Distúrbios Hemodinâmicos e Coagulação Sanguínea

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Bibliografia: Robbins & Cotran Patologia — Bases Patológicas das Doenças - 9a Edição; Capítulo 4: Distúrbios Hemodinâmicos, Doença Tromboembólica e Choque| Vinay Kumar, MBBS, MD, FRCPath, Abul K. Abbas, MBBS and Jon C. Aster, MD.
Hemostasia normal mantém o sangue em estado fluido, sem coágulos, nos vasos normais, formando ao mesmo tempo e rapidamente um tampão hemostático, localizado no sítio de lesão vascular
Vs
Trombose que é formação de um coágulo sanguíneo (trombo) dentro de vasos intactos
Endotélio
- As células endoteliais são reguladores centrais da hemostasia: equilíbrio entre atividades anti e pró-trombóticas 
- Sem lesão: células endoteliais expressam fatores anticoagulantes que inibem a agregação plaquetária e a coagulação
- Com lesão: células endoteliais expressam atividade pró-coagulantes
Observação: microrganismos, forças hemodinâmicas e mediadores pró-inflamatórios ativam as células endoteliais para expressarem atividade pró-coagulantes
Propriedades antitrombóticas do endotélio normal
O endotélio intacto impede que as plaquetas se juntem à MEC subendotelial altamente trombogênica, por meio de:
Trombina, citocinas estimulam a produção de prostaciclina (PGI2), oxido nítrico (NO) – vasodilatadores que impedem a agregação plaquetária – e adenosina difosfatase – degrada o ADP e inibe a agregação –
Efeitos inibidores sobre os fatores de coagulação
- São fatores que são expressos na superfície endotelial
· Trombomodulina
· Heparina
· Inibidor do fator tecidual (TFPI)
· Fibrinólise
Observação: aspirina inibe a ação de tromboxano (TxA2) que é a agregação plaquetária, logo há a inibição da formação de trombo
Propriedades pró-trombóticas do endotélio lesionado ou ativado
Disfunção endotelial: tabagismo + hipercolesterolemia 
+
Citocinas: fator de necrose tumoral (TNF) e interleucina-1 (IL-1)
+
Produtos de microrganismos (bactérias – endotoxinas)
= Síntese de fator tecidual pelas células endoteliais – ativa a coagulação – menos expressão de Trombomodulina e maior expressão de inibidores de ativadores de plasminogênio (PAIs) que vai limitar a fibrinólise
Plaquetas
São fragmentos celulares anucleados descartadas na circulação sanguínea por megacariócitos medulares.
Função: hemostasia normal pela formação do tampão hemostático
A função depende: receptores de glicoproteínas da família integrina (citoesqueleto contrátil) e 2 tipos de grânulos citoplasmáticos
· Grânulos alfa: expressam a molécula de adesão (selectina P) em suas membranas e contém fibrinogênio, fibronectina, fatores V e VIII e fator 4 plaquetário, fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) e fator beta de transformação de crescimento (TGF-beta)
· Corpos densos (grânulos gama): adenina nucleotídeos (ADP e ATP), cálcio ionizado, histamina, serotonina e epinefrina
Ligação das plaquetas
· GpIb: glicoproteínas na superfície das plaquetas que se ligam com o Fator de Von Willebrand (FVW), quando há injúria endotelial
· Complexo GpIIb/IIIa: receptores de fibrinogênio na superfície das plaquetas que são mediados por trombina
Cascata de coagulação
É uma série sucessiva de reações enzimáticas amplificadoras. A cada etapa do processo, uma proenzima sofre proteólise da proenzima seguinte na série, levando eventualmente à ativação da trombina e à formação da fibrina.
Modo de avaliar a função da cascata de coagulação:
	Tempo de protrombina (TP)
	Tempo de tromboplastina parcial (TTP)
	Triagem das atividades das proteínas da via extrínseca:
fatores VII, X, II, V e fibrinogênio
	Triagem das atividades das proteínas da via intrínseca:
Fatores XII, XI, IX, VIII, X, V, II e fibrinogênio
	Realização: adição de fosfolipídios e fator tecidual no plasma citrado do paciente e depois inserção do cálcio.
A partir disso, observa-se o tempo para a formação de coágulo: 11 a 13s geralmente
Observação: o fator VII depende da vitamina K, logo a TP é usada para guiar o tratamento dos pacientes com antagonistas de vitamina K
	Realização: adição de um fator com carga negativa do fator XII e fosfolipídios ao plasma citrado do paciente, seguido por cálcio
A partir disso, observa-se o tempo para a formação de coágulo: 28 a 35s geralmente
Observação: o TPP é sensível aos efeitos anticoagulantes, logo é usado para monitorar sua eficiência 
Depois de ativada, a cascata deve ser fortemente restrita ao local da lesão para prevenir a coagulação inadequada em outro local.
- Categorias de anticoagulantes:
	Antitrombina
	Proteína C e Proteína S
	Inibidor da via do fator tecidual (IVFT)
	Inibe a atividade da trombina e de outras serinas proteases: fatores IXa, Xa, XIa e XIIa
É ativada quando se liga a receptores de moléculas tipo heparina nas células endoteliais
(heparina limita trombose)
	Dependentes da vitamina K
Inibem o complexo proteolítico dos fatores Va e VIIIa
A proteína S é um cofator da atividade da proteína C.
A proteína C é um cofator da atividade da trombina
	Proteína secretada pelo endotélio (e outros tipos celulares)
Inativa o fator Xa e complexos do fator tecidual VIIa
Tipos de hemostasias:
	Hemostasia primária
	Hemostasia secundária
	Formação do tampão plaquetário inicial
	Tampão hemostático definitivo – trombina transforma fibrinogênio em fibrina
Três elementos principais da homeostase e da trombose 
Parede vascular/endotélio
Plaquetas
Cascata de coagulação