Anti-inflamatórios

Prévia do material em texto

Tathiane F. Alves TXIX – 5° semestre, 1° bimestre – 2020 
BASES DA TERAPÊUTICA 
Aula 8: Anti-inflamatórios 
 
HISTÓRIA 
• Em 1829, a casca do salgueiro foi isolada e sua atividade antipirética foi caracterizada, pela primeira vez por 
Leroux. Seu ingrediente ativo tinha como composto principal um glicosídeo amargo conhecido como salicina. 
• Em 1875, o salicilato de sódio foi usado pela primeira vez como antipirético, no tratamento da febre reumática 
(Insel, 1990; Vane e Botting 1996). 
• Em1893, Felix Hoffman, em busca de novos compostos com atividade antiinflamatória modificou a molécula de 
salicilato introduzindo um grupo acetil baseado em informações deixadas por Gerhardt de 1853. 
• Em 1899, Hermann Dreser, farmacologista chefe da Bayer, fez o lançamento comercial do ácido acetilsalicílico 
com o nome de aspirina, derivado de Spiracea, espécie de planta a partir do qual o composto foi isolado, sendo 
o primeiro antinflamatório não esteroidal (AINE) comercializado (Insel, 1990; Wallace, 1997). 
 
SPIRACEA 
 
 
DEFINIÇÃO 
A inflamação (do Latim inflammatio, atear fogo) ou processo inflamatório é uma resposta dos organismos vivos 
homeotérmicos a uma agressão sofrida. Entende-se como agressão qualquer processo capaz de causar lesão celular 
ou tecidual. Esta resposta padrão é comum a vários tipos de tecidos e é mediada por diversas substâncias produzidas 
pelas células danificadas e células do sistema imunitário que se encontram eventualmente nas proximidades da 
lesão. 
 
FISIOPATOLOGIA 
LESÃO TISSULAR PERIFÉRICA 
Liberação de neuromediadores: citocinas, bradicininas, serotonina, prostaglandinas, leucotrienos e radicais livres. 
Estes promovem e facilitam a transmissão dolorosa. 
Hiperalgesia. 
→ Alterações inflamatórias: edema, calor e vermelhidão (rubor). 
Liberação de neurotransmissores excitatórios: aspartato, glutamato e substância P. 
 
NÍVEL CENTRAL 
Os neurotransmissores acima citados são liberados no corno dorsal da medula espinhal. Ativam receptores NMDA 
(N-Metil-D-Aspartato). Provocam a atuação de 2° mensageiros: Fosfolipase C, AMP cíclico, fosfatidilinositol (IP-3). 
Promovem a abertura dos canais de cálcio aumentando o influxo destes íons para o interior das membranas 
celulares. 
 
O aumento do cálcio estimula a produção de outros mediadores químicos (óxido nítrico e metabólitos do ácido 
aracdônico). Além da formação de ONCOGENES (cfos, fos B, C jun, jun B e D). Estes alteram a transmissão do 
potencial de ação, sensibilização medular e fenômeno wind up (aumento da duração da resposta de certos 
neurônios). 
http://pt.wikipedia.org/wiki/Latim
http://pt.wikipedia.org/wiki/Homeot%C3%A9rmico
http://pt.wikipedia.org/wiki/Les%C3%A3o
http://pt.wikipedia.org/wiki/Celula
http://pt.wikipedia.org/wiki/Tecido
http://pt.wikipedia.org/wiki/Sistema_imunit%C3%A1rio
Tathiane F. Alves TXIX – 5° semestre, 1° bimestre – 2020 
Quanto maior a intensidade do estímulo agressivo, maior a quantidade de receptores acionados. 
A transmissão dolorosa ascende através da medula espinhal e faz conexões com: formação reticular, hipotálamo, 
tálamo, núcleos da base, sistema límbico, córtex motor e somestésico. 
 
Transporte de substância P para as fibras nociceptivas periféricas, promovendo: ativação de fibras adrenérgicas, 
espasmos musculares reflexos, alterações imunes e neuroendócrinas, que provocam aumento da permeabilidade 
vascular, a atração de células fagocitárias e aumento da sensibilidade das fibras nociceptivas à ação dos 
neuromediadores. 
 
CICLOOXIGENASES-COX 
• São enzimas essenciais para a síntese de prostaglandinas a partir do ácido aracdônico (AA) liberado pelas 
fosfolipases A2 da membrana celular. 
 
 
 
 
 
Tathiane F. Alves TXIX – 5° semestre, 1° bimestre – 2020 
CLASSIFICAÇÃO COX 
 
 
 
Tathiane F. Alves TXIX – 5° semestre, 1° bimestre – 2020 
 
 
COX-1 COX-2 
 
 
 
FARMACOCINÉTICA 
Todos os AINES (exceto Paracetamol) são ácidos fracos facilmente absorvidos no estômago e intestino. A 
velocidade de absorção está aumentada com o uso de comprimidos de rápida dissolução ou efervescentes. Ligam-se 
extensivamente às proteínas plasmáticas (95 – 99%). São metabolizados pelo fígado e excretados pelos rins. 
 
MECANISMO DE AÇÃO 
- Inibição da síntese de prostaglandinas (PG): inibe a COX-1 ou COX-2 ou ambas, impedindo a formação de PG. 
Também antagonizam os receptores das PG. 
- Inibem a liberação de histamina dos mastócitos. 
- Inibem a migração de leucócitos PMN (polimorfonucleares) e monócitos, reduzindo a quimiotaxia. 
- Redução da permeabilidade capilar, diminuindo o edema e vermelhidão. 
- Inibem a liberação da PGE1 na área pré-óptica do hipotálamo anterior, inibindo o mecanismo da FEBRE. 
 
 
Tathiane F. Alves TXIX – 5° semestre, 1° bimestre – 2020 
USOS TERAPÊUTICOS 
• Inflamação: são as drogas de 1ª linha para inibir o processo inflamatório em doenças reumáticas e não-
reumáticas, incluindo artrite reumatóide, osteoartrite, artrite psoríaca, espondilite anquilosante. Esses 
fármacos não revertem a progressão da doença reumática, mas retardam a destruição das cartilagens e ossos 
e aumentam a mobilidade das articulações. 
• Analgesia: é a melhor opção para o tratamento da dor leve a moderada. 
• Ação antipirética: os AINES diminuem a temperatura corporal elevada pela ação nos centros hipotalâmicos. 
• Outros: a Aspirina® (AAS) pode ser utilizada profilaticamente para reduzir a formação de trombos, profilaxia 
do infarto e de doenças coronarianas. 
 
CLASSIFICAÇÃO DOS AINES 
Inibidores não seletivos da COX 
Inibidores Preferenciais da COX 
Inibidores Seletivos da Cox 
Analgésicos e Antipiréticos com pouca ação anti-inflamatória 
 
→ INIBIDORES NÃO-SELETIVOS DA COX 
SALICILATOS 
DERIVADOS DA PIRAZOLONA 
DERIVADOS INDÓLICOS 
DERIVADOS DO ÁCIDO PROPIÔNICO 
DERIVADOS DO ÁCIDO ANTRANÍLICO 
DERIVADOS DO ÁCIDO ARILACETIL 
DERIVDOS DO OXICAM 
DERIVADOS DO PIRROLOPIRROL 
 
→ INIBIDORES PREFERENCIAIS DA COX-2 
NIMESULIDA 
MELOXICAM 
NABUMETONA 
 
→ INIBIDORES SELETIVOS DA COX-2 
CELECOXIB 
ROFECOXIB 
VALDECOXIB 
ETORICOXIBE 
LUMIRACOXIB 
 
→ INIBIDORES SELETIVOS DA COX-2 
CELECOXIB 
ROFECOXIB 
VALDECOXIB 
ETORICOXIBE 
LUMIRACOXIB 
 
→ ANALGÉSICOS –ANTIPIRÉTICOS COM POUCA AÇÃO ANTIINFLAMATÓRIA 
DERIVADOS DO PARAAMINOFENOL 
DERIVADOS DA PIRAZOLONA 
DERIVAOS DA BENZOXAZOCINA 
 
 
 
 
 
 
Tathiane F. Alves TXIX – 5° semestre, 1° bimestre – 2020 
INIBIDORES NÃO SELETIVOS DA COX 
 
DERIVADOS DO ÁCIDO SALICÍLICO: 
• Ácido salicílico e salicilato de metila (Gelol®): uso externo em casos de dores articulares e musculares. 
• Ácido acetil salicílico (AAS) [Aspirina®], salicilato de sódio (Salicetol®) e Diflunisal (DOR-BID®): V.O. 
 
FARMACOCINÉTICA: 
A forma não-ionizada é absorvida passivamente por difusão pelo TGI. Mais de 50% ligam-se às albuminas 
plasmáticas. Sofrem ampla distribuição. São metabolizados pelas enzimas hepáticas. Excretados pelos rins através 
da filtração glomerular, secreção tubular e reabsorção tubular. 
 
Reações Adversas: 
 → Efeitos Gastrointestinais 
• Desconforto gástrico, náuseas, vômitos, por serem altamente irritantes para a mucosa gástrica; 
• Aumento da secreção ácida gástrica; 
• Hemorragias gástricas; 
• Úlceras, gastrite medicamentosa; 
• Fator: inibição das PGE2 e PGI2 – inibem a secreção ácida gástrica e promovem a secreção de muco 
citoprotetor. 
• 
→ Alterações no tempo de coagulação: 
• Aumenta o tempo de coagulação por inibir a agregação plaquetária. 
 
→ Hipersensibilidade 
• Urticárias; 
• Choque anafilático. 
 
→ Alterações do Equilíbrio Ácido-base: 
• Hiperventilação pulmonar: maior consumo de O2 e maior produção de CO2: alcalose respiratória e aumento 
do pH sanguíneo; 
• Intoxicações graves: depressão do centro respiratório com diminuição ventilatória pulmonar, aumento de 
íons H+ no sangue, redução do pH sanguíneo e acidose respiratória. 
 
→ Intoxicação Aguda: 
• Náuseas, vômitos; 
• Hiperventilação pulmonar – alterações do equilíbrio ácido-base; 
• Depressãodo centro respiratório, falência respiratória e choque circulatório; 
• Medidas: lavagem gástrica, administração EV de bicarbonato, administração de vitamina K e transfusão de 
sangue (em casos de choque). 
• 
→ Intoxicação Crônica: 
• Distúrbios gastrointestinais; 
• Úlceras pépticas; 
• Alteração do tempo de coagulação; 
• Reações de hipersensibilidade. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Tathiane F. Alves TXIX – 5° semestre, 1° bimestre – 2020 
DERIVADOS DA PIRAZOLONA: 
• Fenilbutazona (butazolidina)[BUTAZONA®], dipirona (NOVALGINA®), oxifenilbutazona (TANDERIL®) e 
feprazona (Zepelan®). 
São rapidamente absorvidas pelo TGI, metabolizadas pelo fígado e lentamente excretadas pelos rins. 
Mecanismo de ação: inibem a síntese e liberação de PGs; 
 
Reações Adversas: 
• Retenção de sódio, cloro e água a nível renal; 
• Aumento do volume plasmático; 
• Redução do volume urinário; 
• Alteração da dinâmica cardíaca; 
 
→ Intoxicação aguda: 
• Náuseas, vômitos, estimulação do SNC e edema; 
 
→ Intoxicação crônica: 
• Sintomas da intoxicação aguda; 
• Trombocitopenia, agranulocitose (bloqueio medular); 
• Icterícia, febre e lesões orais. 
 
DERIVADOS INDÓLICOS: 
• Indometacina (Indocid®) e sulindaco (Clinoril®); 
Ação anti-inflamatória de intensidade equivalente à da aspirina, ação antitérmica e analgésica comparável. Potente 
inibidor da síntese das PGs. 
 
Reações Adversas: 
Cefaleia, náuseas, vômitos, anorexia, dores abdominais, vertigens, leucopenia, hipersensibilidade; 
Sulindaco: pró-droga – baixa incidência de toxicidade TGI. 
 
DERIVADOS DO ÁCIDO PROPIÔNICO: 
• Naproxeno (Naprosyn®), ibuprofeno (Motrin®), cetoprofeno (Profenid®), fenoprofeno (Algipron®); 
Bem absorvidos pelo TGI. Acopla-se às proteínas plasmáticas (90%). É extensamente metabolizado pelo fígado. É 
excretado pelos rins. Potente inibidor das PGs. 
 
DERIVADOS DO ÁCIDO ANTRANÍLICO: 
• Ácido mefenâmico (Ponstan®) e ácido flufenâmico (Mobilisin®); 
• Ácido mefenâmico: anti-inflamatório, analgésico e antipirético; 
• Ácido flufenâmico: apenas antiinflamatório; 
São absorvidos lentamente pelo TGI. Possuem efeitos tóxicos (não devem ser utilizados por tempo prolongado). 
- Cefaleias, tonturas, perturbações gastrointestinais, agranulocitoses e reações de hipersensibilidade. 
 
DERIVADO DO ÁCIDO ARILACETIL: 
• Diclofenaco de sódio (Voltaren®, Biofenac®, Dorgen®) e de potássio (Cataflan®). 
Rapidamente absorvido por via oral e parenteral. O pico da concentração plasmática é alcançado dentro de 2 horas. 
Após absorção, liga-se a 99,7% das proteínas plasmáticas. Possui excelente atividade anti-inflamatória, analgésica 
e antitérmica. 
Tem sido recomendado até para analgesia pós-operatória em infusão IV contínua. 
Interações: aumenta as concentrações plasmáticas do lítio, digoxina e metotrexato (MTX), quando administrado 
concomitantemente. 
Em altas doses, inibe a agregação plaquetária. Tem que haver precaução na administração com outros 
antiagregantes plaquetários. 
→ Contraindicação: portadores de úlceras, gastrites ou pessoas alérgicas ao fármaco. Não administrá-lo a crianças, 
hepatopatas, gestantes e lactantes. 
 
 
Tathiane F. Alves TXIX – 5° semestre, 1° bimestre – 2020 
Reações Adversas: 
• Sangramento, ulceração ou perfuração da parede intestinal. Hepatotoxicidade: pode evoluir para hepatite 
tóxica com ou sem icterícia. 
• Induração no local da aplicação da injeção IM, abscesso e necrose local. Deve administrar somente no 
GLÚTEO. 
• Insônia, irritabilidade, convulsões, visão borrada, diplopia. 
 
 
 
DERIVADOS DO OXICAM: 
• Piroxicam (Feldene®), tenoxicam (Tilatil®); 
Piroxicam: meia-vida longa, o que permite administração em dose única diária. É completamente absorvido pelo 
TGI, liga-se extensamente às proteínas plasmáticas (99%) e é excretado pela urina. Tem atividade analgésica, anti-
inflamatória e antitérmica. 
- Sua atividade anti-inflamatória é superior à da Indometacina, Naproxeno e Fenilbutazona; 
- Sua atividade analgésica é superior à do Ibuprofeno, Naproxeno, Fenilbutazona e Fenoprofeno; 
• Ambos são indicados para inflamação reumática e não-reumática; 
• Provocam discrasias sanguíneas tais como púrpura, anemia, trombocitopenia e leucopenia; 
• Provocam lesões gástricas, náuseas, vômitos, diarréia, gastrite. 
• Aumentam o tempo de coagulação. 
 
→ Contraindicações: 
• Portadores de úlceras e outros problemas do TGI; 
• Portadores de alterações da coagulação somente quando indispensável e sob rigorosa supervisão médica; 
• Não foi estabelecido o risco do uso em crianças, gestantes e lactantes. 
 
DERIVADOS PIRROLOPIRROL: 
CETOROLACO 
 
 
INIBIDORES PREFERENCIAIS DA COX-2 
NIMESULIDA 
Seletividade relativa de COX-2. Liga-se a proteínas plasmáticas, metabolização hepática. Excreção urinária. 
Efeitos Adversos: Epigastralgia, pirose, náuseas, diarréia, exantema, prurido, sonolência, tontura 
 
MELOXICAM 
Efeitos gástricos são mais leves. Complicações com uso prolongado. Não há evidencias de que é mais seguro que os 
outros AINES. 
 
NABUMETONA 
Mais seletivo de COX-2. Sem evidencias de eficácia de sua segurança. 
 
 
Tathiane F. Alves TXIX – 5° semestre, 1° bimestre – 2020 
INIBIDORES SELETIVOS DA COX-2 
CELECOXIBE 
Seletividade para COX-2. Baixo potencial ulcerogênico. 
Efeitos Adversos: Dor abdominal, dispepsia, diarreia. 
 
ROFECOXIB-LUMIRACOXIB 
Mais seletivo (36 a 800x). Ulcera péptica é rara. Deve-se evitar em cardiopatias e hepatopatas. 
- PROIBIDO NO BRASIL 
 
VALDECOXIB-ETORICOXIBE 
Semelhante ao ROFECOXIB.