Farmacologia do Sistema Respiratório

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Graziela Benevides | 5º Semestre 
 
Farmacologia 
do Sistema Respiratório 
 
❖ Doença Pulmonar: 
 
- Sintomas: falta de ar, sibilos, dor no peito e tosse 
com ou sem produção de escarro ou hemoptise 
(sangue no escarro); 
 
✓ ASMA BRÔNQUICA: 
 
- Doença crônica mais comum em crianças de 
países desenvolvidos, também comum em adultos; 
- Doença inflamatória na qual é obstrução 
recorrente e irreversível das vias aéreas em 
resposta a estímulos irritantes; 
- A obstrução causa sibilos e merece tratamento 
medicamentoso; 
- A reversibilidade da resposta vias aéreas na asma 
contrasta com a DPOC, em que a obstrução não é 
reversível, incompletamente reversível por 
broncodilatadores; 
 
• Características da Asma: 
 
- Pacientes apresentam crises intermitentes de 
sibilos, falta de ar – dificuldade na expiração -, e 
tosse; 
- As crises agudas são reversíveis, mas o distúrbio 
patológico subjacente pode progredir em pacientes 
mais idosos, até um estado crônico que se 
assemelha superficialmente à DPOC. 
- A asma grave aguda (também conhecida como 
estado de mal asmático) não é facilmente revertida 
e causa hipoxemia. É necessária a hospitalização, 
pois a condição, que pode ser fatal, exige 
tratamento pronto e enérgico. 
- A asma se caracteriza por: 
a) inflamação das vias aéreas; 
b) hiper-reatividade brônquica; 
c) obstrução reversível das vias aéreas. 
 
 
- A asma é uma doença pulmonar obstrutiva e 
inflamatória. O componente obstrutivo caracteriza-
se por broncoconstrição, enquanto o componente 
inflamatório, por edema das vias respiratórias, 
hiperplasia das células caliciformes, secreção de 
muco e infiltração por células imunes e 
inflamatórias que liberam citocinas. 
- Os medicamentos utilizados no tratamento da 
asma atuam de duas maneiras → relaxamento do 
m. liso brônquico ou prevenção e tratamento da 
inflamação. 
 
• Patogênese da Asma: 
 
- A asma consiste em duas fases principais: uma 
imediata e uma tardia; 
 
 
 
1) Fase Imediata: 
- É causada por espasmo da musculatura lisa 
brônquica; 
- A interação do alérgeno com a IgE fixada em 
mastócitos causa liberação de histamina, 
leucotrieno B4 e prostaglandina (PG) D2; 
- Várias quimiotaxinas e quimiocinas atraem 
leucócitos (eosinófilos e células mononucleares) 
preparando para a fase tardia; 
 
2) Fase Tardia: 
- Pode ser noturna; 
- Reação inflamatória progressiva cujo início 
ocorreu durante a 1ª fase, sendo de particular 
importância o influxo de linfócitos Th2; 
- As células inflamatórias incluem eosinófilos 
ativados. Estes liberam cisteinil-leucotrienos; 
interleucinas IL-3, IL-5 e IL-8; e as proteínas tóxicas, 
proteína catiônica de eosinófilos, proteína básica 
maior e neurotoxina derivada de eosinófilos. Estas 
desempenham uma parte importante nos eventos 
da fase tardia, sendo que as proteínas tóxicas 
causam lesão e perda de epitélio. 
 
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- Fatores de crescimento liberados de células 
inflamatórias atuam sobre as células musculares 
lisas, causando hipertrofia e hiperplasia, e a 
musculatura lisa pode, ela mesma, liberar 
mediadores pró-inflamatórios e fatores de 
crescimento. 
 
• Fármacos usados em prevenção e 
tratamento da ASMA: 
 
1) Broncodilatadores: 
 
- Revertem o broncoespasmo da fase imediata; 
- Doença leve pode ser controlada por 
broncodilatador de ação curta; 
- Doença persistente sem controle acrescenta-se 
broncodilatador de ação prolongada (salmetrol), 
minimizando a necessidade de aumento das doses 
de corticoides inalatórios; 
- Os principais fármacos usados como 
broncodilatadores são agonistas B2-adrenérgicos, 
outros incluem teofilina, antagonistas dos 
receptores de cisteinil-leucotrienos e antagonistas 
muscarínicos; 
 
a) Agonistas de Receptores B-adrenérgicos: 
 
- Dilata os brônquios por ação direta sobre os 
receptores B2-adrenérgicos da musculatura lisa; 
- Antagonistas fisiológicos dos broncoconstritores, 
relaxam o músculo brônquico; 
- Inibem a liberação de mediadores de mastócitos 
e a liberação de TNF-alfa de monócitos, além de 
aumentarem a remoção do muco por ação sobre 
os cílios; 
- Os agonistas B2-adrenérgicos são administrados 
por inação de aerossol, pó ou solução nebulizada, 
mas podem ser por via oral ou parenteral; 
- Há duas categorias de agonistas B2-adrenérgicos: 
curta e prolongada. 
- Ação curta (SABA): salbut e terbutalina. 
Administrados por inalação; efeito máximo em 30 
minutos e a duração é de 3-5horas; prevenção ou 
tratamento de sibilos em pacientes com doenças 
obstrutivas reversíveis das vias aéreas; 
 
- Ação prolongada (LABA): sameterol e fermoterol. 
Administrados por inalação; duração de 8 a 12 
horas; prevenção de broncoespasmos; 
 
- Efeitos Adversos: Tremor, taquicardia e arritmia 
cardíaca; 
 
1) METILXANTINAS (Teofilina): 
 
- Mecanismo de ação: Com a inibição das 
isoenzimas fosfodiesterase (PDE), há um efeito 
relaxante sobre a musculatura lisa, com aumento 
do AMPc ou do GMPc. As concentrações 
necessárias para inibir as enzimas isoladas 
excedem a faixa terapêutica das concentrações 
plasmáticas. O antagonismo competitivo da 
adenosina nos receptores A1 e A2 da adenosina 
pode contribuir, mas o inibidor da PDE emprofilina, 
um potente broncodilatador, não é um antagonista 
da adenosina. A PDE tipo IV está implicada em 
células inflamatórias, e as metilxantinas podem ter 
certo efeito anti-inflamatório. 
(O roflumilaste, um inibidor da PDE tipo IV, é 
mencionado adiante no contexto de DPOC.) 
A teofilina ativa a histona desacetilase (HDAC) e 
pode, portanto, reverter a resistência aos efeitos 
anti-inflamatórios dos corticosteroides. As 
metilxantinas são estimulantes do SNC e a 
estimulação respiratória pode ser benéfica em 
pacientes com DPOC e respiração reduzida, 
causando retenção de CO2. 
 
- Efeitos Adversos: Quando a teofilina é empregada 
na asma, seus outros efeitos (sobre o SNC, 
cardiovasculares, gastrointestinais e diuréticos) 
resultam em efeitos colaterais indesejáveis (p. ex., 
insônia, nervosismo). O efeito cardiovascular mais 
sério são arritmias (principalmente durante a 
administração intravenosa de aminofilina), que 
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podem ser fatais. Podem ocorrer crises convulsivas 
com concentrações de teofilina no limite superior 
da faixa terapêutica ou pouco acima dele, e podem 
ser fatais em pacientes com comprometimento da 
respiração por asma grave. A monitoração da 
concentração de teofilina é útil para a otimização 
da dose. 
 
- Aspectos Farmacocinéticos: administrada via oral 
em preparo de liberação prolongada; é 
metabolizada pelas enzimas P450 no fígado; a meia 
vida é cerca de 8 horas em adultos, ela aumenta a 
hepatopatia, insuficiência cardíaca e infecções 
virais. 
 
- Interações medicamentosas indesejáveis são 
clinicamente importantes: sua concentração 
plasmática diminui com fármacos que induzem as 
enzimas P450 (incluindo rifampicina, fenitoína e 
carbamazepina). A concentração aumenta por 
fármacos que inibem as enzimas P450, como 
eritromicina, claritromicina, ciprofloxacino, 
diltiazem e fluconazol. 
 
 
b) Antagonistas de Receptores Muscarínicos: 
 
- Principal composto usado como broncodilatador: 
ipratrópio. 
 
1) IPRATRÓPIO (SAMA): 
 
- Uso clínico: asma → coadjuvante dos 
antagonistas B2-adrenérgcios e esteroides; DPOC 
→ fármaco de ação longa; broncoespasmo; 
 
- Derivado da atropina; 
- Seu bloqueio de autorreceptores M2 nos nervos 
colinérgicos aumenta a liberação de acetilcolina e 
reduz a eficácia de seu antagonismo nos 
receptores M3 na musculatura lisa; 
- Não é eficiente contra estímulos por alérgenos, 
mas inibe o aumento da secreção de muco que 
ocorre na asma e pode aumentar a depuração 
mucociliar das secreções brônquicas; 
- Não tem efeito sobre a fase inflamatória tardia da 
asma; 
- Administrado em aerossol por inalação; 
- Não é bem absorvido na circulação; 
- O efeito máximo ocorre depois de 30 minutos 
após a inalação e persiste por 3 a 5 horas; 
- Tem poucos efeitos colaterais, é seguro e bem 
tolerado;- Pode ser usado com agonistas-b2-adrenérgicos; 
 
2) TIOTRÓPIO (LAMA): 
 
- Ação prolongada usado no tratamento de 
manutenção da DPOC; 
 
 
c) Antagonistas dos receptores de Cisteinil-
Leucotrienos: 
 
- Atuam nos receptores CysLT1 e CysLT2, expressos 
na mucosa respiratória e nas células inflamatórias 
infiltrativas; 
- Fármacos da classe “lucaste” antagonizam 
somente o receptor CysLT1; 
- Os lucastes (monrelucaste e zafirlucaste) reduzem 
reações agudas à aspirina em pacientes sensíveis, 
mas não são eficazes para a asma sensível à 
aspirina; 
- Inibem a asma induzida pelo exercício e 
diminuem respostas precoces e tardias a alérgeno 
inalatório; 
- Relaxam as vias aéreas na asma leve, mas são 
menos eficazes que o salbut; 
- Reduzem eosinofilia do escarro; 
- São administrados via oral em combinação com 
corticosteroide inalatório e não são bem tolerados; 
- Os efeitos adversos comuns são cefaleia e 
distúrbios gastrointestinais; 
 
d) Antagonistas dos receptores H1 da histamina: 
 
- Eficazes na asma atópica leve, especialmente 
quando esta é precipitada por liberação aguda de 
histamina em pacientes com alergia concomitante, 
como febre do feno intensa; 
 
 
2) Agentes Anti-Inflamatórios: 
 
a) Glicocorticoides: 
 
- Principal tratamento para os pacientes com asma; 
- Impedem a progressão da asma crônica e são 
eficazes na asma grave aguda; 
 
- Mecanismo de ação: 
Os glicocorticoides restringem a proliferação clonal 
das células Th através da redução da transcrição do 
gene da IL-2 e diminuem a formação das citocinas 
(Th2), que recrutam e ativam eosinófilos e são 
responsáveis por promover a produção e 
expressão de receptores IgE. Eles também inibem a 
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geração dos vasodilatadores PGE2 e PGI2 por 
inibirem a indução de COX-2. 
Os corticosteroides inibem o influxo, induzido por 
alérgenos, de eosinófilos para o pulmão. Os 
glicocorticoides suprarregulam os receptores B2-
adrenérgicos, diminuem a permeabilidade 
microvascular e reduzem indiretamente a liberação 
de mediadores dos eosinófilos, inibindo a 
produção de citocinas que ativam os eosinófilos; 
A redução da síntese IL-3 explica por que o 
tratamento a longo prazo com esteroides reduz o 
número de mastócitos na mucosa respiratória e 
suprime a resposta da fase inicial a alérgenos ao 
exercício; 
Os glicocorticoides são algumas vezes ineficazes, 
devido ao número de receptores, mas, outros 
mecanismos estão inclusos, como a redução da 
atividade da histona desacetilase (HDAC) nos 
tabagistas; 
 
- Medicamentos: beclometasona, budesonida, 
fluticasona, mometasoa e ciclesonida; 
- São administrados por inalação por meio de um 
inalador com válvula medidora da dose ou inalador 
de pó seco, sendo atingido o efeito pleno sobre a 
hiper-responsividade brônquica somete depois de 
semanas ou meses de terapia; os glicocorticoides 
orais são destinados para pacientes com doenças 
mais graves; 
 
 
b) Tratamento com anti-IgE: 
 
- Inativação ou remoção dos anticorpos anti- IgE da 
circulação pode atenuar a resposta aguda a um 
alérgeno inalado. 
- O Omalizumabe é um anticorpo monoclonal 
murinho humanizado, que se liga ao domínio de 
ligação de alta afinidade do receptor IgE na IgE 
humana. Ele diminui a quantidade de IgE circulante 
e impede a remoção da IgE remanescente, ele 
afeta as respostas asmáticas tanto na fase inicial 
quanto na fase tardia, além da redução esperada 
com a simples remoção da IgE circulante. 
- Em resposta a níveis circulantes mais baixos de 
IgE, ocorre infrarregulação do receptor em 
mastócitos, basófilos e células dendríticas. 
- Essa infrarregulação dos receptores diminui a 
estimulação dos linfócitos TH2 e a resposta 
asmática de fase tardia. Isso diminui as 
exacerbações da asma em pacientes tratados com 
omalizumabe. 
- Ele precisa ser administrado por via subcutânea, a 
cada 2 a 4 semanas. 
 
 
✓ DPOC: 
 
- Terceira causa de morte desde 2012; 
- Tabagismo é a causa principal; 
 
• Quadro Clínico: 
 
- Crise de tosse matinal durante o inverno e evolui 
para tosse crônica com exarcebações 
intermitentes, iniciadas por uma infecção das vias 
aéreas superiores, quando o escarro se torna 
purulento; 
- Há dispneia progressiva; 
- Componente reversível de obstrução do fluxo do 
ar identificável por melhora do VEF1 após uma 
dose de broncodilatador; 
- Hipertensão pulmonar é uma complicação tardia 
que causa sintomas de insuficiência cardíaca; 
- As exarcebações podem ser complicadas por 
insuficiência respiratória exigindo internação e 
cuidados intensivos; 
 
• Patogênese: 
 
- Há fibrose das pequenas vias aéreas, resultando 
em obstrução ou destruição de alvéolos de fibras 
de elastina no parênquima pulmonar (marcas de 
enfisema); 
- Há inflamação crônica (bronquite), 
predominantemente nas pequenas vias aéreas e 
no parênquima pulmonar, caracterizando-se por 
aumento do número de macrófagos, neutrófilos e 
linfócitos T; 
- Os mediadores lipídicos, peptídeos inflamatórios, 
espécies reativas de oxigênio e de nitrogênio, 
quimiocinas, citocinas e fatores de crescimento 
estão todos implicados. 
 
 
 
 
 
 
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• Princípios do Tratamento: 
 
- Abandono do tabagismo; 
- Vacina contra influenza e Pneumococcus devido 
infecções por estes organismos serem letais; 
- Glicocorticoides não tem efeito, mas vale tentar 
tratamento; 
- Na asma e na DPOC são ativados múltiplos genes 
inflamatórios e pode esperar que sejam 
desativados pelos glicocorticoides; 
- Os broncodilatadores de ação prolongada 
proporcionam benefício, mas não alteram a 
inflamação subjacente; 
- Nenhum tratamento atualmente reduz a 
progressão da DPOC ou suprime a inflamação em 
pequenas vias aéreas e no parênquima pulmonar; 
- Os broncodilatadores inalatórios com ação curta 
e longa podem ser paliativos úteis em pacientes 
com componente reversível; 
- Os principais fármacos com ação curta são: 
ipratrópio e salbut; os fármacos com ação 
prolongada são: tiotrópio e salmeterol ou 
formoterol; 
- A teofilina pode ser administrada via oral, mas 
não se tem certeza sobre sua eficácia; 
- A oxigenoterapia em longo prazo prolonga a vida 
em pacientes com doença grave e hipoxemia; 
 
 
 
• Exacerbações Agudas: 
 
- São tratadas com O2 inalado com 24% de 
concentração; 
- Tem de haver cautela pois há risco de precipitar a 
retenção de CO2 em consequência do bloqueio do 
impulso hipóxico para a respiração; 
- Monitoram-se gases arteriais e a saturação de 
oxigênio tecidual, e o O2 é inspirado em seguida; 
- Caso haja infecção, emprega-se antimicrobianos 
de amplo espectro; 
- Os broncodilatadores inalatórios podem provocar 
melhora sintomática; 
 
 
 
 
✓ RINITE: 
 
- Inflamação da mucosa de revestimento nasal, 
caracterizada pela presença de um ou mais 
sintomas: obstrução nasal, rinorreia, espirros, 
prurido e hiposmia; 
- A fisiopatologia da rinite envolve a reação de 
hipersensibilidade tipo 1 mediada por IgE e 
mastócitos. A resposta imediata resulta em 
histamina → rinorreia, prurido e espirro, já a 
resposta tardia envolve citocinas e leucotrienos; 
- Os receptores da histamina são: 
• H1 – células endoteliais e musculares lisas 
(inflamação e alergias); 
• H2 – células parietais da mucosa gástrica; 
• H3 – neurônios histaminérgicos pré-sinapticos no 
SNC e células ECL no estomago; 
• H4 – mastócitos, eosinófilos e basófilos; 
 
 
 
- Anti-Histamínicos: Mecanismo de Ação → são 
agonistas inversos, mais do que antagonistas dos 
receptores H1. Favorecem o estado inativo do 
receptor H1. 
 
 
 
 
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• Anti-Histamínicos H1 (primeira geração): 
- Medicamentos: difenidramina, hidroxizina, 
clorfeniramina, prometaxina; 
- São utilizados com maior frequência; 
- São neutros em pH fisiológico e atravessam a 
barreira hematoencefálica, onde bloqueiama a 
ação dos neurônios histaminérgicos no SNC; 
 
• Corticoesteroides: 
- Medicamentos: beclometasona, budesonida, 
fluticasona, ciclesonida, mometasona, 
triancinolona; 
- São medicamentoseficazes para o tratamento da 
rinite alérgica; 
- Melhoram os sintomas e absorção sistêmica é 
mínima. Os efeitos adversos são localizados; 
- Para pacientes com rinite crônica, a melhora pode 
não ser percebida antes de 1 a 2 semanas após o 
tratamento; 
 
• Anti-Histamínicos H1 (segunda geração): 
- Loratadina, cetirizina, fexofenadina, 
levocetirizina, desloratadina; 
- São ionizados em pH fisiológico e não atravessam 
com precisão a barreira hematoencefálica; 
- Os efeitos adversos são diferentes, tendem a 
causar depressão no SNC – sonolência e boca seca; 
 
Os anti-histamínicos H1 são de grande utilidade no 
tratamento dos distúrbios alérgicos para aliviar 
sintomas de rinite, conjuntivite, urticária e prurido. 
Eles bloqueiam fortemente o aumento da 
permeabilidade capilar necessário para a formação 
de edema, portanto são mais efetivos quando 
usados de modo profilático do que após a 
ocorrência de uma reação alérgica. 
Tanto de primeira geração, quanto de segunda, são 
eficazes no tratamento de urticária crônica e rinite 
alérgica. Os de segunda geração são preferíveis 
para uso clínico prolongado. Enquanto isso, a 
maioria dos anti-histamínicos H1 administrados via 
oral não produz alívio significativo dos sintomas e 
congestão nasal. 
Os anti-histamínicos são usados para diminuir a 
permeabilidade, ou seja, edema, espirros, rinorreia 
e prurido. São ineficazes sozinhos para anafilaxia 
ou edema de glote e asma. 
Para cinetose, náusea e vômito, é usado 
Dimenidrinato, difenidramina e prometazina. 
Para efeito de ansiolítico fraco, insônia ou 
hipnóticos são usados o Dimenidrinato, 
difenidramina, hidroxizina e prometazina. 
Os efeitos colaterais são: sedação, diminuição de 
neurotransmissão e rendimento cognitivo; visão 
turva, xerostomia, constipação e retenção urinária. 
 
 
• Anti-Histamínico H1 intranasal: 
- Medicamento: Azelastina; 
- Inibe a liberação de histamina, leucotrienos e 
serotonina; 
- Eficaz para rinorreia, congestão e prurido; 
- Tem duração de 12 horas, podem causar sedação 
e tonturas; 
 
• Vasoconstritores (neosoro): 
- Medicamentos: oximetazolina, nafazolina, 
fenilefrina; 
- Eles promovem a vasoconstrição diminuindo a 
permeabilidade celular e o extravasamento 
plasmático; 
- Melhora a passagem do ar; 
- O uso prolongado pode causar necrose tecidual, 
devido à baixa oxigenação; 
 
• Estabilizadores de Mastócitos: 
- Medicamentos: cromoglicato, nedocromila; 
- Impedem a liberação de histamina dos 
mastócitos; 
- Inibem a liberação de citocinas dos linfócitos e 
suprime a ativação de outros leucócitos; 
- É administrado via nasal e é excretado pelos rins e 
bile; 
- Efeitos adversos: sibilos, cefaleia e náuseas; 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
✓ 
Graziela Benevides | 5º Semestre 
 
✓ TOSSE: 
 
- A tosse é um mecanismo de defesa importante 
do sistema respiratório contra irritantes e é uma 
causa comum para procura de cuidados médicos. 
- A tosse tem diversas etiologias: resfriado, sinusite 
ou doença respiratória crônica.