Imunoterapia - câncer

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MATERIAL POR @BIAEMEDICINA 
 INTRODUÇÃO 
Imunoterapia é um conjunto de estratégias usadas 
na medicina para estimular ou melhorar a resposta 
imunológica em tratamentos de doenças como 
câncer, infecções e outras, assim como para 
minimizar os efeitos adversos em tratamentos 
muito agressivos como a quimioterapia, por 
exemplo. 
TIPOS DE IMUNOTERAPIA 
A imunoterapia é classificada em ativa e passiva, 
de acordo com as substâncias utilizadas e seus 
mecanismos de ação. 
 ATIVA: usado um conjunto de 
estimulantes que visam restaurar a função 
imunológica, de modo a intensificar a 
resistência das células ao crescimento 
tumoral, para voltarem a ser aptas a 
reconhecê-las e atacá-las. 
 PASSIVA: oferece componentes feitos em 
laboratório procurando proporcionar 
capacidade imunológica para combater a 
doença. 
VACINAS 
É um tipo de imunoterapia ativa. 
 ANTÍGENOS TUMORAIS: Essa vacina 
pode ser feita de algumas formas: 
- Pode-se retirar células tumorais do 
paciente e depois reinseri-las mortas, com 
adjuvantes para que o sistema imune do 
paciente possa reconhecer os antígenos 
expressos nessas células. 
- Outra forma seria retirar a célula tumoral, 
purificar seus antígenos e reinseri-los com 
adjuvantes para ativar o sistema 
imunológico a formar uma resposta imune 
específica para os antígenos que elas 
expressam. 
- Outra forma seria aplicar células 
dendríticas do próprio paciente com 
plasmídeos que expressam antígeno 
tumoral. 
- Também podemos ter vacinas com DNA 
(fase experimental), que também são células 
transfectadas com plasmídeos que vão 
sintetizar antígenos tumorais. 
 VACINAS COM GENES DE CITOCINAS: 
transfectar genes que sintetizem tanto 
citocinas quanto coestimuladores para as 
células do sistema imunológico. 
 VACINAS COM VETORES VIRAIS: são 
usadas na prevenção de tumores 
causados por vírus com potencial 
oncogênico. Elas podem ser feitas com 
antígeno do vírus oncogênico ou com vírus 
vivo atenuado (ex: contra HPV e Hepatite 
B). 
OBS: A vacinação contra o câncer deve quebrar a 
tolerância imunológica adquirida pelas células 
tumorais. Assim, grandes quantidades de 
antígenos devem ser direcionadas para as células 
dendríticas (apresentadoras de antígenos mais 
eficazes). 
CITOCINAS 
Também podemos aumentar a imunidade de 
forma ativa com citocinas, fornecendo-as 
artificialmente. 
Podem aumentar a ativação de células 
dendríticas e de linfócitos T, principalmente 
TCD8+. Essas citocinas levam a uma ativação 
inespecífica do sistema imunológico, de onde 
podem sair células tumor-específicas. 
Uma terapia com resultados positivos tem sido a 
de IL-2 para tratamento de câncer de rim. Essa 
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citocina está relacionada à proliferação de clones 
de linfócitos T. 
Outra conhecida é a IFN-alfa (usado em alguns 
tipos de doenças hematológicas malignas) e 
associação com quimioterapia. 
ESTIMULAÇÃO INESPECÍFICA 
Tipo de imunoterapia ativa, em que as respostas 
imunes aos tumores podem ser estimuladas pela 
administração local de substâncias inflamatórias 
ou com tratamento sistêmico de substâncias que 
atuam como ativadoras policlonais de 
linfócitos. 
Elas ativam os linfócitos independente da sua 
especificidade. A aplicação da BCG intra-
vesicular é aprovada para o tratamento de alguns 
tumores (tumor de bexiga em estágio inicial)  O 
mycobacterium pode levar a uma ativação 
inespecífica do sistema imunológico e também 
pode ativar macrófagos, e nesse local as células 
podem combater células tumorais 
CHECKPOINTS IMUNOLÓGICOS 
Imunoterapias com checkpoints imunológicos são 
do tipo passivas. 
Há controvérsias se são passivas mesmo ou 
ativas. Se baseiam na utilização de anticorpos 
(passiva) com intuito de inibir uma via inibitória 
das células T (mecanismo ativo?). Em 2018 = 
prêmio Nobel baseado nessa terapia. 
O nosso sistema imunológico tem capacidade de 
diferenciar células normais e estranhas ao corpo. 
Isso permite que o sistema imune ataque as 
células estranhas e “tolere” as normais. Para isso, 
ele usa “checkpoints”, que são moléculas em 
células imunes que precisam ser ativadas ou 
inativadas para iniciar uma resposta imune. 
O bloqueio de vias inibitórias visa bloquear 
vias que são estimuladas na presença de 
tumores e impedem a ativação plena de 
linfócitos. Uma delas seria a molécula CTLA-4, 
expressa por linfócitos Treg na presença de 
tumores. Esse bloqueio é feito por anticorpos. 
Outra via é a via entre o PD-1 e PD-L1. 
Normalmente, o PD-1 atua como um tipo de 
“desligamento” que ajuda a impedir as células T 
de sua ativação plena quando se conecta ao PD-
L1, proteína presente em algumas células normais 
e outras cancerosas (que possuem grandes 
quantidades). Assim, o bloqueio de uma dessas 
moléculas permitiria a atuação dos linfócitos. 
 
Essas terapias possuem vários efeitos colaterais, 
então não são comumente adotadas juntas. 
TERAPIA CELULAR ADOTIVA 
Consiste transferência de células imunológicas 
ou células tronco hematopoiéticas cultivadas e 
que têm atividade antitumoral. 
As células são tiradas do sangue do paciente ou 
de um tumor sólido. Elas são cultivadas num meio 
e depois reinseridas no paciente. Os principais 
exemplos são as células matadoras ativadas por 
linfocinas (LAK) e os linfócitos infiltrados nos 
tumores (TIL). Temos também as células 
dendríticas e células CAR T. 
A terapia por células CAR T é feita da seguinte 
forma: 
 Pacientes são submetidos a uma série de 
testes e exames para determinar se a 
terapia de células CAR T é um tratamento 
apropriado 
 As células são coletadas por aférese (retira 
sangue do corpo e separa componentes, 
nesse caso os linfócitos T). Os 
componentes sanguíneos restantes são 
retornados ao copo. 
 As células coletadas são modificadas 
geneticamente (inserção de gene) para 
expressar receptores de antígenos 
quiméricos em sua superfície, para 
reconhecer as células tumorais. 
 As células modificadas geneticamente são 
expandidas e congeladas para a infusão 
no paciente. Geralmente antes desse 
tratamento, o paciente é submetido à 
quimioterapia. 
Esse tratamento apresenta efeitos colaterais. 
ANTICORPOS ANTITUMORAIS 
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Anticorpos monoclonais são provenientes de um 
divisões celulares de único clone (uma célula B), 
sendo específicos para um único epítopo em um 
único antígeno. Os policlonais são provenientes 
de vários linfócitos B e específicos para diferentes 
epítopos no mesmo antígeno. 
A especificidade de anticorpos monoclonais 
permite a sua ligação a células cancerosas, 
buscando saídas para destruir as células 
cancerosas sem prejudicar as saudáveis. 
 
Células tumorais que são capazes de se replicar 
indefinidamente são fundidas a células de 
mamíferos que produzem um anticorpo específico 
que resulta no chamado hibridoma, e produzem 
continuamente anticorpos. Esses são os 
anticorpos chamados de monoclonais (vindos 
apenas da célula hibridoma). Os anticorpos 
produzidos por métodos convencionais ou de 
preparações com vários tipos de células são os 
anticorpos policlonais. 
Esses anticorpos atuam por opsonização, 
sinalizando as células tumorais para que sejam 
destruídas. Também atuam ativando o sistema 
complemento. Esses anticorpos podem atuar em 
ADCC (processo de citotoxidade celular mediada 
por anticorpos). 
EXEMPLOS DE ANTICORPOS MONOCLONAIS 
PARA O TRATAMENTO DO CÂNCER: 
 Rituximabe linfomas (1997- EUA; Brasil 
2010) 
 Trastuzumabe  câncer de mama (1998) 
 Gentuzumabe  leucemia mieloide aguda 
(2000) 
 Alemtuzumabe  leucemia linfoide crônica 
(2001) 
O mais recente anticorpo monoclonal é o 
Blinatumomab, no tratamento da leucemia 
linfoide aguda: 
 
É um tipo especial de anticorpo monoclonal pois 
pode ser anexado a duas proteínas diferentes 
simultaneamente. Uma parte dele se liga à 
proteína CD19 (encontradanas células B, 
incluindo algumas de leucemia e linfoma), e a 
outra parte é ligada à CD3 (encontrada nas 
células T). Ao se ligar a ambas as proteínas, ele 
induz o sistema imunológico a atacar as células 
cancerígenas. 
Recentemente o SUS e os planos de saúde 
devem fornecer esse medicamento. 
IMUNIDADE X CRESCIMENTO TUMORAL 
O sistema imunológico também pode contribuir 
para o aparecimento de alguns tumores. O duplo 
papel pelo qual o sistema imunológico pode suprir 
e/ou promover o crescimento do câncer torna mais 
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difícil desenvolver vacinas, por exemplo, pois cabe 
identificar quais os antígenos mais adequados 
para usar. 
O sistema imune auxilia no aparecimento e 
proliferação de tumores em: 
 SITUAÇÕES DE INFLAMAÇÃO 
CRÔNICA: esôfago de Barret, em que o 
padrão crônico é caracterizado por um 
padrão fibrótico, podendo favorecer 
angiogênese (fatores de crescimento). 
 INFECÇÕES CRÔNICAS: geram 
constante processo remodelação tecidual, 
em que pode abrir espaço para 
crescimento e disseminação do tumor (H. 
pylori/HBV/HCV). 
FUTURO E EDIÇÃO DE GENOMA 
Várias abordagens para a edição do genoma 
foram desenvolvidas, dentre elas o CRISPR-
Cas9 (Repetições Palindrômicas Curtas 
Agrupadas e Regularmente Interespaçadas, e 
sua proteína associada-9). 
 
Desenvolvido a partir de mecanismos 
moleculares do sistema imunológico 
bacteriano bactérias capturam fragmentos 
de DNA de vírus que as invadem e usam-nos 
para criar segmentos de DNA conhecidos 
como matrizes CRISPR, permitindo que elas 
criem uma espécie de “memória” para esse 
vírus – caso ele invada novamente, elas 
reconhecem esse DNA e utilizam a enzima 
Cas9 para fragmentar o DNA dele, 
desabilitando-o. A estrutura genética do 
CRISPR é constituída de repetições 
palindrômicas curtas, agrupadas e 
regularmente interespaçadas. As repetições e 
os espaçadores, quando transcritos, formam o 
RNA guia direciona a enzima Cas9 ao alvo. 
O sistema CRISPR possibilita a edição do 
genoma por meio da clivagem do DNA por 
uma endonuclease (Cas9), guiada a partir de 
uma sequência de RNA, capaz de se parear 
com as bases de uma sequência-alvo. Tanto a 
Cas9 quanto o RNA podem ser introduzidos in 
vitro e direcionados a locais específicos do 
genoma das células quebram a fita dupla. 
Assim, poderiam ser usados tanto para reparar 
mutações quanto para introduzir novas.