Leucemias e Linfomas

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PROBLEMA 5 
LEUCEMIAS 
❖ As leucemias são classificadas em quatro tipos → 
leucemias agudas e crônicas → linfoides ou mieloides; 
❖ Leucemias agudas são geralmente agressivas, nas quais a 
transformação maligna ocorre em células-tronco da 
hematopoese ou em progenitores primitivos; 
❖ Acredita-se que o dano genético envolva vários passos 
bioquímicos básicos, resultando em (i) aumento da 
velocidade de produção, (ii) diminuição da apoptose e (iii) 
bloqueio na diferenciação celular; 
- Juntos, esses eventos causam um acúmulo de células 
hematopoéticas primitivas, chamadas de células 
blásticas, (blastos). 
❖ O aspecto clínico dominante da leucemia aguda é a 
insuficiência da medula óssea, causada pelo acúmulo de 
blastos, embora também costume ocorrer infiltração 
tecidual. Se não forem tratadas, as leucemias agudas são, 
via de regra, rapidamente fatais, porém, com o 
tratamento moderno, a maioria dos pacientes jovens 
consegue a cura da doença. 
❖ As leucemias crônicas são distintas das leucemias agudas 
por terem progressão mais lenta. 
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA) 
EPIDEMIOLOGIA 
❖ Representa cerca de 80% das leucemias agudas do adulto; 
❖ É rara na infância; 
❖ Tem incidência de 3,4 por 100.000 habitantes, oscilando 
entre 1 e mais de 20 casos por 100.000, dependendo da 
idade, sendo mais frequente nos idosos acima dos 70 anos. 
FISIOPATOLOGIA 
❖ Em geral, as leucemias agudas caracterizam-se pela 
proliferação rápida de um clone que também perde sua 
capacidade de diferenciação, com consequente acúmulo 
de células de aspecto citológico imaturo ou blastos no 
sangue periférico e na medula óssea; 
❖ Proliferação exagerada do clone → inibição da 
hematopoese normal → anemia, plaquetopenia e 
neutropenia e nos sintomas secundários a tais 
citopenias,como cansaço, fraqueza,s índrome purpúrica e 
febre. 
❖ A biologia da doença depende da idade; 
- Nos idosos, a doença é mais freqüentemente associada a 
síndromes mielodisplásicas ,mieloproliferativas, cariótipos 
de mau prognóstico e à expressão de fenótipos de 
resistência a múltiplas drogas. 
❖ Fisiopatologia → grande quantidade de alterações 
moleculares que alteram os processos de regulação de 
proliferação, diferenciação, apoptose e reparo do DNA, 
entre outros; 
- O genoma de LMA contém uma média de 10 mutações 
dentro dos genes codificadores de proteína; 
- É possível encontrar mutações dos genes FLT-3, Rãs, 
CKit, P53, fusão dos genes PML-RARalpha, CBFbetaMYH11 
e expressão exagerada de Bcl2, entre muitos outros; 
- Estas alterações se traduzem na proliferação 
descontrolada de um clone de células de linhagem 
mielóide → infiltração da medula óssea → falência. 
❖ Algmas mutações, como em ASXL1, são frequentes em 
mielodisplasia e, quando encontradas em LMA, sugerem 
que se trate de caso secundário, originado de 
mielodisplasia; 
❖ As mutações ocorrem em apenas um dos dois alelos para o 
gene e podem ser de “perda de função” ou de “ganho de 
função”. 
CLASSIFICAÇÃO 
❖ A LMA é classificada de acordo com o esquema da 
Organização Mundial da Saúde (2008); 
❖ Cerca de 60% dos tumores exibem anormalidades 
cariotípicas à análise citogenética e muitos casos com 
cariótipo normal têm mutações em genes, como 
nucleofosmina FLT3, (NPM1), CEBPA, DNMT3A, que têm 
significação prognóstica, mas que só são detectadas por 
métodos moleculares; 
❖ São reconhecidos seis grupos principais de LMA: 
1. LMA com anormalidades genéticas recorrentes: reúne 
subtipos com translocações cromossômicas ou mutações 
genéticas específicas. Em geral, esses distúrbios têm 
melhor prognóstico. 
2. LMA com alterações relacionadas a mielodisplasias: 
Neste grupo, há sinais de mielodisplasia à microscopia em 
mais de 50% das células, ao menos em duas linhagens. O 
prognóstico desses pacientes é pior do que os do subgrupo 
anterior. 
3. Neoplasias mieloides relacionadas a tratamento (t-LMA): 
surgem em pacientes que foram anteriormente tratados 
com fármacos, como etoposido ou agentes alquilantes. A 
resposta ao tratamento, em geral, é pobre. 
4. LMA não especificada separadamente: Este grupo é 
definido pela ausência de anormalidades citogenéticas e 
constitui cerca de 30% de todos os casos. As mutações nos 
genes NPM1 e FLT3 são mais frequentes nos que têm 
citogenética normal. 
5. Sarcoma mieloide: É uma doença rara que se assemelha a 
um tumor sólido, mas que é composta por blastos 
mieloides. 
6. Proliferações mieloides relacionadas à síndrome de 
Down: Crianças com síndrome de Down têm um risco de 
leucemia consideravelmente aumentado. São 
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reconhecidas duas variantes: (i) mielopoese anormal 
transitória, na qual há uma leucocitose leucemoide 
autolimi- tada; e (ii) LMA. 
 
QUADRO CLÍNICO 
É decorrente de: 
❖ Insuficiência hematopoética global → causado pelo 
acúmulo de células malignas na medula óssea; 
❖ Falência medular → cansaço, fraqueza e palidez cutânea e 
de mucosas, decorrentes da anemia; 
- Quadro purpúrico caracterizado por petéquias, 
sangramento gengival e metrorragias; 
- Equimoses cutâneas secundárias a plaquetopenia; e 
processos infecciosos secundários a neutropenia; 
❖ Infiltração de órgãos e tecidos pelo clone leucêmico, 
como discreta hepatoesplenomegalia, infiltração de 
gengivas com consequente hipertrofia gengival e, mais 
raramente,infiltração cutânea; 
❖ Massa tumoral formada por mieloblastos acometendo 
coluna espinhal e órbita (evento raro); 
❖ Leucostase → síndrome caracterizada por isquemia de 
múltiplos órgãos e por disfunção respiratória e do SNC. 
Associada a número elevado de blastos 
circulantes,habitualmente acima de 100.000/mm3. 
DIAGNÓSTICO 
❖ O diagnóstico é feito pelo estudo do hemograma e do 
mielograma; 
- Hemograma → anemia, plaquetopenia e habitualmente 
leucocitose às custas de blastos, ou número normal ou 
diminuído de leucócitos normais com a presença de 
blastos; 
- Mielograma → medula inteiramente substituída por 
blastos. Na LMA, os blastos têm uma relação núcleo-
citoplasma mais baixa, com cromatina frouxa, presença de 
vários nucléolos e citoplasma granular, com a presença de 
bastonete de Auer. 
❖ É importante a demonstração da origem mielóide do 
blasto, já que isso define o prognóstico e o tratamento a 
ser feito; 
- Realizar imunofenotipagem dos blastos por meio de 
citometria de fluxo, na presença de certos marcadores ou 
antígenos de membrana, como CD13, CD14, CD33, que 
permitem definir a origem mielóide do blasto; 
- Na ausência de citometria de fluxo,deve ser feita a 
citoquímica dos blastos, pois a presença de grãos 
peroxidase positivos ou sudan black positivos ou uma 
reação de ANAE positiva permitem definir se o blasto é 
mielóide ou não,e ainda se há componente monocítico. 
❖ Ao diagnóstico,também é necessário o mielograma para 
fazer cariótipo, já que,dependendo das anomalias 
cromossômicas encontradas, é possível classificar as 
leucemias mielóides agudas em três grupos prognósticos, 
assim como é necessária a pesquisa do gene BCR/ABL por 
PCR para, junto com o resultado do cariótipo, fazer o 
adequado planejamento terapêutico. 
 
FATORES PROGNÓSTICOS 
❖ Os principais fatores prognósticos na leucemia mielóide 
aguda são: 
❖ Idade: os pacientes com 60 anos ou mais têm pior 
prognóstico que os pacientes mais jovens; 
❖ Quadro de mielodisplasia prévia ao diagnóstico ou 
tratamento quimioterápico anterior,especialmente com 
drogas alquilantes; 
❖ Cariótipo; 
❖ Ao diagnóstico, a presença de mutações no receptor de 
tirosina-quinase FLT3 confere pior prognóstico; 
❖ Resposta à terapia de indução de remissão: os pacientes 
que entram em remissão completa têm sobrevida 
francamente melhor que os que não entram. 
 
Leucemia aguda de fenótipo misto Esses raros 
casos expressam marcadores tantode 
diferenciação mieloide como linfoide, ou nos 
mesmos blastos ou em duas diferentes populações. 
Em geral, há mau prognóstico. 
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TRATAMENTO 
TTO DE SUPORTE 
❖ Inclui a inserção de um cateter venoso central, suporte 
hemoterápico e prevenção da síndrome de lise tumoral. 
❖ Verificar se existe acesso venoso adequado; 
❖ É bastante recomendável o uso de bombas de infusão; 
❖ Paciente neutropênico febril → antes de começar a 
quimioterapia, é necessário iniciar antibióticos de amplo 
espectro; 
❖ Para preservar a função renal → Hidratação adequada 
3.000 mL de soro/m2 em 24 horas EV e usar alopurinol 
600 mg/dia VO; 
❖ Para evitar náuseas e vômitos → ondansentrom na dose 
de 8 mg antes da quimioterapia e a cada 12 horas após o 
término desta; 
❖ Concentrados de plaquetas em forma profilática se o 
nível destas cair abaixo de 10.000/mm3 no sangue 
periférico; 
- A contagem de plaquetas deve ser mantida acima de 10 × 
103/mL, e a hemoglobina, acima de 8 g/dL. 
❖ No caso de pacientes com infecções fúngicas e em 
pacientes neutropênicos que permanecem febris apesar 
do uso de antibióticos de amplo espectro → fatores de 
crescimento,como G-CSF ou GM-CSF, está indicado. 
 
TERAPIA DE INDUÇÃO DE REMISSÃO COMPLETA 
❖ Objetivo: diminuir a massa tumoral e restituir a 
hematopoese normal; 
❖ Há várias décadas,a terapia-padrão para indução de todos 
os tipos de LMA (exceto a LMA M3) consiste no uso de: 
- Daunorrubicina (45 a 60 mg/m2/dia durante 3 dias, EV, 
em 60 minutos) e; 
- Citarabina (100 a 200 mg/m2/dia EV,de forma contínua 
durante 7 dias). 
❖ Este ciclo pode ser repetido 14 a 28 dias após o início, se 
não for obtida uma remissão completa caracterizada por 
ausência de blastos, número normal de neutrófilos e 
plaquetas acima de 100.000/mm3 no sangue periférico,e 
presença de menos de 5% de blastos na medula óssea; 
❖ A porcentagem de remissão completa obtida depende do 
cariótipo; 
❖ Para a LMA M3,a adição de ácido all-transretinóico 
(ATRA) ao tratamento quimioterápico é mandatória, já que 
melhora a porcentagem de remissão completa obtida e 
diminui as complicações hemorrágicas. 
Segundo o INCA... Nas leucemias agudas, mesmo antes 
da confirmação diagnóstica é muito importante fornecer 
suporte clínico com hidratação venosa; antibióticos de 
amplo espectro com cobertura para pseudômonas 
aeruginosa nos casos de neutropenia febril; transfusões 
de hemocomponentes de acordo com as manifestações 
clínicas (hemácias em caso de anemia sintomática, 
plaquetas em caso de hemorragias e plasma fresco 
congelado em caso de alteração da coagulação e 
hemorragias) e uso de alopurinol para diminuir o risco de 
nefropatia aguda pelo ácido úrico. 
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TERAPIA PÓS-REMISSÃO 
❖ Objetivo: após ter alcançado a remissão completa, evitar a 
recidiva da doença; 
❖ Para os portadores de anomalias cariotípicas de bom 
prognóstico → 3 ou mais ciclos mensais de quimioterapia 
com citarabina em doses elevadas (3 g/m2 a cada 12 horas 
nos dias 1,3 e 5 do ciclo) é tratamento preconizado; 
❖ Para os portadores de anomalias cariotípicas de 
prognóstico intermediário ou adverso, o tratamento de 
escolha nos menores de 60 anos de idade → um 
transplante alogênico com doador HLA-compatível na 
família ou; 
- Segunda opção → um doador HLA-compatível não-
relacionado. 
❖ Nos maiores de 60 anos ,a melhor opção, 
independentemente do cariótipo → citarabina em doses 
intermediárias (1,5 mg/m2 a cada 12 horas nos dias 1,3 e 5 
do ciclo) por mais de um ciclo,conforme tolerância; 
- Nestes pacientes,é aconselhável fazer uso de GCSF ou 
GM-CSF após a quimioterapia para diminuir o número de 
dias em que o paciente fica neutropênico. 
❖ Nos pacientes portadores de LMA M3, deve-se fazer uso de 
ATRA junto com a quimioterapia pelo menos durante 15 
dias a cada 3 meses. 
 
TERAPIA DOS PACIENTES COM LMA E PRESENÇA 
DA TRANSLOCAÇÃO BCR/ABL 
❖ Mesilato de imatinibe, na dose mínima de 600 mg/dia VO, 
durante pelo menos 30 dias, é capaz de induzir remissão 
completa em número apreciável de doentes que, após 
remissão hematológica, podem fazer, em melhores 
condições, um transplante de medula óssea alogênico ou 
quimioterapia, para consolidar a remissão e diminuir a 
chance de recidiva. 
 
LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA (LLA) 
EPIDEMIOLOGIA 
❖ É a neoplasia mais frequente na infância; 
- Principalmente crianças entre 2 e 10 anos; 
- A incidência é máxima entre 3 e 7 anos, com 75% dos 
casos ocorrendo antes dos 6 anos. 
❖ No adulto, sua incidência é menor, aumentando após os 40 
anos de idade; 
❖ É mais comum no sexo masculino; 
❖ Nos USA, são diagnosticados mil casos novos por ano; 
❖ Se não tratada, o paciente evolui para óbito rapidamente. 
FISIOPATOLOGIA 
❖ A LLA se caracteriza pela proliferação clonal e pelo 
acúmulo na medula óssea e no sangue periférico de células 
imaturas denominadas linfoblastos; 
❖ Essas células proliferam e ocupam a medula óssea inibindo 
o crescimento e a maturação normal dos precursores 
hematopoéticos da série vermelha,granulocítica e 
megacariocítica; 
❖ A patogênese é variada; 
❖ Uma proporção de casos de LLA da primeira infância inicia-
se de mutações genéticas ocorridas durante o 
desenvolvimento in utero; 
- Estudos em gêmeos idênticos mostram que ambos 
podem nascer com a mesma anormalidade cromossômica 
(p. ex., t(12;21) translocação ETV6-RUNX1); 
- Presume-se que a anormalidade teria surgido 
espontaneamente em uma célula progenitora, que passou 
de um gêmeo a outro pela circulação placentária 
compartilhada. 
❖ As crianças com alto nível de atividade social, 
principalmente as que vão precocemente para creches, 
têm uma incidência reduzida de LLA; 
❖ Nas LLAs da infância, estão presentes, em média, 11 
variações estruturais somaticamente adquiridas. 
❖ Etiologia: 
1) Contato com agentes químicos (benzeno, 
agrotóxicos,tintas, solventes); 
2) Exposição a radiações ionizantes ou tratamento com 
quimioterapia por neoplasias prévias; 
3) Vírus (EBV, HIV, HTLV1) podem estar presentes na 
etiologia das leucemias agudas; 
Leucemia promielocítica aguda é uma variante da LMA 
que apresenta a translocação cromossômica t(15;17). 
Costuma apresentar manifestações hemorrágicas 
iniciais e é tratada com ácido retinoico (ATRA) e arsênico 
ou quimioterapia. 
Transplante de células-tronco (TCT) alogênica: 
reduz a frequência de recidiva da LMA e é oferecido 
em primeira remissão em casos selecionados de 
risco intermediário e de alto risco. O TCT implica 
significativo risco de morbidade e mortalidade, de 
modo que não é indicado em casos de risco 
favorável, a menos que tenha havido recidiva. O 
transplante autólogo não confere benefício 
superior ao da quimioterapia pós-remissão. 
Recidiva: além de nova quimioterapia, em geral é feito 
TCT (pode até ser curativo), com condicionamento 
padrão ou reduzido, em pacientes que possam tolerar o 
procedimento e que tenham um doador apropriado. O 
trióxido de arsênio é útil no tratamento de recidiva da 
variante promielocítica. 
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4) Alterações cromossômicas, como a observada em 
crianças com síndrome de Down (+21), oferecem 20 vezes 
mais risco de o indivíduo desenvolver leucemia aguda em 
relação a outras crianças (4:1). 
❖ A associação de um ou mais fatores induzem a uma 
desregulação do ciclo celular; 
❖ Os protooncogenes podem sofrer mutações 
transformando-se em oncogenes devido a falhas nos sinais 
de transdução a partir do DNA; 
❖ A translocação t(9;22) que surge da fusão dos oncogenes 
BCR e ABL e a t(4;11), em que o oncogene acometido é o 
MLL do cromossomo 11, conferem mau prognóstico; 
- A translocação t(8;14) observada na LLA tipo Burkitt 
está associada à desregulação do oncogene c-myc. 
CLASSIFICAÇÃO 
❖ A leucemia linfoblástica aguda, de células B ou T, é 
subclassificada pela OrganizaçãoMundial da Saúde (2008) 
de acordo com os defeitos genéticos subjacentes; 
❖ Na classificação da LLA-B há vários subtipos 
geneticamente caracterizados, como os casos com as 
translocações t(9;22) ou t(12;21), rearranjos no gene MLL 
ou alterações no número de cromossomos (aneuploidia); 
❖ O subtipo é um guia importante para a escolha do melhor 
protocolo de tratamento e para o prognóstico; 
❖ Na LLA-T, um cariótipo anormal é encontrado em 50 a 70% 
dos casos, e a via sinalizadora NOTCH está ativada na 
maioria dos casos. 
 
QUADRO CLÍNICO 
❖ Palidez cutâneo-mucosa, fadiga, cansaço, palpitações, 
dispnéia relacionadas com o grau de anemia; 
❖ Febre e quadros infecciosos (do trato urinário, trato 
respiratório) devido à diminuição do número absoluto de 
neutrófilos,variando de gravidade quanto menor o número 
(< 500/mm3 ou < 100/mm3); 
❖ Aparecimento de petéquias, equimoses espontâneas, 
gengivorragia e epistaxe por causa da diminuição do 
número de plaquetas (< 30.000/mm3); 
❖ Ao exame físico → adenomegalias, hepatomegalia e 
esplenomegalia; 
❖ Infiltração do SNC pode ser observada ao diagnóstico ou 
em razão da iatrogenia após acidente de punção liquórica 
em pacientes com leucocitoses acentuadas ao diagnóstico. 
- Nesse caso, os pacientes podem apresentar 
cefaléia,parestesias ou paralisia dos pares cranianos (VII, III, 
VI) e sintomas de hipertensão intracraniana. 
❖ Também pode ser vista infiltração testicular → menos 
comum; 
❖ A infiltração do SNC e testicular (santuários), confere pior 
prognóstico à doença, sendo locais de recidiva frequente, 
uma vez que a quimioterapia sistêmica não os atinge 
adequadamente; 
❖ Pacientes com LLA-T podem apresentar sintomas 
relacionados à massa mediastinal volumosa, como tosse 
seca, dispnéia e sintomas de compressão de veia cava 
superior → menos comum; 
❖ Sintomas de leucostase: tonturas, visão turva, zumbidos 
nos ouvidos, cefaléia podem ser relatados pelos pacientes, 
se houver leucocitose > 100.000/mm3. 
❖ A infiltração maciça da medula óssea pode provocar dores 
ósseas intensas espontâneas e à compressão do esterno 
(sinal de Kraver); 
❖ Em crianças, é frequente a presença de dores articulares 
com sinais flogísticos (artrite), podendo erroneamente ser 
diagnosticados como portadores de febre reumática, 
devido à infiltração óssea das epífises, próximo à 
cartilagem de crescimento; 
❖ O exame do fundo de olho pode mostrar edema de papila 
e, algumas vezes, hemorragia. 
 
DIAGNÓSTICO 
❖ Hemograma completo → geralmente, se observa anemia 
normocítica normocrômica, mais frequentemente 
leucocitose, com presença de blastos circulantes, 
neutropenia e plaquetopenia; 
- Mas...contagem de leucócitos pode estar diminuída, 
normal ou aumentada, devido ao número de blastos, e 
pode atingir até 200 × 103/mL ou mais; 
- A bioquímica do sangue costuma mostrar aumento de 
ácido úrico, de desidrogenase láctica e, às vezes, 
hipercalcemia. 
Se houver predomínio de massas sólidas linfonodais 
ou extranodais com < 20% de blastos na medula 
óssea, a doença é denominada linfoma linfoblástico, 
mas tratada como LLA. 
6 
❖ Mielograma → geralmente, hipercelular em razão dos 
blastos (≥ 30%), com hipocelularidade em maior ou menor 
grau que as outras séries; 
❖ Imunofenotipagem dos blastos da medula óssea e/ou 
sangue periférico; 
❖ Liquor cefalorraquidiano (presença de linfoblastos no 
SNC); 
- Não é mais feita rotineiramente, pois foi constatado que 
pode causar transferência de células leucêmicas para o 
SNC; 
- A avaliação inicial do LCR deve ser combinada com a 
administração simultânea de quimioterapia intratecal. 
❖ A microscopia de distensão sanguínea costuma mostrar 
blastos em número variável 
❖ Os blastos são caracterizados pela morfologia, por 
exames imunológicos e por análise citogenética; 
- A identificação de rearranjo dos genes de imunoglobulina 
ou do receptor de células T (TCR), do imunofenótipo 
(aberrante) e da genética molecular das células leucêmicas 
é importante para a escolha do tratamento e para a 
detecção, na evolução ulterior, de doença residual 
mínima (DRM). 
❖ São feitas provas de funções hepática e renal antes do 
início do tratamento para comparação posterior; 
❖ Exames radiológicos → lesões ósseas líticas e massa 
mediastinal causada por aumento do timo e/ou de 
linfonodos mediastinais, característica da LLA-T. 
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL 
❖ LMA; 
❖ Anemia aplástica (a LLA às vezes é precedida de curto 
período de aplasia); 
❖ Infiltração da medula óssea por outras células malignas (p. 
ex., rabdomiossarcoma, neuroblastoma e sarcoma de 
Ewing); 
❖ Infecções, como mononucleose infecciosa e coqueluche; 
❖ Artrite reumatoide infantil e púrpura trombocitopênica 
imunológica. 
TRATAMENTO 
TTO DE SUPORTE 
❖ A quimioterapia deve ser precedida de hidratação 
adequada (3 L/24 h),de preferência por cateter central, 
tipo Hickman, para evitar a síndrome de lise tumoral; 
❖ Consistir de administração de alopurinol → prevenir a 
produção excessiva de ácido úrico (hiperuricemia). 
❖ Bicarbonato de sódio a 8,4% endovenoso(podendo 
também ser indicada leucoférese em pacientes com 
leucócitos > 100.000/mm3 ) → o paciente apresenta 
hiperleucocitose, é necessário alcalinizar a urina, deixando 
o pH urinário > 7. 
❖ Tratar as infecções bacterianas, fúngicas e, 
eventualmente, virais com antibióticos de amplo 
espectro, com cobertura para infecções por germes Gram-
negativos, Gram-positivos e germes anaeróbicos; 
- Usa-se anfotericina B ou lipossomal para as infeções 
fúngicas e eventualmente Aciclovir para as infecções 
virais. 
❖ Terapia de suporte com hemoderivados, para manter 
níveis de hemoglobina com os quais o paciente se sinta 
confortável (Hb > 8 g/dL); e número de plaquetas > 
20.000/mm3; 
- Os hemoderivados devem ser irradiados e 
leucodepletados; 
- As plaquetas devem ser obtidas,de preferência,por 
aférese. 
TTO ESPECÍFICO 
Geralmente,dividido em 4 ou 5: 
7 
a) Indução da remissão: dura 28 dias, é feita com 3 ou 4 
drogas, como vincristina (VCR), antracíclicos, geralmente 
daunorrubicina (DRM), asparaginase (LASP) e prednisona 
(PRD). 
b) Consolidação: é realizada habitualmente com altas 
doses de metotrexato (MTX) ou citarabina (ARA-C). Mais 
recentemente esquemas de consolidação utilizam altas 
doses de MTX, associado a L-asparaginase peguilada. 
c) Manutenção: dura, em geral, 2 a 3 anos, faz-se com 
metotrexato (MTX) e 6-mercaptopurina (6-MP). Não se 
deve associar alopurinol a 6-MP por potencializar 
mielossupressão. 
d) Profilaxia da infiltração do SNC: frequentemente, os 
pacientes com LLA apresentam recidiva no SNC. Uma 
minoria apresenta infiltração ao diagnóstico. A profilaxia é 
feita com MTX e/ou ARA-C associada à dexametasona 
(Dx). Alguns protocolos de tratamento incluem 
radioterapia de crânio com 1.800 a 2.400 cGy, 
principalmente em crianças. 
❖ O transplante de medula óssea (TMO) alogênico com 
doador compatível é indicado nos pacientes com fatores 
prognósticos adversos e alto risco para recidiva. 
❖ Se ocorrer recaída durante a quimioterapia, o prognóstico 
é reservado, mas, se a recaída for tardia – anos após 
cessação do tratamento –, o prognóstico é melhor; 
- Há indicação de nova quimioterapia e o transplante de 
células-tronco alogênico deve ser considerado. 
LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA 
EPIDEMIOLOGIA 
❖ A doença é responsável por cerca de 15% das leucemias e 
pode ocorrer em qualquer idade; 
❖ Incidência de um a 2 casos em cada 100 mil indivíduos; 
❖ Apresenta maior frequência em adultos, com faixa etária 
entre 40 e 60 anos, principalmente do sexo masculino; 
- Entretanto, pode acometer indivíduos de todas as faixas 
etárias, com menos de 10% dos casos de pacientes com até 
20 anos. 
FISIOPATOLOGIA 
❖ A leucemiamielóide crônica (LMC) é uma doença 
mieloproliferativa clonal, caracterizada pela presença do 
cromossomo Philadelphia (Ph) em células primordiais e 
suas descendentes; 
❖ Ele resulta de uma translocação recíproca e equilibrada 
entre os braços longos dos cromossomos 9 e 22; 
- Nesta translocação, há a associação do gene c-ABL no 
cromossomo 9 com uma porção do gene BCR do 
cromossomo 22, t(9;22)(q34;q11); 
❖ A consequência molecular dessa translocação é a geração 
de uma proteína híbrida BCR-ABL de 210-Kd, com 
atividade tirosina-quinase aumentada, presente nos casos 
de LMC; 
- A hiperatividade da proteína BCR-ABL é necessária e 
suficiente para a oncogênese inicial da LMC, favorecendo a 
liberação de efetores de proliferação celular e inibidores 
de apoptose da célula progenitora hematopoiética. 
❖ A translocação Ph também é observada em uma minoria 
de casos de LLA; 
❖ Etiologia → O principal fator de risco para o 
desenvolvimento da LMC é a exposição à radioatividade; 
- No entanto, mesmo com essa provável relação entre LMC 
e radiação ionizante, na maioria dos casos não há fator 
predisponente conhecido. 
FASES 
CRÔNICA 
❖ Duração mediana entre 3-5 anos; 
❖ Manifestações clínicas incluem sintomas constitucionais 
como fadiga, perda de peso, sudorese e febrícula e os 
achados ao exame clínico de palidez e esplenomegalia; 
❖ A intensidade das manifestações clínicas depende do 
volume da doença existente, traduzido pela leucocitose e 
organomegalia; 
- A esplenomegalia está presente em mais de 80% dos 
casos e, dependendo de seu volume, causa desconforto 
abdominal, dor e efeitos compressivos nas vísceras ocas → 
plenitude pós-prandial e outros distúrbios digestivos; 
- Pode ocorrer infarto esplênico, que se tem localização 
subcapsular desperta dor devido à periesplenite; 
- Hepatomegalia discreta a moderada pode ser 
encontrada. 
❖ Manifestações de hiperviscosidade, como priapismo, 
zumbido e alterações visuais, são observadas raramente e 
ocorrem nos pacientes com acentuada leucocitose; 
❖ Sangue periférico é característica a leucocitose, 
comumente acima de 25.000/µL, raras vezes atingindo 
níveis superiores a 400.000/µL; 
❖ Na contagem diferencial encontram-se granulócitos em 
todas as fases de maturação, predominando os mielócitos 
e as formas maduras, enquanto os mieloblastos e 
promielócitos representam menos de 10%; 
❖ Basofilia é um achado comum e eosinofilia pode estar 
presente; 
❖ Anemia normocrômica e normocítica discreta é comum; 
❖ Contagem de plaquetas é normal ou aumentada; 
❖ MO → intensa hiperplasia granulocítica, com morfologia 
geralmente normal; 
- O número de blastos é inferior a 10% e pode ser 
encontrada monocitose absoluta; 
- É comum ocorrer a hiperplasia megacariocítica; 
- A biópsia de medula óssea é útil para ratificar a 
hiperplasia e detectar presença de fibrose; 
❖ Fosfatase alcalina dos leucócitos é sempre baixa; 
8 
❖ ↑ Concentrações séricas de desidrogenase láctica e do 
ácido úrico; 
- Gota ou insuficiência renal causadas pela hiperuricemia 
do catabolismo excessivo de purina. 
ACELERADA 
❖ Duração de alguns meses; 
❖ Caracteriza-se por resistência à terapêutica citorredutora; 
❖ ↑ da esplenomegalia, da basofilia e do número de células 
blásticas, trombocitose ou trombocitopenia, mielofibrose e 
evolução clonal citogenética; 
❖ Os pacientes podem estar assintomáticos ou mais 
frequentemente apresentar febre, sudorese noturna, 
perda de peso e dores ósseas. 
CRISE BLÁSTICA 
❖ Considera-se que a LMC está em crise blástica quando o 
número de células blásticas é superior a 20% (OMS) na 
medula óssea ou no sangue periférico; 
- Essas células imaturas são mieloblastos em 50% dos 
casos, linfoblastos em 25% e no restante são células 
indiferenciadas ou bifenotípicas. 
❖ É comum a presença de febre, sudorese noturna, 
anorexia, perda de peso e dores ósseas; 
❖ A esplenomegalia aumenta e a infiltração extramedular 
pode estar presente, particularmente nos linfonodos, pele, 
ossos e SNC; 
❖ Pode-se citar ainda a ocorrência de sangramentos, 
falência de múltiplos órgão e infecções; 
❖ Excepcionalmente, a crise blástica isolada em sítios 
extramedulares precede a infiltração da medula óssea; 
❖ A crise blástica como manifestação inicial da LMC é 
incomum e deve-se procurar diferenciá-la das leucemias 
mieloides e linfoides agudas, pois as estratégias 
terapêuticas são diferentes. 
❖ Alguns pacientes, quando tratados, podem voltar para a 
fase crônica da doença, porém essa é de curta duração; 
❖ A expectativa de sobrevida sem tratamento é de três a seis 
meses após o início da crise blástica. 
 
 
DIAGNÓSTICO 
❖ 20 a 30% dos casos o diagnóstico é feito em indivíduos 
assintomáticos após exames laboratoriais de rotina; 
❖ Leucocitose é o principal aspecto, e pode atingir cifras 
superiores a 200 × 103/mL; 
- Um espectro completo de células mieloides é visto no 
sangue periférico; 
- Os níveis de neutrófilos e mielócitos excedem aos de 
blastos e promielócitos. 
❖ ↑ basófilos no hemograma é característico; 
❖ Anemia normocítica normocrômica é comum; 
❖ Contagem de plaquetas aumentada (mais frequente), 
normal ou diminuída; 
❖ Medula óssea hipercelular com predominância 
granulocitopoética; 
❖ Presença do gene de fusão BCR-ABL1 por análise RT-PCR 
e, em 98% dos casos, cromossomo Ph na análise 
citogenética; 
❖ ↑ Ácido úrico sérico geralmente. 
 
Durante a fase crônica ocorre uma expansão clonal 
maciça de células mielóides,a qual mantém a 
capacidade de diferenciação e é bem controlada com 
terapias citorredutoras, como a hidroxiuréia (HU); 
Entretanto,com o passar do tempo, esse clone 
leucêmico perde essa capacidade, e a doença 
progride inexoravelmente para uma leucemia aguda 
denominada de crise blástica, resistente a terapia 
quimioterápica mais agressiva. 
 
9 
TRATAMENTO 
❖ Com o tratamento atual, o prognóstico melhorou 
consideravelmente, com expectativa de controle da 
doença a longo prazo em cerca de 90% dos pacientes. 
❖ Terapia celular → transplante de células-tronco hemato-
poiéticas; 
- A terapêutica curativa para pacientes com LMC é o 
alotransplante de células progenitoras hematopoiéticas; 
- Não é considerado como terapêutica de primeira linha, 
sendo mais indicado para pacientes jovens e nos casos em 
que ocorre resposta insatisfatória ou resistência aos 
inibidores da tirosina-quinase. Também utilizado como 
recurso contra doença avançada. 
❖ Tratamento medicamentoso → utilização de bussulfan, 
hidroxiureia, interferon alfa ou inibidores da tirosina-
quinase; 
❖ O mesilato de imatinibe (inibidor da tirosina-quinase) é 
considerado tratamento de primeira linha para estes 
pacientes; 
- O imatinibe age como inibidor específico da proteína 
BCR-ABL; 
-As células leucêmicas podem adquirir resistência aos 
inibidores, através de mutações na região do sítio catalítico 
da proteína no gene BCR-ABL, e o tratamento deve ser 
ajustado apropriadamente; 
- Os inibidores da tirosina-quinase de segunda geração, 
como o dasatinibe, o nilotinibe e o bosutinibe, que 
demonstram eficácia na maioria dos pacientes resistentes 
ou intolerantes ao imatinibe; 
- É bem tolerado pelos pacientes → principal preocupação 
é o desenvolvimento, a longo prazo, de uma segunda 
neoplasia, que pode ser observada também com o uso de 
outros fármacos utilizados no tratamento da LMC. 
❖ Com o sucesso cada vez maior dos inibidores da tirosina-
quinase, o número de casos de evolução da fase crônica 
para a fase acelerada vem diminuindo de forma expressiva; 
- Mesmo com o uso de imatinibe, a sobrevida dos 
pacientes na fase acelerada pode ser estimada em um a 
dois anos. 
❖ Na avaliação do sucesso terapêutico, a resposta 
hematológica completa é definida pelos seguintes 
critérios: plaquetas 450 mil, leucócitos 10.000, com 
diferencial normal,basófilos menor que 5% e ausência de 
esplenomegalia; 
❖ O hemograma deve ser repetido a cada duas semanas até 
que a resposta hematológica completa seja obtida. 
LEUCEMIA LINFOIDE CRÔNICA (LLC) 
EPIDEMIOLOGIA 
❖ É a mais comum das leucemias,constituindo 30% de todos 
os casos, e representa cerca de 7% das neoplasias crônicas 
de células da linhagem B, T e NK; 
- A Leucemia Linfocítica Crônica-B (LLC-B) é a mais comum 
das doenças linfoproliferativas crônicas. 
❖ Raramente ocorre antes dos 4 anos, e a incidência aumenta 
com a idade; 
- A mediana de idade ao diagnóstico é de 65 anos. 
❖ É mais frequente no sexo masculino,com uma razão de 
2:1; 
❖ A LLC ocorre principalmente nos países ocidentais. 
FISIOPATOLOGIA 
❖ As doenças linfoproliferativas crônicas constituem um 
grupo heterogêneo de neoplasias, que têm em comum a 
origem a partir de células linfoides maduras (periféricas); 
❖ Caracterizada por proliferação clonal de células B CD5 
positivas maduras no sangue, baço, nódulos linfáticos e 
MO; 
❖ Há algumas alterações genéticas características da 
doença, como a deleção do cromossomo 13q, trissomia do 
22, deleção do cromossomo 11q e deleção do 17p; 
❖ Existe, também, forte associação com o vírus da hepatite 
C. 
❖ Etiologia → Não existem fatores etiológicos claros na LLC; 
❖ não foi identificada associação dessa patologia com 
exposição à radiação ionizante e substâncias químicas, 
sendo a única forma de leucemia não associada à explosão 
da bomba atômica; 
- Um dos mais importantes fatores de riscos associados 
com LLC é a história familiar; 
- Aproximadamente 20% dos pacientes com a doença têm 
familiares em primeiro grau com LLC e apresentam um 
risco três vezes maior de desenvolver LLC ou outra doença 
linfoproliferativa que a população geral. 
CLASSIFICAÇÃO 
 
QUADRO CLÍNICO 
❖ ↑ simétrico de linfonodos cervicais, axilares ou inguinais é 
o sinal clínico mais frequente; 
- Os linfonodos, em geral, não se fundem e são insensíveis. 
10 
❖ Podem estar presentes sinais e sintomas de anemia, e os 
pacientes com trombocitopenia podem ter manifestações 
purpúricas. 
❖ Esplenomegalia e, menos vezes, hepatomegalia são 
comuns em estágios tardios; 
❖ Imunossupressão é um problema significativo que resulta 
de hipogamaglobulinemia e disfunção da imunidade 
celular; 
- No início da doença predominam infecções bacterianas, 
como sinusite e infecções pulmonares; 
- Na doença avançada, predominam infecções fúngicas e 
virais, sobretudo herpes-zóster; 
- Os pacientes devem receber vacina pneumocócica 
conjugada; 
- Os pacientes com LLC apresentam um risco aumentado 
para desenvolverem uma segunda neoplasia relacionada 
às alterações imunológicas e como consequência da 
terapia administrada, sendo a pele,o trato respiratório e o 
gastrintestinal os sítios mais acometidos. 
❖ Astenia, sudorese noturna, febre de origem indeterminada 
e sangramentos nos casos mais avançados são os 
sintomas mais encontrados; 
❖ Raramente ocorre infiltração pulmonar e de SNC. 
DIAGNÓSTICO 
❖ Linfocitose → contagem absoluta de linfócitos clonais B, 
por definição, é > 5 × 103/mL, mas pode ultrapassar 300 × 
103/mL; 
❖ De 70 a 99% dos leucócitos do sangue têm aspecto de 
pequenos linfócitos; 
❖ As células esmagadas na distensão (células em cesto ou 
restos nucleares) também costumam estar presentes; 
❖ A imunofenotipagem dos linfócitos mostra que são 
células B (CD19 de superfície) com níveis baixos de 
imunoglobulina de superfície e expressão de apenas uma 
cadeia leve (o que se designa “restrição de cadeia leve”); 
- De modo característico, as células também são CD5, 
CD23 e CD20. 
❖ Duas proteínas de superfície detectáveis por citometria 
em fluxo, com significação prognóstica, são CD38 e 
ZAP70; 
❖ Anemia normocítica e normocrômica está presente nas 
fases tardias como resultado de infiltração medular ou de 
hiperesplenismo; 
- Hemólise autoimune pode ser uma complicação → É 
comum o desenvolvimento de autoimunidade contra 
células do sistema hematopoético → Anemia hemolítica 
autoimune é a mais frequente, porém trombocitopenia, 
neutropenia e aplasia eritroblástica pura também podem 
ocorrer. 
❖ Trombocitopenia ocorre em muitos pacientes e também 
pode ter patogênese autoimune; 
❖ Aspiração da medula óssea mostra infiltração linfocítica 
que pode chegar à substituição de 95% dos componentes 
mieloides normais; 
❖ Biópsia de medula óssea mostra uma infiltração 
linfocítica que pode ser nodular, difusa ou intersticial; 
❖ ↓ Concentração de imunoglobulinas séricas, mais intensa 
na doença avançada. 
 
ESTADIAMENTO 
11 
❖ É útil estadiar os pacientes por ocasião do diagnóstico, 
tanto para a estimativa prognóstica como para a escolha 
do tratamento; 
❖ Os dois sistemas mais utilizados na prática clínica até hoje 
são o sistema de estádio clínico (EC) de Raí e o de Binet. 
TRATAMENTO 
❖ Os pacientes em estádio clínico inicial e sem 
manifestações clínicas da doença não devem ser 
tratados; 
 
❖ Em geral, os pacientes no estágio C de Binet necessitarão 
de tratamento, assim como alguns no estágio B; 
❖ O tratamento da LLC em estágios avançados, por sua vez, 
consiste de quimioterapia; 
❖ Novas combinações terapêuticas que utilizam 
quimioterápicos em associação com anticorpos 
monoclonais anti-CD20 estão em avaliação e sugerem a 
obtenção de altas taxas de remissões completas. 
 
 
OUTRAS MODALIDADES 
❖ Esplenectomia: nas citopenias refratárias; 
❖ Irradiação esplênica: nos pacientes não-candidatos a 
esplenectomia; 
❖ Metilprednisolona em doses altas: nos pacientes com LLC 
refratária e sem outras opções terapêuticas pode ser 
utilizada na dose de 1 g/m2/dia durante cinco dias, 
mensalmente. 
LINFOMAS 
Os linfomas são um grupo de neoplasias causadas por 
linfócitos malignos que se acumulam nos linfonodos e 
produzem o quadro clínico característico de 
linfonodopatias; 
 Às vezes, eles podem invadir o sangue (“fase leucêmica”) 
ou infiltrar órgãos fora do tecido linfoide; 
Os linfomas são subdivididos em linfoma de Hodgkin e 
linfomas não Hodgkin, com base na presença histológica 
de células de Reed-Sternberg (RS) no linfoma de Hodgkin. 
LINFOMA DE HODKING 
EPIDEMIOLOGIA 
❖ O linfoma de Hodgkin possui dois picos de maior 
incidência: 
- O primeiro ocorrendo entre 20-30 anos, e o segundo 
entre 50-60 anos de idade. 
12 
❖ A doença distribui-se com um leve predomínio do sexo 
masculino; 
- Mas o seu principal tipo histológico (esclerose nodular) 
tem preferência por mulheres jovens. 
FISIOPATOLOGIA 
❖ O linfoma de Hodgkin resulta da transformação clonal das 
células de origem da célula B, dando origem às células de 
Reed-Sternberg binucleadas patognomônicas; 
❖ A célula de Reed-Sternberg (RS) é: 
- Grande, de citoplasma abundante e com um núcleo 
bilobulado, e proeminentes nucléolos eosinofílicos. 
❖ As células RS características e as células mononucleares 
anormais associadas são neoplásicas, ao passo que as 
células inflamatórias infiltrantes são reacionais; 
- Especialmente os linfócitos T, mas também eosinófilos, 
plasmócitos, histiócitos, neutrófilos, compondo uma 
espécie de “pano de fundo”. 
❖ A doença de Hodgkin é uma das poucas neoplasias em que 
a célula tumoral representa a minoria da população celular 
(1-5%). 
❖ Estudos do rearranjo do gene de imunoglobulina sugerem 
que a célula de RS é de linhagem linfoide B e derivada de 
uma célula B com um gene de imunoglobulina “aleijado”; 
- Ocasionado pela aquisição de mutações que impedem a 
síntese de uma imunoglobulina completa. 
❖ As células do tumor costumam perder a expressão de HLA 
classe I, e mutações do gene de β2-microglobulina são 
frequentes. 
❖ Etiologia → desconhecida, mas a suscetibilidade genética 
eas associações ambientais (trabalho em madeira; história 
de tratamento com fenitoína, rádio ou quimioterapia; 
infecção pelo vírus Epstein-Barr, Mycobacterium 
tuberculosis, herpes-vírus 6, HIV) estão relacionadas; 
O genoma do vírus de Epstein-Barr (EBV) é detectado em 
mais de 50% dos casos no tecido Hodgkin, porém seu papel 
na patogênese é incerto. 
- O risco é discretamente → imunossupressão (p. ex., 
pacientes transplantados em uso de imunossupressores); 
nas pessoas com imunodeficiências congênitas (síndrome 
de Klinefelter, ) e nas pessoas com algumas doenças 
autoimunes (artrite reumatoide, doença célica, síndrome 
de Sjögren, LES). 
❖ Defeito progressivo lento na imunidade 
mediada por célula (função da célula T) 
que, na doença avançada, contribui para 
infecções bacterianas comuns e fúngicas, 
virais e protozoárias incomuns; 
- A imunidade humoral (produção de 
anticorpo) diminui na doença avançada; 
- A morte normalmente é causada por 
infecção. 
 
QUADRO CLÍNICO 
❖ ↑ assimétrico de linfonodos superficiais; 
- São firmes, indolores e separados; 
- Linfonodos cervicais → 60 a 70% dos casos; 
- Linfonodos axilares → 10 a 15%; 
- Linfonodos inguinais → 6 a 12%. 
❖ Em alguns casos, o tamanho dos linfonodos diminui e 
aumenta de modo espontâneo; 
- Os gânglios podem fundir-se. 
❖ Os linfonodos retroperitoneais, com frequência também 
estão envolvidos → diagnosticados apenas por TC; 
❖ Discreta esplenomegalia durante a evolução da doença 
em 50% dos casos; 
❖ Pode haver envolvimento hepático com hepatomegalia; 
❖ Envolvimento mediastinal inicial em até 10% dos casos; 
- Característica do tipo esclerose nodular → mulheres 
jovens. 
❖ Pode haver derrame pleural e obstrução da VCS; 
❖ Linfoma de Hodgkin cutâneo → complicação tardia em 
cerca de 10% dos casos. 
❖ Os sintomas sistêmicos são proeminentes em pacientes 
com doença disseminada. Os seguintes podem ser 
observados: 
- febre, contínua ou cíclica; 
- prurido, quase sempre intenso; 
- em alguns pacientes, a ingestão de álcool induz dor nas 
regiões acometidas pela doença; 
- outros sintomas sistêmicos incluem perda de peso, 
sudorese profusa (principalmente à noite), fraqueza, 
fadiga, anorexia e caquexia. 
DIAGNÓSTICO 
❖ O diagnóstico é feito por exame histológico de linfonodo 
exciso → biópsia excisional; 
❖ A célula de RS é fundamental para o diagnóstico dos 
quatro tipos clássicos e as células mononucleares de 
Hodgkin também são parte do clone maligno; 
❖ A classificação histológica divide o linfoma de Hodgkin em 
quatro tipos clássicos (95% dos casos) e um tipo de 
predominância linfocítica nodular (5% dos casos); 
- Não há diferença no prognóstico ou no tratamento dos 
quatro subtipos clássicos. 
13 
 
❖ Exames de imagem → determinar a extensão da doença, 
ou seja, a definição do estadiamento inicial; 
- Atualmente, o exame de FDG-PET CT é o teste de 
escolha para estadiamento inicial e, posteriormente, 
avaliação de resposta ao tratamento; 
- Tórax, abdome e pelve; 
- Entretanto, ele não está disponível na maioria dos centros 
de saúde do Brasil; 
- Na indisponibilidade do exame de PET-CT, a TC (com 
contraste) pode ser utilizada. 
❖ A radiografia de tórax pode ser utilizada para detectar a 
presença de acometimento mediastinal. 
❖ A biópsia de medula óssea deverá ser 
realizada apenas nos casos em que não foi possível a 
avaliação inicial com o exame de PET- CT nos pacientes 
com estádios IB-IIB, III e IV; 
- Não é necessário realizar BMO nos estádios IA ou IIA. 
 
ESTADIAMENTO ANN ARBOR 
❖ A Organização Mundial da Saúde (OMS) define a maneira 
mais precisa para o diagnóstico de LH como a biópsia de 
tecido, com avaliação anatomopatológica associada à 
imuno-histoquímica; 
❖ O estadiamento deve ser de acordo com os critérios de 
Ann Arbor, modificados no encontro de Costwolds, que 
definem doença limitada (estádio inicial) e doença 
avançada; 
❖ Estádio I: envolvimento de uma cadeia linfonodal ou 
estrutura linfoide (baço, timo, anel de Waldeyer) ou sítio 
extralinfático (IE); 
❖ Estádio II: envolvimento de duas ou mais cadeias 
linfonodais localizadas do mesmo lado do diafragma, que 
pode ter contiguidade com um local extralinfático (IIE); 
❖ Estádio III: envolvimento de cadeias linfonodais em ambos 
os lados do diafragma, que pode estar associado a um local 
extralinfático (IIIE) ou envolvimento do baço (IIIS), ou 
ambos (IIIES); 
❖ Estádio IV: envolvimento disseminado de um ou mais 
órgãos extralinfáticos, ou ainda envolvimento de um local 
extralinfático com envolvimento linfonodal a distância. 
❖ Subclassificação: 
- A: Ausência de sintomas sistêmicos. 
- B: Presença de sintomas sistêmicos (febre, sudorese 
noturna, perda de peso) 
❖ Quando a massa que é > 10 cm no seu maior diâmetro ou 
massa mediastinal que ultrapasse 1/3 do diâmetro 
transverso transtorácico → Doença de Bulky. 
ACHADOS LABORATORIAIS E BIOQUÍMICOS 
❖ Anemia normocítica e normocrômica é comum; 
- Infiltração da MO é incomum na doença incipiente. 
❖ 1/3 pacientes tem neutrofilia; 
❖ Eosinofilia é frequente; 
❖ Na doença avançada há linfopenia e perda da imunidade 
celular. 
❖ Contagem de plaquetas: 
- Normal ou aumentada → fase inicial; 
- Diminuída → fases tardias. 
❖ Velocidade de sedimentação globular (VSG) e a proteína 
C reativa → estão aumentadas; 
- A VSG é útil na monitoração do progresso da doença. 
❖ A DHL é alta inicialmente em 30 a 40% dos casos. 
❖ Deve ser feita pesquisa de anti-HIV ao diagnóstico. 
TRATAMENTO 
❖ O tratamento é feito apenas com quimioterapia ou pela 
combinação de quimioterapia com radioterapia; 
❖ A curabilidade global é de cerca de 85%; 
❖ O armazenamento de sêmen, se apropriado, deve ser feito 
antes do começo do tratamento; 
- Para mulheres é recomendável que haja aconselhamento 
por especialista em fertilidade. 
❖ Se houver necessidade de transfusão de componentes 
sanguíneos, é preciso irradiá-los; 
- Para evitar doença enxerto versus hospedeiro devida à 
transfusão de linfócitos vivos, que podem se enxertar 
devido à diminuição da imunidade celular; 
❖ A escolha depende primariamente do estágio, da divisão 
clínica em A e B e dos fatores prognósticos; 
❖ A doença nos estádios IA, IIA, IB ou IIB, em geral: 
- Tratada com regime de quimioterapia breve com 
doxorrubicina (Adriamicina), bleomicina, vimblastina e 
dacarbazina (ABVD) mais a radioterapia ou somente 
quimioterapia por tempo maior; 
- Esse tratamento cura cerca de 80% dos pacientes. 
14 
❖ Em pacientes com doença mediastinal volumosa, a 
quimioterapia pode ter duração maior ou um tipo 
diferente, e radioterapia é tipicamente usada. 
❖ Doença nos estádios IIIA e IIIB costuma ser tratada 
somente com a combinação de quimioterapia ABVD; 
- Há outros medicamentos eficazes, como a nitrosureia. 
❖ Doenças nos estádios IVA e IVB, a combinação da 
quimioterapia ABVD tornou-se o regime padrão; 
❖ Aproximadamente 25% dos pacientes sofrem recaída da 
doença ou são refratários ao tratamento inicial; 
- Sao geralmente tratados com quimioterapia combinada 
alternativa à usada antes e, se necessário, com 
radioterapia sobre os sítios de doença volumosa. 
 
❖ Se a doença permanecer sensível à quimioterapia, uma 
quimioterapia em alta dose, seguida de transplante de 
células-tronco autólogas, melhora a perspectiva de cura 
em alguns casos; 
- O procedimento é recomendado para a maioria dos 
pacientes com idade inferior a 65 anos. 
❖ O transplante alogênico também pode ser curativo na 
minoria de pacientes em que falham os demais métodos de 
tratamento. 
EFEITOS TARDIOS DO LINFOMA E DO TTP 
❖ Tumores malignos secundários: 
- Câncer de pulmão e de mama → radioterapia; 
❖ Mielodisplasia e leucemia mieloide aguda → uso de 
agentes alquilantes; 
❖ Outroslinfomas e diversos tumores também ocorrem com 
maior frequência. 
❖ Complicações não malignas incluem: 
- Esterilidade; 
- Problemas intestinais; 
- Doença arterial coronária e outras complicações cardíacas 
e pulmonares da radiação mediastinal e da quimioterapia 
com bleomicina. 
❖ Vimblastina pode causar neuropatia permanente. 
LINFOMAS NÃO HODKING 
❖ Este é um grande grupo de tumores linfoides clonais, cerca 
de 85% originados de células B e 15% de células T ou NK 
(natural killer). 
❖ Durante muitos anos, os clínicos subdividiram os linfomas 
em doenças de “baixo grau” e de “alto grau”; 
❖ Essa abordagem é apropriada, pois, em termos gerais: 
- Linfomas de baixo grau: são indolentes, respondem bem 
à quimioterapia, porém são muito difíceis de curar; 
- Linfomas de alto grau: são agressivos e necessitam de 
tratamento imediato, mas muitas vezes são 
potencialmente curáveis. 
EPIDEMIOLOGIA 
❖ A sua frequência tem aumentado de forma acentuada nos 
últimos 50 anos; 
- Dois importantes fatores contribuíram para essa 
tendência: a pandemia de Aids e o avanço nas técnicas de 
transplantes de órgãos sólidos. 
❖ Possuem um pico de incidência entre 50-65 anos; 
- Mas podem aparecer em qualquer faixa etária, inclusive 
crianças, quando só perdem em frequência para a LLA e 
para as neoplasias neurais. 
❖ A frequência aumenta em progressão geométrica com a 
idade; 
❖ Os LNH têm uma ligeira preferência pelo sexo masculino e 
pela raça branca; 
❖ Incidência de cerca de 17 por 100 mil casos/ano; 
❖ Ele representam a 5ª neoplasia mais comum em vários 
países desenvolvidos; 
- Predominando em países da Europa, nos EUA e na 
Austrália. 
FISIOPATOLOGIA 
❖ Anormalidades citogenéticas são frequentes, muitas 
vezes envolvendo os genes de imunoglobulina nas 
neoplasias de origem B; 
- As translocações de oncogenes para esses loci nos 
cromossomos 2, 14 e 22 podem resultar em 
superexpressão do gene, ocasionando alteração no ciclo 
celular, falha na apoptose ou expressão aberrante; 
- Vias específicas de sinalização podem ser afetadas; 
- Há mutações pontuais em genes envolvidos, por 
exemplo, em modelação da cromatina, na via NSkappa B 
ou na ativação e emenda de células B. 
❖ Até 80 mutações somáticas podem estar presentes em 
linfomas ao diagnóstico e novas mutações podem surgir 
com a evolução da doença. 
❖ Etiologia → desconhecida na maioria dos casos de 
linfoma; 
- Embora agentes infecciosos sejam importantes como 
causa de alguns subtipos; 
Brentuximabe e os inibidores 
de checkpoint nivolumabe e pembrolizumabe são 
os novos tratamentos que estão mudando 
rapidamente o panorama terapêutico do linfoma 
de Hodgkin. São usados no tratamento de resgate 
da recidiva do linfoma de Hodgkin 
15 
 
- A infecção pelo HIV aumenta o risco de LNH em mais de 
100 vezes, um fenômeno relacionado exclusivamente à 
imunodepressão na fase Aids. 
❖ O transplante de órgãos sólidos coloca o indivíduo em 
risco para o desenvolvimento de LNH; 
- O risco aumenta cerca de 30-60 vezes em relação à 
população normal; 
- Isso se deve principalmente ao emprego de terapias 
imunossupressoras prolongadas; 
- Predomínio nos transplantados cardíacos e de coração-
pulmão, sendo mais raros após o transplante renal; 
- O transplante de medula óssea, por exigir um esquema 
breve de imunossupressão (inferior a seis meses), aumenta 
muito pouco o risco de LNH; 
- Tal como na Aids, predominam os linfomas B, de alto ou 
médio grau de malignidade, quase sempre associados ao 
vírus Epstein-Barr. 
QUADRO CLÍNICO 
❖ Linfadenomegalia periférica; 
- ↑ assimétrico e indolor de linfonodos em uma ou mais 
regiões de linfonodos periféricos; 
- LNH indolentes, a linfadenopatia pode ser insidiosa, 
com períodos de regressão espontânea e crescimento dos 
gânglios; 
- LNH agressivos, o paciente apresenta com massas 
linfonodais de crescimento rápido → Algumas vezes, um 
linfoma agressivo surge em um paciente portador prévio 
de um linfoma indolente, geralmente por uma 
“transformação neoplásica”. 
- Predomina nas cadeias cervicais, supraclaviculares ou 
inguinais, porém, qualquer cadeia pode ser acometida. 
❖ Sintomas sistêmicos: são menos frequentes do que no 
linfoma de Hodgkin. 
❖ Envolvimento orofaríngeo: 5 a 10% dos pacientes há 
envolvimento das estruturas linfoides da orofaringe (anel 
de Waldeyer), o que pode causar queixas: 
- Dor de garganta ou de respiração ruidosa ou obstruída. 
❖ Manifestações das citopenias; 
- Sinais e sintomas de anemia, infecções devidas a 
neutropenia ou púrpura com trombocitopenia podem 
estar presentes à apresentação em pacientes com 
acometimento difuso da MO; 
- As citopenias também podem ser autoimunes ou 
decorrentes de sequestração esplênica. 
❖ Doença abdominal: hepatomegalia, esplenomegalia, e o 
envolvimento de linfonodos retroperitoneais e 
mesentéricos é comum; 
❖ O TGI é o sítio extranodal mais envolvido depois da 
medula óssea, e os pacientes podem apresentar-se com 
sintomas abdominais agudos. 
❖ Pode haver acometimento da pele, do cérebro, dos 
testículos e da tireoide; 
- A pele está primariamente envolvida em dois linfomas de 
células T com relação estreita: micose fungoide e síndrome 
de Sézary. 
 
DIAGNÓSTICO 
❖ Exame histopatológico de biópsia excisional ou trucut de 
linfonodo ou de outro tecido afetado (p. ex., medula óssea 
ou tecido extranodal) é a investigação definitiva; 
❖ Aspiração com agulha fina de linfonodo ou de tecido 
envolvido; 
❖ - Insuficiente para estabelecer um diagnóstico definitivo 
de linfoma, o método não é seguro, e a biópsia é 
indispensável. 
❖ O exame morfológico é complementado por análise 
imunofenotípica; 
 
❖ O sistema de estadiamento é o mesmo descrito para o lin- 
foma de Hodgkin; 
- Porém não se relaciona tão claramente com o 
prognóstico. 
❖ Alguns testes que servem tanto para definir a origem 
celular, como também para estimar o prognóstico do 
paciente. Estes testes incluem: 
- Imunohistoquímica: anticorpos são utilizados para 
distinguir entre tipos de células cancerosas; 
- Estudos de Citogenética: determinam alterações 
genéticas nas células dos linfomas; 
Na síndrome de Sézary ocorre dermatite, 
eritroderma, linfo- nodopatias generalizadas e 
células linfomatosas T circulantes. 
É importante termos em mente que devemos indicar 
biópsia para qualquer linfonodo que apresente uma 
das características a seguir: 
1- Tamanho superior a 2 cm; 
2- Localização supraclavicular ou escalênica; 
3- Crescimento progressivo; 
4- Consistência endurecida, aderido aos planos 
profundos. 
 
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- Citometria de Fluxo; 
- Estudos de Genética Molecular: testes altamente 
sensíveis com DNA e RNA para determinar alterações 
genéticas específicas. 
ACHADOS LABORATORIAIS 
❖ Na doença avançada → envolvimento da medula óssea → 
anemia, neutropenia ou trombocitopenia; 
❖ Células linfomatosas (p. ex., células da zona do manto, de 
“linfoma folicular clivado” ou “blastos”) → sangue 
periférico de alguns pacientes; 
❖ Biópsia da MO é valiosa; 
❖ ↑ LDH sérica → doença extensa e de proliferação rápida e 
é usada como marcador prognóstico; 
❖ Pode haver hiperuricemia; 
❖ Proteinograma sérico → pode mostrar pico de 
paraproteína; 
❖ Pesquisar anticorpos anti-HIV. 
TRATAMENTO 
❖ Em geral, o tto começa com um programa de 
quimioterapia combinada com um anticorpo monoclonal 
dirigido contra a célula tumoral; 
❖ Os anticorpos monoclonais anti-CD20 comprovaram-se de 
grande valor no tratamento dos linfomas de células B; 
- O rituximabe foi o primeiro desses agentes e pode ser 
usado por via intravenosa ou subcutânea; 
- Melhoram significativamente o prognóstico.