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Dislipidemia e aterosclerose – Dr. Ulisses Calandrin 1 Aterosclerose e dislipidemia A aterosclerose (atero = gordura e esclerose = fibrose) é uma doença inflamatória crônica de origem multifatorial que ocorre em resposta à agressão endotelial, acometendo principalmente a camada íntima de artérias de médio e grande calibre. Em geral, as lesões iniciais são denominadas estrias gordurosas, essas que se formam ainda na infância e caracterizam-se por acúmulos de colesterol em macrófagos. Todavia, a manifestação de complicações por causa dessas lesões depende do estado inflamatório do paciente e dos fatores de risco presentes. É a causa primária de doenças coronarianas e AVE, sendo responsável por 50% das mortes nos países ocidentais. De modo geral, a arteriosclerose é o termo genérico para descrever o espessamento e endurecimento da parede arterial, sendo que a aterosclerose é um tipo de arteriosclerose, em que ocorre a formação de placas de ateroma – compostas por centro lipídico e camada externa fibrosa. Os principais sítios afetados pela aterosclerose são os sistemas cerebrais, a aorta e as coronárias, sendo que acontece em alguns pontos específicos, em predominância nos locais com bifurcação no vaso, nos óstios de saída, onde há fluxo sanguíneo turbulento e é mais fácil de haver lesão endotelial, que deixa mais susceptível a uma placa aterosclerótica. As artérias são compostas morfologicamente por: Túnica adventícia: tecido conjuntivo fibroelástico, vasa vasorum e inervação. Túnica média: células musculares lisas e lâmina elástica externa. Túnica íntima: com células endoteliais, camada subendotelial e lâmina elástica interna. O endotélio é considerado o maior órgão do corpo, esse que está posicionado estrategicamente entre as paredes dos vasos sanguíneos – e é um dos principais locais de comprometimento num quadro aterosclerótico. Ele promove a produção de vasodilatadores como óxido nítrico, prostaciclinas, fatores hiperpolarizantes e peptídeo natriurético do tipo C, além de vasoconstritores como endotelina-1, angiotensina II, tromboxano e radicais livres de oxigênio. Quando ocorre uma disfunção endotelial tem-se redução dos vasodilatadores e aumento dos vasoconstritores, em que esse desbalanço auxilia na intensificação da disfunção, vasoconstrição e aumento da pós carga. Além disso, o endotélio mantém a integridade da parede vascular, permite difusão ou transporte ativo de substâncias, regula a permeabilidade vascular e auxilia com uma superfície não trombogênica e não aderente de plaquetas e leucócitos – mecanismo comprometido na aterosclerose. Fatores de risco: tem-se fatores irreversíveis ou constitucionais, como idade, sexo e genética, além dos reversíveis ou controláveis, como hipertensão que promove agressão endotelial, tabagismo por elevar níveis de LDL e diminuir HDL, diabetes mellitus, sedentarismo, obesidade pelo componente inflamatório e componentes inflamatórios – altos níveis de PCR, hiperhomocisteinemia, níveis elevados de substâncias pró-coagulantes, doenças autoimunes, entre outros. Fisiopatologia: a formação da placa aterosclerótica inicia-se com a agressão ao endotélio vascular, em que a associação dos fatores de risco contribuem para a modificação da funcionalidade do endotélio e predomínio de funções pró-inflamatórias e pró-trombóticas – principalmente por produção de radicais livres, distúrbios hemodinâmicos e hipercolesterolemia. Assim, caracterizando uma lesão inicial (tipo I), a disfunção endotelial gera um aumento da permeabilidade da íntima a inúmeras células e moléculas, permitindo a retenção das lipoproteínas plasmática na camada subendotelial. O LDL retido sofre oxidação e associação com proteoglicanos, causando a exposição de diversos neoepítopos e tornando-o imunogênico, fato que causa indução de inflamação com aumento de moléculas de adesão leucocitárias e ativação de células como monócitos e macrófagos, além de facilitar a Dislipidemia e aterosclerose – Dr. Ulisses Calandrin 2 adesão de plaquetas. Desse modo, nota-se que o depósito de lipoproteínas na parede arterial é o processo inicial da aterogênese, ocorrendo de maneira proporcional à concentração de lipoproteínas plasmáticas. Posteriormente, os monócitos migram para o espaço subendotelial onde diferenciam em macrófagos que captam as LDL oxidadas com o auxílio de receptores scavenger e passam a ser chamados de células espumosas, esses que são ativados e serão responsáveis pela progressão da placa mediante a secreção de citocinas que amplificam a inflamação, além de secretarem enzimas proteolíticas capazes de degradar colágeno e componentes teciduais locais, permitindo a formação de mais aterosclerose. Os linfócitos T são menos numerosos no interior do ateroma, mas são importantes por estimularem a produção de citocinas que modulam o processo inflamatório local. As células espumosas se agregarão e darão origem às estrias lipídicas (tipo II), ao passo em que os mediadores inflamatórios estimulam a migração e proliferação das células musculares lisas da camada média arterial em direção à camada íntima. Sabe-se que as estrias gordurosas podem surgir em crianças menores de um ano de idade, independente da presença ou não de fatores de risco. Na fase de lesão intermediária (tipo III) tem-se a formação de uma placa pré-ateromatosa em que o lipídio está no espaço extracelular, mas não invade o lúmen, além de não ter formação de núcleo lipídico. Na perpetuação da presença de lipídios extracelulares, o organismo entende que a fagocitose está deficiente, fato que intensifica o recrutamento de linfócitos e aumenta a secreção de citocinas para que os macrófagos fagocitem os lipídios em maior quantidade. Assim, tem-se morte celular com formação de placa ateromatosa (tipo IV) com centro lipídico, além do fato de que as células musculares lisas passarão a produzir matriz extracelular para formar a capa fibrosa da placa fibroateromatosa (tipo V) – fato que promove invasão do lúmen e aumento da resistência vascular periférica. As placas estáveis caracterizam-se por predomínio de colágeno, organizando uma capa fibrosa espessa, escassas células inflamatórias e o núcleo lipídico e necrótico em proporções menores. Podem gerar quadros de angina e claudicação intermitente, já que obstruem parcialmente o vaso acometido. Enquanto isso, as placas instáveis apresentam atividade inflamatória intensa, com grande atividade proteolítica, núcleo lipídico-necrótico volumoso, hemorragia intraplaca e tênue capa fibrosa. Conforme a placa vai crescendo ao longo dos anos, a luz do vaso começa a ser estreitada, dificultando a passagem do sangue e, consequentemente, a nutrição do tecido que esse vaso irrigaria. Quando essa obstrução é muito grande e o vaso está muito fragilizado, ele pode se romper, tendo exposição de material lipídico altamente trombogênico que predispõe à formação de trombos (adesão das plaquetas e formação Dislipidemia e aterosclerose – Dr. Ulisses Calandrin 3 da rede de fibrina), impedindo a passagem de sangue e provocando uma lesão isquêmica. Este processo também pode ser denominado aterotrombose, e é um dos principais determinantes das manifestações clínicas da aterosclerose – infarto, AVE e trombose de membros. Para avaliar presença de aterosclerose e inflamação, pode-se pedir PCR ultrassensível (biomarcador clínico), em que altos níveis indicam risco cardiovascular aumentado independente do LDL, HDL, HAS ou outros fatores clínicos.. Assim, já se inicia com o paciente dieta, exercício, parada do tabagismo e redução do LDL, podendo pensar também em outras medidas de intervenção, como estatinas. Se tiver PCR > 2mg/dL mesmo com a diminuição dos lípides, os pacientes se beneficiam com uso de estatinas. Também deve-se analisar o risco residual do colesterol, em que o paciente mesmo tratadocom estatina e controlo dos fatores de risco ainda mantém aumento dos níveis lipídicos, enquanto que o risco residual inflamatório corresponde à manutenção dos níveis PCR-us aumentado mesmo tratado com estatina e LDL < 70 mg/dL para pacientes com eventos cardiovasculares prévios. Como consequências da aterosclerose pode-se ter obstrução mecânica do fluxo e comprometimento da perfusão tecidual, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral (AVC), arritmias, insuficiência cardíaca, doença vascular periférica, hemorragia intraplaca, calcificação e rompimento da placa, aneurismas por enfraquecimento da parede, ruptura da capa fibrosa, entre outros. Como fatores protetores tem-se as vitaminas E, C e A que funcionam como antioxidantes e reduzem a oxidação do LDL. Os lipídios plasmáticos são transportados com o auxílio de lipoproteínas, essas que podem ser classificadas em: 1) quilomícrons: maiores e menos densas, ricas em triglicérides e de origem intestinal, 2) VLDL: densidade muito baixa e origem hepática, 3) LDL: densidade baixa e ricas em colesterol, 4) HDL: densidade alta, mais pobre em colesterol, 5) IDL: lipoproteína de densidade intermediária. Pode ocorrer ruptura da placa, agregação de plaquetas e trombose Formação da capa fibrosa que envolve o conteúdo lipídico Multiplicação e migração de células musculares lisas para a camada íntima Macrófagos liberam fatores de crescimento plaquetário Se os estímulos forem mantidos tem-se potencialização das respotas inflamatórias e perpetuação da aterosclerose Formação de estrias gordurosas no lúmen do vaso Passagem dos monócitos por diapedese e LDL oxidadas pelos macrófagos para formar as células espumosas Adesão de moléculas na superfície endotelial e produção de citocinas inflamatórias Oxidação do LDL e aumento da concentração subendotelial Lesão do endotélio e aumento da permeabilidade ao LDL, com passagem para o espaço subendotelial Estresse mecânico e/ou associação com fatores de risco Dislipidemia e aterosclerose – Dr. Ulisses Calandrin 4 Parte do colesterol dos hepatócitos será usada para formação de ácidos biliares, esses que se unirão com o colesterol e com triglicerídeos na forma de uma micela, que dissolverá a gordura a fim de facilitar a absorção de gordura do colesterol e dos triglicerídeos dietéticos. O colesterol então sairá do lúmen intestinal em direção ao enterócito pelo transportador NPC1L1, de modo a permitir a formação do quilomícron. Esse ‘conjunto’ de lipídios será transportado para locais como o tecido adiposo e o músculo esquelético, sofrendo a ação da lipoproteína lipase e formando remanescentes de quilomícrons, esses que serão recaptados pelo receptor de LDL, sendo totalmente depurado do plasma. O quilomícron remanescente internalizado pelo fígado será uma fonte de colesterol. Uma vez que a célula estiver cheia de colesterol, junto com o triglicerídeo irá ser montado uma outra lipoproteína denominada VLDL, que sofrerá ação da lipoproteína lipase (LPL), se transformando em IDL, que sofrerá ação da lipase hepática e lipoproteína lipase e formará LDL (rica em colesterol, tendo menores níveis de triglicerídeos), que será captada pelo receptor de LDL. Desse modo, a maneira que o fígado tem de retirar as lipoproteínas da circulação, é extremamente ligada ao receptor de LDL. O HDL diminui a expressão de moléculas de adesão e inibe a oxidação da LDL, além de promover o efluxo de colesterol das células espumosas. A hiperlipidemia corresponde à níveis aumentados de lipoproteínas, enquanto que a hipolipidemia é caracterizada por níveis plasmáticos baixos. As dislipidemias apresentam um papel crucial na aterosclerose, podendo ser primárias de origem genética ou secundárias decorrentes do estilho de vida inadequado, de condições mórbidas ou medicamentos – de modo que o paciente deve ter seu perfil lipídico avaliado antes da utilização de determinados medicamentos. Colesterol total HDL-c Triglicérides Doenças associadas à dislipidemia Insuficiência renal crônica ↑ - ↑ Hepatopatia crônica ↑ a ↑↑↑↑ ↑↑ ou ↓ Normal ou leve ↑ Diabetes mellitus tipo II - ↓ ↑ Síndrome de Cushing ↑ - ↑↑ Hipotireoidismo ↑↑ ↑ ou ↓ ↑ Obesidade ↑ ↓ ↑↑ Bulimia ↑ - ↑ Anorexia ↑ - - Tabagismo - ↓ - Etilismo - ↑ ↑ Alta ingesta de gorduras trans ↑ ↓ ↑ Sedentarismo ↑ ↓ ↑ Medicamentos associados à dislipidemia Diuréticos - ↑ ↓ Betabloqueadores - ↑ ↓ Anticoncepcionais ↑ ↑ - Corticoesteroides ↑ ↑ - Anabolizantes ↑ - ↓ Inibidores de protease ↑ ↑↑↑ - Isotretinoína ↑ ↑ ↑ Ciclosporina ↑ ↑↑ ↑ Estrógenos - ↑ ↓ Progestágenos - ↑ ↓ Tibolona - - ↓↓ Dislipidemia e aterosclerose – Dr. Ulisses Calandrin 5 A classificação ambulatorial categoriza as dislipidemias em: > Hipercolesterolemia isolada: aumento isolado do LDL-c > ou igual a 160 mg/dL. > Hipertrigliceridemia isolada: aumento isolado dos triglicérides > ou igual 150 ou > 175 mg/dL se a amostra for obtida sem jejum. > Hiperlipidemia mista: aumento do LDL-c > ou igual a 160 mg/dL e dos triglicérides > ou igual a 150 ou > 175 mg/dL se a amostra for obtida sem jejum. Se TG > ou igual a 400mg/dL, o cálculo do LDL-c pela fórmula de Friedewald é inadequado, devendo considerar a hiperlipidemia mista quando o não HDL-c for > ou igual a 190mg/dL. > HDL-c baixo: redução do HDL-c (homens < 40 mg/dL e mulheres < 50 mg/dL) isolada ou em associação ao aumento de LDL-c ou de triglicérides. Sabe-se que o evento coronário agudo é a primeira manifestação da doença aterosclerótica em pelo menos metade dos indivíduos que apresentam essa complicação. Desse modo, a identificação dos indivíduos assintomáticos que estão mais predispostos é crucial para a prevenção efetiva, com a correta definição das metas terapêuticas individuais. Para isso, realiza-se a estratificação de risco cardiovascular para decisão terapêutica e análise prognóstica, sendo mais agressivo em indivíduos com maior predisposição. Na prática clínica, a estratificação do risco no paciente hipertenso pode ser baseada em duas estratégias diferentes. Na primeira, o objetivo da avaliação é determinar o risco global diretamente relacionado à hipertensão. Nesse caso, a classificação do risco depende dos níveis da pressão arterial, dos fatores de risco associados, das lesões de órgão alvo e da presença de doença cardiovascular ou doença renal. Na segunda estratégia, o objetivo é determinar o risco de um indivíduo desenvolver doenças cardiovasculares em geral nos próximos 10 anos, podendo ser realizada em qualquer indivíduo entre 30 e 74 anos. Fórmula de Friedewald LDL = (colesterol total – HDL) – (triglicérides/5) Dislipidemia e aterosclerose – Dr. Ulisses Calandrin 6 Em indivíduos com manifestações clínicas de doença aterosclerótica ou seus equivalentes, homens e mulheres, possuem risco superior a 20% em 10 anos de apresentar novos eventos cardiovasculares ou de um primeiro evento cardiovascular. Dentre essas manifestações incluem-se doença aterosclerótica clinicamente evidente (coronariana, cerebrovascular ou obstrutiva periférica), aterosclerose subclínica significativa documentada por método diagnóstico, procedimentos de revascularização arterial, diabetes mellitus tipo 1 e 2, doença renal crônica e hipercolesterolemia familiar. A estratificação de risco cardiovascular é baseada em três etapas para prevenção de doenças cardiovasculares, podendo também ser utilizado em hipertensos. Na etapa 1 identifica-se presença de doença aterosclerótica clinicamente evidente ou na forma subclínica, ou de seus equivalentes como diabetes mellitus, hipercolesterolemia familiar e doença renal crônica. Se positiva, o paciente é classificado como de alto risco, tendo 20% de chance de apresentar um evento cardiovascular em 10 anos. A etapa 2 deve ser realizada quando o indivíduo não se enquadraem nenhuma das condições da etapa 1, realizando um algoritmo que estima o Escore de Risco Global (ERG), que se diferencia para homens e mulheres. Quando o ERG fica abaixo de 5% o paciente é classificado como baixo risco, exceto aqueles com história familiar de doença cardiovascular prematura, que é reclassificado para risco intermediário. Os homens com ERG entre 5 e 20% e mulheres entre 5 e 10% são risco intermediário, enquanto que homens com ERG > 20% e mulheres > 10% são alto risco. Dislipidemia e aterosclerose – Dr. Ulisses Calandrin 7 Dislipidemia e aterosclerose – Dr. Ulisses Calandrin 8 Na etapa 3, os pacientes de risco intermediário que apresentam qualquer fator agravante devem ser reclassificados para alto risco. Com base nisso tem-se estabelecimento de metas de LDL e de colesterol não HDL para pacientes com ou sem uso de estatinas. Com base na avaliação do risco do paciente pode-se utilizar diferentes métodos terapêuticos para prevenir a manifestação de eventos cardiovasculares. Como tratamento não medicamentoso estabelece-se a implementação de exercícios físicos, cessação do tabagismo e uso de terapia nutricional com dietas específicas para a condição do paciente. A dieta para hipercolesterolemia objetiva restringir consumo de vísceras, leite integral e seus derivados, biscoitos, sorvetes, embutidos, frios, pele de aves, frutos do mar, gemas de ovo, entre outros. Enquanto isso, a dieta para hipertrigliceridemia busca redução de carboidratos, compensação do diabetes e restrição total do álcool. O exercício físico deve ser empregado com sessões de em média 40 minutos de atividade física aeróbica de 3 a 6 vezes na semana, realizando aquecimento, alongamento e desaquecimento, incluindo também componentes que aprimorem força e flexibilidade. Para redução do tabagismo recomenda-se abordagem cognitivo comportamental, sendo que a farmacoterapia pode ser um apoio – bupropiona e nortriptilina. De modo geral, também se objetiva redução do peso e diminuição da ingestão de álcool. O tratamento medicamentoso depende do risco do paciente, sendo geralmente empregadas em risco alto e no risco intermediário e baixo apenas se falha da realização única de mudanças no estilo de vida. Como medicamentos que podem ser utilizados tem-se: Inibidores da HG-CoA redutase: classe representada pelas estatinas que inibem a HMG CoA redutase, responsável pela biossíntese de colesterol no fígado, fato que aumenta a expressão do gene de receptores de LDL, levando à diminuição da concentração sérica de LDL-c. Como exemplos tem-se rosuvastatina e atorvastatina, em que ocorre redução de 6% nos níveis de LDL-c a cada duplicação da dose. Também oferecem efeitos pleiotrópicos com ação anti-inflamatória, redução da trombose e estabilização das placas ateroscleróticas. É o medicamento de escolha para redução do LDL-c em adultos, devendo usar apenas a dose necessária ao alcance da meta terapêutica, alterando se ocorrência de efeitos indesejáveis – como miopatia, mialgia, rabdomiólise e hepatotoxicidade. A maioria das estatinas, como a sinvastatina, deve ter sua tomada noturna, já que age no pico do cortisol. Risco alto: MEV + fármacos Risco intermediário: MEV + reavaliação em 3 meses, se falhar associa tratamento farmacológico Risco baixo: MEV + reavaliação em 6 meses 0 Dislipidemia e aterosclerose – Dr. Ulisses Calandrin 9 Ezetimiba: inibe a absorção de colesterol na borda em escova do intestino delgado, atuando seletivamente nos receptores NPC1-L1 e inibindo o transporte intestinal de colesterol. Assim, a inibição da absorção de colesterol leva a redução dos níveis de colesterol hepático e ao estímulo à síntese de receptores de LDL, reduzindo os níveis séricos dessa molécula em cerca de 10 a 25%. Pode ser usada isoladamente em pacientes com intolerância às estatinas, mas também pode ser associada com estatinas em pacientes com efeitos adversos a doses elevadas de estatinas. É empregada em dose única de 10 mg ao dia que pode ser administrada a qualquer hora do dia, com ou sem alimentação, não interferindo na absorção de gorduras e vitaminas lipossolúveis. Fibratos: aumentam a atividade da lipase lipoproteica, diminuindo os níveis de triglicérides e VLDL, ao aumentar sua eliminação. São indicados no tratamento da hipertrigliceridemia endógena quando houver falha das mudanças de estilo de vida ou se os níveis de triglicérides estiverem muito elevados (> 500mg/dL). Deve-se ter cuidado ao associar estatinas com fibratos, principalmente a associação com genfibrozila pelo risco de rabdomiólise. Resinas de troca iônica: são polímeros de grande tamanho e de carga positiva, em contraposição aos ácidos biliares, que possuem carga negativa. Essas resinas irão se ligar aos ácidos biliares no intestino, formando complexos grandes que não podem ser absorvidos, de modo que reduz a concentração de ácidos biliares hepáticos. Assim, mais colesterol será utilizado para sintetizar mais ácidos biliares, de modo que reduz o conteúdo hepático de colesterol. Consequentemente a recaptação de LDL-colesterol deve ser aumentada, de modo que os receptores LDL vão aumentar sua expressão, diminuindo os níveis dessa molécula no sangue. Todavia, existe um aumento compensatório na biossíntese do colesterol, de modo que aumenta os níveis da HMG CoA-redutase, de modo que esses fármacos podem ser utilizados em associação com uma estatina, para reduzir esse efeito adverso. Como efeito adverso, tem diminuição da absorção de triglicerídeos, sendo compensada por uma produção maior de triglicerídeos, devendo ser usado com cautela em pacientes com hipertrigliceridemia. É representada principalmente pela colestiramina, devendo ser administradas antes do desjejum e antes do jantar. Também deve ter cuidado com a administração juntamente com outros fármacos, já que as resinas irão interferir na absorção intestinal. São muito utilizados na impossibilidade de uso de estatinas, como gestantes e crianças < 10 anos de idade. Ácido nicotínico: o tecido adiposo contem gotículas ricas em triglicerídeos. Quando essas moléculas precisam ser liberadas na circulação, a enzima lipase hormônio sensível irá degradar os triglicerídeos, deligando os ácidos graxos do glicerol e liberando os ácidos graxos, esses que irão para o fígado, onde será formado mais triglicerídeo, perpetuando o ciclo. A niacina se liga a um receptor na membrana do adipócito e inibe a lipase hormônio sensível. Assim, os ácidos graxos livres não serão liberados, não formando triglicerídeos no fígado, reduzindo os níveis de VLDL produzidos, e, consequentemente, reduzindo os níveis de LDL-c. Também reduzem a síntese e o acoplamento dos triglicérides nas apo-B100 Além disso, esse fármaco causa o aumento da concentração de Apo-A1, que indiretamente promove o aumento dos níveis de HDL. Como Dislipidemia e aterosclerose – Dr. Ulisses Calandrin 10 efeitos adversos podem apresentar rubor, prurido, exantemas cutâneos, acantose nigricans, resistência à insulina, dispepsia, hepatotoxicidade, aumento de ácido úrico, entre outros. Apresenta interação com anti- hipertensivos potencializando a hipotensão ortostática, além de diminuir a efetividade dos hipoglicemiantes. A niacina também pode causar miopatia, de modo que a associação com as estatinas deve ser feita com cautela. A dose é de 2 a 6g/dia conforme o efeito ou tolerância. É uma alternativa aos fibratos e estatinas ou em associação com esses fármacos em portadores de hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia ou dislipidemia mista. Ômega-3: diminui a produção de VLDL no fígado, podendo ser usados como adjuvante aos fibratos nas hipertrigliceridemias ou como alternativa em pacientes intolerantes. Apresenta atividade antitrombótica e, por isso, interage com anticoagulantes aumentando o risco de hemorragias. A dose mínima diária é de cerca de 4g.Orlistat: é um inibidor das lipases intestinais, de modo que ata se ligando covalentemente aos sítios catalíticos das lipases gástrica e pancreática, reduzindo a absorção de triglicerídeos ingeridos em 30%. A dose recomendada é de 360mg/dia, não tendo papel reconhecido na prevenção de aterosclerose. Inibidores de PCDK-9: irá inibir a enzima PCSK9, essa que é responsável pelo aumento da degradação do receptor de LDL, de modo que mantém a expressão desses receptores por mais tempo. Assim, esse fármaco reduz de forma intensa as concentrações de LDL-c, em média de 60%. Como exemplo tem-se o Evolucumabe.
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