– 1 Anemia Megaloblástica ➔ É um distúrbio em que há BLOQUEIO NA SÍNTESE DE DNA, causando uma divisão celular lenta com ASSINCRONIA de maturação entre núcleo-citoplasma, em que o núcleo se prepara para uma divisão que NÃO OCORRE – as células ficam com aspecto de MEGALOBLASTOSE (núcleo desproporcionalmente maior). As células mais afetadas são aquelas com RENOVAÇÃO RÁPIDA, sendo, principalmente, as da MEDULA ÓSSEA e as da MUCOSA GASTRINTESTINAL. Laboratorialmente, esta anemia é marcada por MACROCITOSE (aumento do Volume Corpuscular Médio) – vale destacar que nem toda macrocitose é por anemia megaloblástica, podendo ser, também, por anemia hemolítica, síndrome mielodisplásica, hipotireoidismo. Quando produzidas estas células com anormalidades nucleares, a própria medula as reconhece como defeituosas, precipitando uma APOPTOSE no interior da medula, o que causa uma ERITROPOIESE INEFICAZ! ➔ Até que se prove o contrário, uma anemia megaloblástica é decorrente de CARÊNCIA DE B12 (cianocobalamina) e/ou ÁCIDO FÓLICO (folato), que são cofatores importantes durante a síntese de DNA. Além destas, outros mecanismos exógenos podem interferir no DNA, como medicamentos que BLOQUEIAM A SÍNTESE DO DNA (antagonistas de purinas e pirimidinas – imunossupressores, quimioterápicos) ou que interferem no METABOLISMO DO ÁCIDO FÓLICO (metotrexato, anticonvulsivantes) ➔ 1. A principal fonte do folato é a ingestão de VEGETAIS VERDES FRESCOS, embora também possa se encontrado em fígado, aveia e algumas frutas sob a forma de POLIGLUTAMATO – o cozimento desses alimentos pode destruir até 90% do folato!!! Normalmente, a necessidade diária de folato gira em torno de 50-200 microgramas, sendo maior de acordo com a demanda metabólica, como na gravidez, lactação ou hemólise quando os valores podem chegar até a 200-800 microgramas/dia. ➔ Absorção – A absorção do folato ocorre no DUODENO e no JEJUNO PROXIMAL (mesmos locais de absorção do ferro), onde existem ENZIMAS CARBOXIPEPTIDADES nas microvilosidades que convertem POLIGLUTAMATO (ácido fólico dos alimentos) em MONO ou DIGLUTAMATO para que haja absorção!! ➔ Transporte – Após absorvido, o folato circula sob a forma de METIL- TETRAIDROFOLATO (MHTF) = MONOGLUTAMATO ligado a proteínas. Ao penetrar nas células, esse grupamento METIL do MHTF é retirado por uma enzima DEPENDENTE DE B12 = METIONINA SINTASE, produzindo o TETRAIDROFOLATO (THF) = POLIGLUTAMATO = FORMA ATIVA DA VITAMINA. Perceba que aqui há uma DEPENDÊNCIA do folato da vitamina B12!!!! ➔ Armazenamento – O maior depósito de folato do corpo encontra-se no FÍGADO, sendo esta vitamina liberada na BILE por onde alcançará o JEJUNO e será reabsorvida (ciclo entero-hepático do folato). ➔ Deficiência de Folato – O balanço negativo entre ingestão e consumo de folato costuma acontecer quando há uma DIETA INADEQUADA (má absorção ou demanda elevada). Naturalmente, o estoque de folato dura pouco no – 2 organismo, uma vez que é uma VITAMINA HIDROSSOLÚVEL, então os sinais de deficiência se desenvolvem cerca de 4-5 meses após o início das perdas!! o Má absorção – Pode ser consequência de um distúrbio primário da MUCOSA DUODENOJEJUNAL (doença celíaca) ou do uso de FÁRMACOS que interferem nessa absorção (sulfassalazina e alguns anticonvulsivantes). 2. Estruturalmente, é uma vitamina muito semelhante ao grupamento Heme da Hb, porém, por não ser sintetizada do corpo humano, precisa de ingestão exógena (por isso é chamada vitamina). A cobalamina é encontrada em abundância em alimentos de origem ANIMAL, como carnes, ovos e laticínios, sendo escassa naqueles alimentos de origem vegetal, o que corrobora para o desenvolvimento de deficiência de B12 naqueles indivíduos vegetarianos estritos. A necessidade diária de B12 é muito pequena (2,5 micrograma/dia), além de seu estoque corporal (fígado) ser muito duradouro – devido a isso, seria preciso 10-15 anos de dieta pobre em B12 (com absorção normal) para que houvessem sinais de deficiência dela. Diante das características dessa vitamina, percebe-se que por ser muito abundante em alimentos de origem animal e por haver uma baixa necessidade diária desta, condições com deficiência de B12 estão mais associadas a MÁ ABSORÇÃO do que a INGESTÃO INSUFICIENTE. ➔ Absorção – Na dieta a B12 sempre está ligada a PROTEÍNAS ALIMENTARES, por isso precisa da ação do ácido gástrico e da pepsina para a absorção. Ao sofrer a ação dessas substâncias, a B12 imediatamente se liga a uma GLICOPROTEINA = LIGANTE R, que é secretado na saliva e na mucosa gástrica. Já no duodeno, o complexo B12+R é dissolvido pela ação de proteases pancreáticas, permitindo a nova junção entre B12+FATOR INTRÍNSECO (FI), que é um fator liberado pelas células parietais da mucosa gástrica. Este complexo B12+FI é resistente a degradação proteolítica do duodeno e segue até o ÍLEO DISTAL, onde existem receptores na mucosa para a B12, quando, finalmente, será absorvida. Já no ENTERÓCITO, a B12 se liga a uma nova proteína transportadora = TRANSCOBALAMINA II (TC II) que irá carrega-la para o plasma. A TC II é uma proteína de MEIA VIDA CURTA, rapidamente liberando a B12 que irá se ligar a TRANSCOBALAMINA I e TRANSCOBALAMINA III. – 3 3. ➔ Ácido Fólico – A principal função do folato é TRANSFERIR METILENO (reação de metilação) para aceptores, originando as BASES NITROGENADAS (purinas e pirimidinas) componentes do DNA. O folato que doa o metileno é o TETRAIDROFOLATO, ou seja, aquele folato que já sofreu a metilação, sendo, depois dessa doação, chamado de DIIDROFOLATO (DHF). Para formar novamente THF, é necessária a ação de uma enzima = DIIDROFOLATO REDUTASE!! ➔ Vitamina B12 – A cobalamina é COFATOR de duas reações importantes: o Metabolismo do Folato – a cobalamina é responsável por ativar o METILTETRAIDROFOLATO em TETRAIDROFOLATO por meio da ENZIMA METIONINA REDUTASE que usa a b12 como cofator!! Nessa reação, o METIL é transferido para a HOMOCISTEÍNA (um aminoácido), formando a METIONINA. Então a deficiência de cobalamina impediria a formação de THF, causando uma DEFICIÊNCIA DE FOLATO e, consequentemente, um PREJUÍZO NA SÍNTESE DE DNA. É por isso que a reposição de folato deve ser feita conjuntamente a de B12. Além disso, a deficiência de B12 ainda causa um aumento de HOMOCISTEÍNA (pela não formação de metionina), que pode ser lesiva ao endotélio!! o Conversão de Metilmalonil CoA em Succinil CoA – Na deficiência de cobalamina (somente cobalamina!!), os níveis séricos e urinários de ÁCIDO METILMALÔNICO aumentam significativamente, um dos responsáveis pela CLÍNICA NEUROLÓGICA causada pela deficiência de B12. Além disso, a não formação de METIONINA promove a diminuição de FOSFOLIPÍDIOS COM COLINA, elementos essenciais para a MIELINIZAÇÃO!!! – 4 o 1. A deficiência de ácido fólico pode ser vista em indivíduos que NÃO SE ALIMENTAM ADEQUADAMENTE, ALCOÓLATRAS, GESTANTES e PORTADORES DE SÍNDROMES DISABSORTIVAS (doença celíaca e espru tropical). No que diz respeito ao alcoolismo, a deficiência de folato se dá por dois mecanismos distintos: a menor ingesta de folato, uma vez que o álcool tem alto valor calórico, diminuindo ingesta de alimentos no geral, e a dificuldade no ciclo entero hepático para reabsorção de folato! Além destes, lembrar dos medicamentos que podem induzir a essa deficiência, como os ANTICONVULSIVANTES e BARBITÚRICOS (atuam na absorção), enquanto TRIMETOPIM e METOTREXATE inibem o metabolismo da vitamina! ➔ Aumento do consumo de folato – Ocorre na gestação, anemia hemolítica crônica (independente da causa), câncer e doenças cutâneas esfoliativas (psoríase). Na gestação em específico, a reposição de ácido fólico é recomendada também para a prevenção de DEFEITOS DO TUBO NEURAL – posologia de 400 mcirograma/dia entre 3 meses antes