Farmacologia de Anti-inflamatórios Não Esteroidais

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4º SEMESTRE 2021 – UNIFTC FARMACOLOGIA 
JULIANA OLIVEIRA 
ANTI INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS 
AINES ou inibidores da COX-1 e COX-2, como são conhecidos, possuem propriedades farmacológicas que incluem analgesia, 
anti-inflamação, antipirese e antitrombose. Além disso, agem inibindo prostaglandinas sintases ou COX. Não possuem sua 
estrutura parecida ao colesterol e não atuam via receptor glicocorticoide. 
FISIOPATOLOGIA DA INFLAMAÇÃO 
A inflamação consiste em uma sucessão de mudanças que ocorrem em um tecido vivo quando danificado, desde que a lesão não 
seja de um grau capaz de destruir a estrutura e vitalidade do tecido. 
➔ Os 5 sintomas da inflamação: 
▪ Trauma 
▪ Infecção 
▪ Temperatura 
▪ Tumores 
▪ Toxina 
▪ Dor: É um sintoma que chama atenção do paciente, pois, ocasiona a diminuição da qualidade de vida, fazendo-o buscar 
ajuda. 
O nosso organismo possui mediadores que podem estimular ou não o avanço da inflamação. 
A princípio, para que a inflamação ocorra, faz-se necessário uma lesão tecidual, com isso, haverá a liberação de histamina, 
aumentando o fluxo sanguíneo. A histamina provoca o extravasamento dos capilares, culminando no edema, auxiliando a 
liberação de fagócitos, os quais englobam bactérias, células mortas e resíduos celulares, e a liberação de mediadores 
inflamatórios no meio. As plaquetas se movem para fora dos capilares a fim de iniciar o processo de controle e reparo da lesão. 
As substâncias liberadas conseguem desestabilizar a membrana plasmática, a qual 
promove a liberação dos fosfolipídios de membrana, os quais são convertidos em 
ácido araquidônico por meio da fosfolipase A2, no entanto, ele depende da 
cicloxigenase para só então se converter em prostaciclinas, prostaglandinas e 
tromboxanos. 
A conversão da cicloxigenases em prostaciclinas contribui para a inflamação 
provocando vasodilatação e inibindo a agregação plaquetária. As prostaglandinas 
contribuem sensibilizando os nociceptores ocasionando dor, febre e favorecendo 
a vasodilatação, além disso, inibem a secreção de ácido gástrico e ocasionam o 
aumento da secreção de muco gástrico. Os tromboxanos promovem a 
agregação plaquetária e a vasoconstrição. 
A inibição dessas vertentes da cicloxigenases é um problema dos AINES, pois, ao 
inibir a função fisiopatológica, pode-se haver a inibição da função fisiológica, 
ocasionando danos ao indivíduo, por exemplo, ao aumentar a secreção de ácido 
gástrico e diminuir a produção de muco, causando dano ao estômago. 
➔ Objetivos do tratamento com AINES: 
▪ Aliviar os sintomas e preservar a função. 
▪ Retardar ou deter a lesão tecidual. 
▪ Possuem propriedades anti-inflamatórias, antipiréticas e analgésicas 
combinadas, sendo p.ex. dipirona, aas e paracetamol. 
 
➔ Cicloxigenase 1 e 2: 
O alvo farmacológico dos AINES são as COX, no entanto, não há apenas um tipo de 
COX. A cicloxigenases converte o ácido araquidônico em prostaciclinas, 
prostaglandinas e tromboxanos, no entanto, quando se tem um AINES ligado a COX, 
o ácido araquidônico não consegue se ligar para então ser convertido, inviabilizando 
funções fisiológicas que tem papel protetor. 
A interação do AINES com a COX é reversível, logo, não é uma ligação covalente, 
contudo, a cinética de ligar e se desligar, é suficiente para atrapalhar a ação da COX. 
 
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Toda via, tem-se o AAS (ácido acetilsalicílico) como uma exceção, visto que ele se liga de forma covalente ou irreversível à 
COX. 
Tem-se ainda AINES que são ligantes exclusivos da COX-2, compondo uma classe só deles, sendo essa os COXIBES. 
O bolsão por onde entram os AINES da COX-1 é mais estreito do que o bolsão de entrada da COX-2, o que gera uma maior 
facilidade em um e uma maior dificuldade em outro para acessar o sítio catalítico. Assim, foi desenvolvido um grupo de 
fármacos seletivos para comprometer somente a função fisiopatológica e não a função fisiológica. Visto que a molécula que 
entra no bolsão da COX- 2 é grande, inviabilizando a sua entrada na COX-1. 
Os AINEs são classificados como inibidores não seletivos da cicloxigenase (COX) e inibidores seletivos da COX-2. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
▪ COX – 1: 
Está presente em todos os tecidos, incluindo as da mucosa gástrica e plaquetas. Se relaciona com o processo homeostático 
do corpo e é responsável pela proteção fisiológica da mucosa gástrica e do tecido renal pela produção de prostaglandinas, sendo 
a sua inibição em parte responsável por alguns dos efeitos adversos dos AINEs. 
 
Rins: As prostaglandinas são importantes para a manutenção do fluxo sanguíneo dos rins, ocasionando falência cardíaca 
congestiva, cirrose hepática ou insuficiência renal. 
 
Plaquetas: Nas plaquetas apenas a isoforma COX-1 é detectada, é importante no tratamento ou prevenção de doenças 
tromboembólicas, visto que as plaquetas tem mais dificuldade em formar trombos, bem como o AAS e qualquer AINE, que 
consegue aumentar o tempo de sangramento e a capacidade de coagulação. 
 
Gestação e parto: Importante para a indução das contrações uterinas durante o parto. 
 Manutenção de uma gravidez saudável. 
 Importante para a implantação do óvulo. 
 
▪ COX-2: 
É uma enzima indutiva, ou seja, se faz presente apenas em estados de demanda, como p.ex. em função da resposta 
inflamatória, por isso, não está em todas as células, mas sim nas células inflamatórias, principalmente a nível de endotélio celular 
e no local da inflamação, sendo ativada onde a resposta inflamatória for desencadeada. 
 
Rim: Expressa constitutivamente na mácula densa. 
 O aumento da renina renal que ocorre depois da restrição de sódio na dieta necessita da indução de COX-2. 
 
Sistema gastrointestinal: O tratamento contínuo resultou em perfuração da mucosa e morte de 100% dos animais, com um 
papel protetor da COX – 2. 
 
Útero e ovário: Facilita a ovulação pois é importante na ruptura do folículo e implantação do embrião. 
 Sua inibição previne a ovulação. 
 Faz parte do tratamento de parto prematuro com inibidores seletivos para COX-2. 
 
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Vasos sanguíneos: A produção de PGI2 (vasodilatadora e antitrombótica) endotelial em humanos saudáveis parece depender 
da COX-2. 
 
▪ COX – 3: 
É uma provável isoforma da cicloxigenase encontrada no SNC (devido a ação do paracetamol/acetaminofeno). O paracetamol e 
a dipirona inibem a cox-3. 
Modula a dor e febre no SNC. 
 
➔ AINEs não seletivos contra COX – 2: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
▪ Classificação dos AINES: 
Os salicilatos: 
O ácido acetilsalicílico foi “acetilado” do ácido salicílico. 
p.ex. AAS 
 
Propriedades farmacológicas e uso terapêutico: 
o Analgesia; 
o Antipirese; 
o Efeito anti-inflamatório; 
o Efeito gastrointestinal: Dispepsia, erosão, anemia – sangramento gastrointestinal e ulceração. 
o Agregação plaquetária: Contribui para o aumento de tempo de sangramento.o Efeito renal: 
Hemostasia: Diminui a excreção de sódio, ganho de peso, edema periférico e aumento da pressão sanguínea. 
Diminui a secreção de potássio ocasionando uma hipercalemia. 
Hemodinâmica renal: Insuficiência renal aguda. 
 
Farmacocinética e metabolismo: 
o Absorção: Via oral 
Pka x pH: O AAS é rapidamente absorvido por VO, um pouco no estômago e a maior parte nas porções inicias do intestino 
delgado. São fármacos lipossolúveis. 
o Ligação a proteínas plasmáticas; 
o Biotransformação hepática; 
o Excreção urinária: Depende e independe do pH. 
 
Interações medicamentosas: 
o Redução da secreção tubular: Probenicida; 
o Deslocamento da ligação com proteínas plasmáticas: Varfarina, fenitoína e outros AINEs. 
o Drogas com eliminação renal: Metrotexato e lítio. 
o Metabolismo hepático: Tolbutamida. 
 
 
 
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Acetaminofeno ou paracetamol: 
Efeitos terapêuticos: 
o Antipirético; 
o Analgésico; 
o Péssimo anti-inflamatório; 
 
Mecanismos de ação: 
IC50: É a concentração necessária para inibir 50% da quantidade de certa enzima. 
o A concentração de acetaminofeno para inibir 50% da atividade da cox-1 e da cox-2 é >1000 micromolar, assim como para a 
cox-3 é necessário 460 micromolar. 
o A concentração de aspirina para inibir 50% da atividade da cox-1 é de 10 micromolar. 
o A concentração de diclofenaco para inibir 50% da atividade da cox-1 é 0,035 micromolar. 
o A concentração de ibuprofeno para inibir 50% da atividade 
da cox-1 é 2,4 micromolar. 
Observa-se, nesse caso, que comparado com outros fármacos 
é necessário uma alta quantidade de paracetamol para inibir 
apenas 50% da enzima. O diclofenaco possui uma excelente 
afinidade para as três isoformas, pois, necessita de uma 
concentração baixa para inibir 50% de todas elas. 
 
Essa outra situação também foi analisada a IC50 de um fármaco 
sobre a COX – 1 e COX – 2. 
o Na 1ª parte, tem-se a COX – 1 + acetaminofeno e sem 
glutationa peroxidase, o que resultou em um IC50 de 0,76 
milimolar para conseguir inibir a COX – 1. 
o Na 2ª parte tem-se a COX – 1 + acetaminofeno e com a 
glutationa peroxidase, o que resultou em apenas 0,033 
milimolar de acetaminofeno para inibir 50% da ação 
enzimática da cox-1. 
o A mesma situação aconteceu com a cox-2. 
Logo, a presença da peroxidase aumenta a potência do paracetamol. 
Obs: A N-acetilcisteína é o precursor da glutationa, ajudando a neutralizar altas doses de paracetamol, tornando-o mais 
hidrossolúvel, servindo como antídoto em casos de superdose. 
Mas como a presença da peroxidase junto com o acetaminofeno interfere na ação da COX? 
No começo de uma inflamação tem-se a formação de peróxidos ou radicais livres, esse estímulo ocasiona a ativação de 
peroxidases, as quais objetivam controlar a quantidade de radicais livres que são agressivos ao tecido, nesse contexto, tem-se o 
resíduo Tyr371 ou intermediário II que recebe elétron do composto I da peroxidase e o transfere para a cicloxigenase, 
essa transferência consiste na ativação da COX para só então começar seu ciclo de conversão do ácido araquidônico em 
prostaglandina, no entanto, o composto I, que iria doar o elétron para o intermediário II e, consequentemente para a COX, é 
inativado pelo acetaminofeno reduzindo-o a composto II e, consequentemente, inibindo a atividade da COX ou a sua ativação. 
Logo, se não há transferência de elétron do intermediário II para a COX, não há ativação da cicloxigenase. 
O efeito inibitório do acetaminofeno é potencializado 
em ambiente com reduzida concentração de 
peróxidos, no entanto, o ambiente inflamatório é 
repleto de peróxidos ou espécies reativas de oxigênio, 
assim, haverá pouca glutationa peroxidase, reduzindo a 
capacidade do acetaminofeno de interferir na ativação 
da COX, por isso, o paracetamol possui baixo efeito 
anti-inflamatório. O paracetamol é mais potente para 
inibir a COX-1 quando houver mais peroxidase. Uma 
alta quantidade de radicais livres reduz a ação do 
paracetamol. 
 
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Ambiente inflamatório = Aumento nos radicais livres e peróxidos → Enzima peroxidase na forma livre cai (vai trabalhar) → 
com menos peroxidases livres, melhor a ação do paracetamol (já que possui melhor desempenho na presença dessas enzimas). 
Uma alta quantidade de radicais livres reduz a ação do paracetamol. 
Risco: 
o Glicuronidação e sulfatação: 
Pode ocasionar uma hepatotoxicidade aguda, diante 
de uma alta ingesta de paracetamol. 
o Necrose hepática aguda. 
o Lesão no TGI. 
o Bronconstrição. 
 
Diclofenaco: 
Farmacocinética e metabolismo: 
Possui efeitos terapêuticos de analgésico, antipirético e 
anti-inflamatório. 
o Absorção: VO 
O diclofenaco é completamente absorvido dos 
comprimidos gastrorresistentes após a sua passagem pelo estômago. 
A sua absorção após a alimentação é retardada, mas a concentração final é semelhante, por demorar mais no estômago. 
o Ligação a proteínas plasmáticas: 99,7% 
o Biotransformação hepática; 
o Excreção urinária: 
Cerca de 60% da dose administrada é excretada na urina como conjugada do glicurônico da molécula intacta com 
metabólitos, favorecendo a excreção. 
 
➔ Inibidores seletivos da COX – 2: 
▪ COXIBES: São anti-inflamatórios inibidores seletivos da cox – 2. 
Celecoxib: É o mais utilizado atualmente. 
Farmacocinética e metabolismo: 
o Absorção: A sua administração com alimentos ricos em gordura retarda a sua absorção, resultando em um Tmáx de cerca 
de 4h e aumenta a biodisponibilidade em cerca de 20%, pois, aumenta a sua lipossolubilidade, favorecendo a passagem pela 
camada lipídica. 
o Biotransformação hepática; 
o Excreção hepática: O celecoxib é eliminado predominantemente por metabolismo hepático. 
 
➔ Efeitos adversos dos AINEs: 
COX – 1: Ao se inibir essa COX tem-se eventos como: 
Úlceras peptídicas; 
Sangramento GI; 
Problemas renais; 
Inibe a agregação plaquetária tornando o indivíduo 
suscetível a hemorragias. 
 
o Quando se utiliza um AINE não seletivo, ou seja, que inibe tanto a COX – 1 quanto a COX – 2, tem-se ao inibir a cox-1 a 
inibição da produção de muco da mucosa gástrica expondo a mucosa a ação do ácido gástrico podendo ocasionar úlceras 
ou gastrite. 
o Quando se utiliza um AINE durante a gestação, esse fármaco reduz as contrações uterinas, tornando o trabalho de parto 
mais demorado, precisando induzir as contrações. 
o No feto pode ocasionar a persistência do canal arterial. 
o Doença renal crônica a longo prazo. 
 
Efeito no TGI: 
Tem-se os AINEs inibindo a ação da cox-1, ao bloquear a ação da cox-1, não haverá transformação do ácido araquidônico em 
prostaglandina, com menos prostaglandina, haverá uma menor produção de muco, menor secreção de bicarbonato e diminuição 
do fluxo sanguíneo. Uma menor produção de muco ocasionará menor proteção do epitélio gástrico ao ácido estomacal. O 
bicarbonato é importante para neutralizar o H+ e com menos HC03- potencializa a ocorrência de lesão gástrica. A 
vasoconstricção permite menor disponibilidade de O2 e nutrientes para a célula. 
COX – 2: Ao inibir essa COX tem-se eventos como: 
Hipertensão; 
Infarto do miocárdio; 
Problemas renais; 
 
 
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Efeito renal: 
Na imagem abaixo, é possível observar efeitos que promovem a redução a taxa de filtração glomerular. Ambas situações, o 
organismo até certo ponto consegue reverter produzindo vasoconstrictores (angiotensina 2, catecolaminas e vasopressina). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
o Em paciente sem tratamento com AINE: A COX funciona normalmente e a síntese de prostaglandina antagoniza os 
efeitos intrarrenais dos vasoconstritores. Há integridade renal. 
o Em paciente com tratamento AINE: Os AINES inibem a síntese de prostaglandina a nível renal, ou seja, haverá uma 
vasoconstrição acima do normal facilitando a redução da filtração glomerular. 
 
Efeito cardiovascular: 
o Condições normais, sem utilização do fármaco: Nas plaquetas tendo COX-1 (produz prostaglandina -> agregação 
plaquetária). e no endotélio COX-2 (produz prostaciclina -> antitrombótica/vasodilatadora). 
o Condições anormais: Paciente fazendo o uso de inibidor de COX-2. Ou seja, haverá um desbalanceamento na 
homeostasia, não haverá produção de prostaciclina, mas terá tromboxano (pró coagulatórios). Com isso, haverá maior 
probabilidade do paciente formar trombos. 
 
➔ Escolha do AINE adequado: 
Deve-se analisar eficácia, custo-eficiência, segurança, medicamentos associados e a adesão ao tratamento. 
Os fármacos que inibem mais COX – 2 do que a COX – 1, logo, seu papel é agir nessa enzima inibindo seus papeis fisiológicos, 
propiciando um maior risco cardiovascular. 
Obs: Paracetamol NÃO é eficaz em casos de inflamação, mas sim em casos de dor ou febre. 
 
Farmacodinâmica dos AINEs: 
São um ácido fraco, logo, são bem absorvidos no TGI e acabam tendo uma similaridade em sua constituição. 
Possuem uma metabolização hepática. 
Possui excreção renal e biliar. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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CASO CLÍNICO 
 
 
 
QUESTÕES: