e 
aumento de permeabilidade induzida pelo fator 
de crescimento endotelial vascular (VEGF). 
• Separação de pericitos da superfície abluminal e 
quebra da membrana basal, de modo a permitir a 
formação de um broto vascular. 
• Migração de células endoteliais em direção à 
área de lesão tecidual. 
• Proliferação de células endoteliais logo atrás 
das células migratórias orientadoras (“de ponta”). 
• Remodelamento em tubos capilares. 
• Recrutamento de células periendoteliais 
(pericitos para pequenos capilares e células 
musculares lisas para vasos 
maiores) para formar o vaso maduro. 
• Supressão da proliferação, com migração 
endotelial e deposição da membrana basal. 
O processo de angiogênese envolve várias vias de 
sinalização, interações célula-célula, proteínas 
MEC e enzimas teciduais. 
 
Deposição de Tecido Conjuntivo 
A deposição de tecido conjuntivo ocorre em 
duas etapas: 
1) Migração e proliferação de fibroblastos para o 
local da lesão 
2) Deposição de proteínas da MEC produzidas 
por essas células. 
Esses processos são orquestrados por citocinas e 
fatores de crescimento localmente produzidos, 
incluindo o PDGF, o FGF-2 e o TGF-β. As principais 
fontes desses fatores são as células inflamatórias, 
em especial os macrófagos ativados 
alternativamente (M2), que estão presentes nos 
locais de lesão no tecido de granulação. Os locais 
de inflamação também são ricos em mastócitos e, 
em um meio quimiotático apropriado, linfócitos 
também podem estar presentes. Cada um deles 
pode secretar citocinas e fatores de crescimento 
que contribuem para a proliferação e a ativação 
de fibroblastos. 
O TGF-β está envolvido não somente na formação 
de cicatrizes pós-lesões, mas também no 
desenvolvimento de fibrose pulmonar, hepática e 
renal após inflamação crônica. O TGF-β também é 
uma citocina anti-inflamatória que serve para 
limitar e encerrar as respostas inflamatórias. Ele 
faz isso ao inibir a proliferação de linfócitos e a 
atividade de outros leucócitos. 
À medida que o reparo prossegue, o número de 
fibroblastos e novos vasos proliferativos diminui; 
entretanto, progressivamente, os fibroblastos 
assumem um fenótipo mais sintético e, em 
consequência, há aumento na deposição de MEC. 
A síntese do colágeno, em particular, é primordial 
para o desenvolvimento de resistência no local de 
reparo da ferida. Conforme já descrito, a síntese 
de colágeno pelos fibroblastos tem início logo no 
começo do reparo das feridas (dias 3 a 5) e 
prossegue por várias semanas, dependendo do 
tamanho da ferida. No entanto, o acúmulo da 
rede de colágeno depende não apenas do 
aumento de síntese, mas também da diminuição 
da degradação. 
Enfim, o tecido de granulação evolui para uma 
cicatriz composta principalmente de fibroblastos 
fusiformes e inativos, colágeno denso, 
fragmentos de tecido elástico e outros 
componentes da MEC. À medida que a cicatriz vai 
amadurecendo, ocorre diminuição vascular 
progressiva, que, por fim, transforma o tecido de 
granulação altamente vascularizado em uma 
cicatriz pálida, principalmente avascular. 
Alguns dos fibroblastos também adquirem 
características de células musculares lisas, 
incluindo a presença de filamentos de actina, 
sendo também chamados de miofibroblastos. 
Essas células contribuem para a contração da 
cicatriz ao longo do tempo. 
Remodelamento do Tecido 
Conjuntivo 
O resultado do processo de reparo é influenciado 
pelo equilíbrio entre a síntese e a degradação de 
proteínas da MEC. Após sua deposição, o tecido 
conjuntivo na cicatriz continua a ser modificado e 
remodelado. 
A degradação dos colágenos e de outros 
componentes da MEC é realizada por uma família 
de metaloproteinases de matriz (MMPs), assim 
chamadas porque dependem de íons de metal (p. 
ex., zinco) para sua atividade. 
As MMPs são produzidas por uma variedade de 
tipos celulares (fibroblastos, macrófagos, 
neutrófilos, células sinoviais e algumas células 
epiteliais), e sua síntese e secreção são reguladas 
por fatores de crescimento, citocinas e outros 
agentes. A atividade das MMPs é controlada de 
maneira rígida. Elas são produzidas como 
precursores inativos (zimogênios) que devem 
primeiro ser ativados; isso é realizado pelas 
proteases (p. ex., plasmina) provavelmente 
encontradas nos locais de lesão. Além disso, as 
colagenases ativadas podem ser rapidamente 
inibidas pelos inibidores de metaloproteinases de 
tecidos específicos (TIMPs), produzidos pela 
maioria das células mesenquimais. Dessa forma, 
durante a formação de cicatriz, as MMPs são 
ativadas para remodelar a MEC depositada, e sua 
atividade é inibida pelas TIMPs. 
Fatores que Influenciam o Reparo 
Tecidual 
O reparo tecidual pode ser alterado por uma 
variedade de influências, frequentemente 
reduzindo a qualidade ou a adequação do 
processo de reparo ativo. As variáveis que 
modificam o reparo podem ser extrínsecas (p. ex., 
infecção) ou intrínsecas ao tecido lesado, além de 
sistêmicas ou locais: 
Infecção: 
É uma das causas mais importantes de demora no 
processo de reparo,prolongando a inflamação e 
potencialmente,aumentando a lesão tecidual 
local. 
Diabetes: 
É uma doença metabólica que compromete o 
reparo tecidual por muitas razões, e é uma das 
causas sistêmicas mais importantes de reparo 
anormal das feridas. 
Estado Nutricional: 
Tem efeitos profundos no reparo; a deficiência de 
proteínas, por exemplo, e, particularmente, a 
carência de vitamina C inibem a síntese de 
colágeno e retardam o reparo. 
Glicocorticóides(esteróides): 
Têm efeitos anti-inflamatórios bem 
documentados, e sua administração pode 
resultar na fraqueza da cicatriz devido à inibição 
da produção de TGF-β e à diminuição de fibrose. 
Em alguns 
casos, entretanto, os efeitos anti-inflamatórios 
dos glicocorticoides são desejáveis. Por exemplo, 
em infecções da córnea, algumas vezes os 
glicocorticoides são receitados (junto com 
antibióticos) para reduzir a probabilidade de 
opacidade, que pode ocorrer por causa da 
deposição de colágeno. 
Fatores Mecânicos: 
Como aumento de pressão local ou torsão, que 
podem provocar separaçãoou deiscência das 
feridas. 
Perfusão deficiente: 
Decorrente de arteriosclerose e diabetes, ou 
ainda de drenagem venosa obstruída (p. ex., veias 
varicosas), também prejudica o reparo. 
Corpos estranhos: 
Fragmentos de Aço,vidro ou ate mesmo 
osso,impedem o reparo. 
Tipo e a extensão da lesão Tecidual: 
Afetam o reparo subsequente. A completa 
restauração pode ocorrer apenas em tecidos 
compostos por células estáveis e lábeis; ainda 
assim, uma extensa lesão provavelmente 
resultará em regeneração tecidual incompleta e, 
pelo menos, em perda parcial de função. A lesão 
dos tecidos compostos por células permanentes 
deve, inevitavelmente, resultar em cicatrização 
com, no máximo, tentativas de compensação 
funcional pelos elementos viáveis 
remanescentes. Assim é o caso do reparo no 
infarto do miocárdio. 
Local da Lesão: 
E a caraterística do tecido no qual a lesão ocorre 
também são importantes. Por exemplo, a 
inflamação que surge em espaços teciduais (p. 
ex., pleural, peritoneal, nas cavidades sinoviais) 
desenvolve exsudatos extensos. O reparo 
subsequente pode ocorrer por meio da digestão 
do exsudato, iniciada pelas enzimas proteolíticas 
de leucócitos e pela reabsorção do exsudato 
liquefeito. A isso, chama-se resolução e, na 
ausência de necrose celular, a arquitetura normal 
dos tecidos é geralmente restaurada. Entretanto, 
nas situações de maior acúmulo, o exsudato 
evolui para organização: o tecido de granulação 
cresce dentro do exsudato e, por fim, forma-se 
uma cicatriz fibrosa. 
Exemplos Clínicos de Reparo de 
Tecidos e Fibrose 
 
Cura de Feridas Cutâneas: 
Trata-se de um processo que envolve tanto a 
regeneração epitelial quanto a formação de 
cicatriz de tecido conjuntivo e, portanto, ilustra 
os princípios gerais que se aplicam no reparo de 
todos os tecidos. Com base na natureza e no 
tamanho da ferida, diz-se que a cura dos 
ferimentos da pele ocorre por primeira ou 
segunda intenção. 
Cura por Primeira Intenção: 
Quando a lesão envolve apenas a camada 
epitelial, o principal mecanismo de reparo é a 
regeneração epitelial, também chamada de união 
primária ou cura por primeira intenção. 
Um dos exemplos mais simples desse tipo de 
reparo de ferida é o reparo de uma incisão 
cirúrgica limpa não infectada e aproximada por 
suturas cirúrgicas. A incisão causa apenas a 
interrupção focal da continuidade da membrana 
basal epitelial e a morte de poucas células 
epiteliais e das células do tecido conjuntivo. 
As feridas realizadas de maneira asséptica, com 
um mínimo de destruição tecidual e que são 
apropriadamente fechadas cicatrizam com pouca 
reação tecidual por primeira intenção (união 
primária). Quando as feridas cicatrizam por 
primeira intenção, o tecido de granulação não é 
visível, e a formação de cicatriz é mínima. 
O reparo consiste em três processos conectados: 
- Inflamação 
- Proliferação de células epiteliais e outras células 
-Maturação da cicatriz de tec conjuntivo 
 
• A ferida provoca rápida ativação das vias de 
coagulação, resultando na formação de um 
coágulo sanguíneo na superfície da ferida. Além 
das hemácias capturadas, o coágulo contém 
fibrina, fibronectina e componentes do 
complemento. O coágulo serve para deter o 
sangramento, funcionando como arcabouço para 
as células em migração, que são atraídas por 
fatores de crescimento, citocinas e quimiocinas 
liberadas na área. A liberação de VEGF leva ao 
aumento da permeabilidade do vaso e ao edema. 
À medida que ocorre desidratação na superfície 
externa do coágulo, forma-se uma crosta que 
cobre a ferida. 
• No prazo de 24 horas, os neutrófilos podem ser 
vistos na margem da incisão, migrando rumo ao 
coágulo de fibrina. Eles liberam enzimas 
proteolíticas que começam a limpar os resíduos. 
As células basais na borda do corte da epiderme 
começam a mostrar atividade mitótica acelerada. 
Dentro de 24 a 48 horas, as células epiteliais de 
ambos os lados já começaram a migrar e 
proliferar ao longo da derme, depositando 
componentes basais de membrana à medida que 
avançam. Então, juntam-se na linha média, 
abaixo da superfície da crosta, produzindo uma 
fina e contínua camada epitelial que fecha a 
ferida. 
• No terceiro dia, os neutrófilos já foram 
amplamente substituídos pelos macrófagos e, 
progressivamente, o tecido de granulação invade 
o espaço da incisão. Conforme já discutido, os 
macrófagos são células-chave constituintes do 
reparo tecidual, removendo os resíduos 
extracelulares, a fibrina e outros materiais 
estranhos, além de promover angiogênese e 
deposição de MEC. Agora, as fibras de colágeno 
são evidentes nas margens da incisão. A 
proliferação de células epiteliais continua, 
formando uma cobertura que se aproxima da 
espessura normal da epiderme. 
• Por volta do quinto dia, a neovascularização 
alcança seu pico, à medida que o tecido de 
granulação vai preenchendo o espaço incisional. 
Esses vasos neoformados são permeáveis, 
permitindo a passagem de líquido e proteínas 
plasmáticas para o espaço extravascular. 
Portanto, o novo tecido de granulação está 
constantemente edemaciado. A migração de 
fibroblastos para o local da lesão é orientada por 
quimiocinas, TNF, PDGF, TGF-β e FGF. Sua 
subsequente proliferação é desencadeada por 
múltiplos fatores de crescimento, incluindo PDGF, 
EGF, TGF-β e FGF, e pelas citocinas IL-1 e TNF. Os 
macrófagos são as principais fontes desses 
fatores, embora outras células inflamatórias e as 
plaquetas também os produzam. Os fibroblastos 
produzem proteínas da MEC, e as fibrilas de 
colágeno tornam-se mais abundantes e começam 
a formar pontes na incisão. A epiderme recupera 
sua espessura natural à medida que a 
diferenciação de células de superfície vai 
produzindo uma arquitetura de epiderme 
madura, com a ceratinização da superfície. 
• Durante a segunda semana, há acúmulo 
contínuo de colágeno e de proliferação de 
fibroblastos. O infiltrado de leucócitos, o edema e 
o aumento de vascularidade estão 
substancialmente diminuídos. O processo de 
“empalidecimento” tem início, alcançado pelo 
aumento de deposição de colágeno dentro da 
cicatriz da incisão e da regressão dos canais 
vasculares. 
• Pelo fim do primeiro mês, a cicatriz 
compreende um tecido conjuntivo celular em 
grande parte desprovido de células inflamatórias, 
coberto por uma epiderme essencialmente 
normal. Entretanto, os apêndices cutâneos 
destruídos na linha da incisão desaparecem de 
forma permanente. A força de tensão da ferida 
aumenta com o tempo. 
Cura por Segunda Intenção 
Quando a perda de células ou tecidos é mais 
extensa, como ocorre em grandes feridas, 
abscessos, ulcerações e na necrose isquêmica 
(infarto) de órgãos parenquimatosos, o processo 
de reparo envolve uma combinação de 
regeneração e cicatrização. Na cura de feridas 
cutâneas por segunda intenção, também 
conhecida como cura pela união secundária , a 
reação inflamatória é mais intensa, há 
desenvolvimento abundante de tecido de 
granulação, acúmulo de MEC e formação de uma 
grande cicatriz, além de uma contração da ferida 
pela ação de miofibroblastos. 
A cicatrização por segunda intenção (granulação) 
ocorre em feridas infectadas (abscesso) ou em 
feridas nas quais as bordas não foram 
aproximadas. Quando uma incisão é feita em um 
abscesso, ele se colaba parcialmente, porém as 
células mortas e as que estão morrendo e que 
formam as paredes do abscesso ainda estão 
sendo liberadas dentro da cavidade. Por essa 
razão, um tubo de drenagem/uma atadura de 
gaze é inserida na cápsula do abscesso para 
permitirque a drenagem escape facilmente. 
Gradualmente, o material necrótico desintegra-se 
e escapa, e a cavidade do abscesso é preenchida 
com um tecido sensível, mole e vermelho que 
sangra facilmente. Esse tecido é composto de 
capilares de minutos e de parede fina e brotos 
que, posteriormente, formam o tecidoconjuntivo. Esses brotos,denominados 
granulações, aumentam de tamanho até 
preencherem a área deixada pelo tecido 
destruído. As células que circundam os capilares 
modificam seu formato arredondado e tornam-se 
longas, finas e entremeadas para formar uma 
cicatriz. A cicatrização se completa quando as 
células cutâneas crescem sobre essas 
granulações. 
 
 
 
 
A cura secundaria difere da cura primaria em 
vários aspectos: 
• Em feridas que causam grandes perdas de 
tecido, o coágulo de fibrina é maior e há mais 
exsudato e restos necróticos no local. A 
inflamação é mais intensa porque os grandes 
defeitos no tecido têm um volume maior de 
resíduos necróticos, exsudato e fibrina, os quais 
devem ser removidos. Em consequência, grandes 
defeitos têm maior potencial para a lesão 
secundária mediada por inflamação. 
• Quantidades muito maiores de tecido de 
granulação são formadas. Defeitos maiores 
exigem um volume maior de tecido de granulação 
para preencher os espaços e proporcionar uma 
estrutura-base para a reepitelização tecidual. Em 
geral, maior volume de tecido de granulação 
resulta em uma massa maior de cicatriz tecidual. 
• Inicialmente, é formada uma matriz provisória 
contendo fibrina, fibronectina plasmática e 
colágeno tipo III que, em aproximadamente 2 
semanas, é substituída por uma matriz composta 
principalmente de colágeno tipo I. Finalmente, o 
arcabouço do tecido de granulação original é 
convertido em uma cicatriz avascular e 
pálida, composta de fibroblastos fusiformes, 
colágeno denso, fragmentos de tecido elástico e 
outros componentes da MEC. Os apêndices 
cutâneos destruídos na linha da incisão 
desaparecem de forma permanente. A epiderme 
recupera sua espessura e arquitetura normais. No 
fim do primeiro mês, a cicatriz consiste em tecido 
conjuntivo acelular destituído de infiltrado 
inflamatório e está recoberta por epiderme 
intacta. 
• A contração da ferida ocorre geralmente em 
feridas de grande superfície. A contração ajuda a 
fechar a ferida ao diminuir o espaço entre suas 
margens dérmicas e reduzir a área de superfície. 
Portanto, essa é uma característica importante na 
cura por união secundária. O passo inicial da 
contração da ferida envolve a formação, na borda 
da ferida, de uma rede de miofibroblastos, que 
são fibroblastos modificados exibindo muitas das 
características ultraestruturais e funcionais das 
células musculares contráteis. No intervalo de 6 
semanas, os grandes defeitos cutâneos podem 
ser reduzidos a 5% e 10% de seu tamanho 
original, principalmente devido à contração. 
Resistência da Ferida 
Feridas cuidadosamente suturadas apresentam 
aproximadamente 70% da resistência da pele 
normal, em grande parte devido à fixação pelas 
suturas. Quando as suturas são removidas, 
geralmente após 1 semana, a força é de 
aproximadamente 10% da resistência da pele 
normal, porém isso aumenta rapidamente ao 
longo das próximas 4 semanas. A recuperação da 
resistência tênsil resulta do excesso da síntese de 
colágeno, que ultrapassa sua degradação durante 
os primeiros 2 meses e, posteriormente, de 
modificações estruturais nas fibras colágenas 
(ligação cruzada e aumento do tamanho das 
fibras), depois de a síntese de colágeno ter 
cessado. A resistência da ferida alcança 
aproximadamente 70% a 80% de sua 
normalidade dentro de três meses, mas, em 
geral, não melhora de forma significativa além 
desse ponto. 
Fibrose em Órgãos Parenquimatosos 
A deposição de colágeno faz parte do processo 
normal de cura de uma ferida. O termo fibrose é 
empregado quando ocorre deposição excessiva 
de colágeno e outros componentes da MEC em 
um tecido. Como já mencionado, os termos 
cicatriz e fibrose são usados indiferentemente, 
mas fibrose indica, com mais frequência, a 
deposição anormal de colágeno que ocorre em 
órgãos internos nas doenças crônicas. Os 
mecanismos básicos de fibrose são idênticos aos 
da formação de cicatriz na pele durante o reparo 
tecidual. A fibrose é um processo patológico 
induzido por estímulos lesivos persistentes, como 
infecções crônicas e reações imunológicas, 
tipicamente associado à perda tecidual. Pode ser 
responsável pela disfunção significativa dos 
órgãos e até mesmo pela insuficiência. 
 
Legenda: Mecanismos da fibrose. Lesão persistente de 
tecido leva à inflamação crônica e à perda de arquitetura 
tecidual. As citocinas produzidas por macrófagos e outros 
leucócitos estimulam a migração e a proliferação de 
fibroblastos e miofibroblastos, além da deposição de 
colágeno e outras proteínas da matriz extracelular. O 
resultado final é a substituição do tecido normal por 
fibrose. 
A principal citocina envolvida na fibrose é o TGF-
β. Os mecanismos que levam à ativação do TGF-β 
não são conhecidos com precisão, mas a morte 
celular por necrose ou por apoptose e a produção 
de espécies reativas de oxigênio parecem ser 
importantes desencadeadores da ativação, 
independentemente do tecido. De modo 
semelhante, as células que produzem colágeno 
sob estímulo do TGF-β podem variar, 
dependendo do tecido. Na maioria dos órgãos, 
como nos pulmões e rins, os miofibroblastos 
constituem a principal fonte de colágeno, mas, na 
cirrose hepática, os maiores produtores de 
colágeno são as células estreladas. 
Os distúrbios fibróticos incluem diversas doenças 
crônicas e debilitantes, como cirrose hepática, 
esclerose sistêmica (esclerodermia), doenças 
fibrosantes do pulmão (fibrose pulmonar 
idiopática, pneumoconioses e fibrose pulmonar 
induzida por radiação e por drogas), doença renal 
terminal e pericardite constritiva. 
Anormalidades no Reparo dos 
tecidos 
As complicações no reparo tecidual podem surgir 
a partir de anormalidades em qualquer um dos 
componentes básicos do processo, incluindo 
formação deficiente de cicatriz, formação 
excessiva de componentes do reparo e formação 
de contraturas. 
• A formação inadequada do tecido de 
granulação ou a formação de uma cicatriz 
podem levar a dois tipos de complicações: 
deiscência da ferida e ulceração: 
A deiscência, ou ruptura de uma ferida, embora 
não seja comum, ocorre com mais frequência 
após cirurgia de abdome, por causa do aumento 
de pressão intra-abdominal. Vômitos, tosse ou 
íleo adinâmico (paralítico) podem produzir 
estresse mecânico sobre a ferida abdominal. As 
feridas podem ulcerar em consequência de uma 
vascularização inadequada durante a cura. Por 
exemplo, feridas nos membros inferiores de 
indivíduos com doença vascular periférica 
aterosclerótica costumam ulcerar. Feridas que 
não cicatrizam também se formam em áreas com 
perda de sensibilidade. Essas úlceras 
neuropáticas são ocasionalmente observadas em 
pacientes com neuropatia periférica diabética. 
 
• A formação excessiva dos componentes do 
processo de reparo pode dar origem a cicatrizes 
hipertróficas e queloides: 
O acúmulo excessivo de colágeno pode produzir 
uma cicatriz saliente conhecida como cicatriz 
hipertrófica; se a cicatriz cresce além das 
margens da ferida original, sem regredir, é 
chamada de queloide . A formação de queloide 
parece ser uma predisposição individual e, por 
motivos desconhecidos, essa anormalidade é um 
pouco mais comum em negros. Em geral, as 
cicatrizes hipertróficas se desenvolvem após 
lesões traumáticas ou térmicas que envolvem as 
camadas mais profundas da derme. 
 
• Granulação exuberante 
É outra anormalidade na cura de feridas, 
consistente na formação de quantidades 
excessivas de tecido de granulação, fazendo 
protrusão acima do nível da pele no entorno e 
bloqueando a reepitelização (esse processo, com 
muita frequência, é chamado de “carne 
esponjosa”). A granulação excessiva deve ser 
removida por cauterização ou por excisão 
cirúrgica, a fim de permitir a restauração da 
continuidade do epitélio. Por fim (e, felizmente, 
em casos raros), as cicatrizes incisionais ou lesõestraumáticas podem ser acompanhadas de 
proliferação exuberante de fibroblastos e outros 
elementos do tecido conjuntivo, que, de fato, 
podem reincindir após a excisão. São chamadas 
de desmoides ou fibromatoses agressivas e 
situam-se na interface entre as proliferações 
benignas e os tumores malignos (embora de 
baixo grau). 
Contratura: 
• A contração no tamanho de uma ferida 
constitui parte importante do processo normal de 
cicatrização. Um exagero desse processo origina a 
contratura e resulta em deformidades da ferida e 
dos tecidos circundantes. As contraturas são 
particularmente propensas a se desenvolver nas 
palmas das mãos, plantas dos pés e face anterior 
do tórax. As contraturas são comumente 
observadas após queimaduras graves e podem 
comprometer o movimento das articulações.