Anemias microcíticas, macrocíticas e hemolíticas

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Luciana Santos ATM 2023/22
Hematologia
ANEMIAS: MICROCÍTICAS, MACROCÍTICAS E HEMOLÍTICAS
Hematopoese:
· Saco vitelínico: transitório – primeiras semanas de gestação 
· Fígado, baço e medula óssea: transitório – 6 semanas até 6-7 meses de vida fetal
· Fígado e baço seguem produzindo células sanguíneas até 2 semanas após o nascimento 
· Placenta contribui para a hematopoiese fetal
· Medula óssea: permanente – dos 6-7 meses da vida fetal até o resto da vida
· Dois primeiros anos de vida toda a medula óssea é hematopoiética, depois ela começa a ser substituída por gordura nos ossos longos, de modo que a medula hematopoiética no adulto é confinada ao esqueleto central (vértebras, costelas, crânio, esterno, sacro, pelve) e as extremidades proximais do fêmur e úmero.
· 50% da medula é composta por gordura ela pode ser revertida para hematopoiética em algumas doenças, assim como o fígado e o baço 
Células-tronco:
Célula-tronco pluripotente progenitores hematopoiéticos primeiro precursor mieloide misto detectável unidade formadora de colônias GEMM (CFU-GEMM). Medula também é o local primário da origem dos linfócitos baço, linfonodos e timo são os sítios secundários. 
Estroma da medula: células tronco mesenquimais, adipócitos, fibroblastos, osteoblastos, células endoteliais, macrófagos secretam moléculas extracelulares como colágeno, glicoproteínas e glicosaminoglicanos para formar a matriz extracelular. 
Regulação da hematopoese: divisão da célula tronco em duas uma a substitui (autorrenovação) e outra é diferenciada. Seleção da linhagem de diferenciação depende de alocação aleatória ou de sinais externos recebidos pelas células progenitoras. 
Fatores de crescimento:
· Hormônios glicoproteicos que regulam a proliferação e a diferenciação das células progenitoras; agem no local que são produzidos ou circulam pelo plasma. 
· Células do estroma são as principais fontes de fatores de crescimento, com exceção da eritropoietina (sintetizada no rim) e trombopoietina (sintetizada no fígado). 
Receptores de fatores de crescimento: receptor de eritropoietina por exemplo – dimeriza após conexão com seu ligante – ativa uma via de transdução de sinais intracelular via JAK/STAT, via MAP e PI3. 
Apoptose (morte celular programada): resulta da ação de cisteínas-proteases intracelulares = caspases. Difere da necrose, que é a morte das células devido a isquemia, trauma químico ou hipertermia. 
Eritropoiese:
Células-tronco pluripotentes na medula óssea se dividem em três tipos principais eritrócitos (mais numerosos), leucócitos e plaquetas.
· Eritrócitos: sobrevida periférica de 4 meses
· Plaquetas: circulam por 10 dias – menores células do sangue
· Leucócitos: neutrófilos, eosinófilos, basófilos e monócitos sobrevida variada
· Linfócitos: células B (produzem anticorpos) e células T (CD4 auxiliares e CD8 supressoras). 
Eritropoiese inicia a partir da célula progenitora unidade formadora de colônias granulocíticas eritroides monocíticas megacariocíticas unidade de formação explosiva eritroide CFU eritroide até o 1º precursor eritroide com estrutura identificável na medula = proeritroblasto. 
Proeritroblasto é uma célula grande origina os eritroblastos menores com conteúdo hemoglobínico maior no citoplasma o núcleo é expelido do eritroblasto maduro na medula óssea dá origem ao reticulócito capaz de sintetizar hemoglobina circula no sangue 1-2 dias até amadurecer eritrócito maduro. Eritroblastos não estão presentes no sangue periférico comum, somente se houver eritropoiese fora da medula óssea e em algumas doenças. 
Eritropoetina
· 90% produzida nas células intersticiais peritubulares renais e 10% no fígado
· O estímulo para a produção de eritropoietina é a tensão do oxigênio nos tecidos do rim. Hipoxia fatores que estimulam eritropoietina, neoformação vascular e síntese de receptores de transferrina, reduzindo também a síntese hepática de hepcidina aumenta a absorção de ferro. 
· Aumento de eritropoietina: anemia e hemoglobina incapaz de liberar O2 (O2 atmosférico baixo ou disfunção cardíaca, pulmonar, lesão na circulação renal). 
· Eritropoetina aumenta o número de células progenitoras fator de transcrição GATA-2, depois ativando o GATA-1 e FOG-1
· Tratamento com eritropoietina: usado para anemia por nefropatia. Adm via subcutânea 3x por semana ou 1x a cada 1-2 semanas, ou a cada 4 semanas – dependendo do preparo utilizado.
Principal indicação nefropatia em estágio final com ou sem diálise. Necessita o uso simultâneo de ferro oral ou intravenoso. 
Efeitos colaterais: aumento da tensão arterial, trombose e reação local nos sítios de injeção. 
Hemoglobina
· Proteína especializada dos eritrócitos. Cada molécula de hemoglobina A (hbA) do adulto, dominante no sangue depois dos 3-6 meses de idade, consiste em 4 cadeias polipeptídicas alfa e beta, cada uma com seu grupo heme. 
· O sangue normal contém tb pequena quantidade de outras duas hemoglobinas: HbF e HbA2 – que contém cadeia alfa, mas com cadeia gama e delta ao invés de beta. 
· Síntese do heme ocorre nas mitocôndrias 
· Metemoglobinemia: hemoglobina circulante com ferro na forma oxidada (Fe+3) em vez de na forma normal (Fe+2). Pode haver deficiência da metemoglobina-redutase ou hemoglobina estruturalmente anormal (Hb M). Metemoglobinemia toxica ocorre quando uma droga oxida a hemoglobina. Paciente fica cianótico.
ANEMIAS
Diminuição da concentração de hemoglobina do sangue abaixo dos valores de referência para idade e sexo. 
Valores típicos: <13,5g/dl em homens adultos e <11,5g/dl em mulheres adultas. Dos 2 anos até a puberdade, hemoglobina <11g/dl indica anemia. RN tem níveis mais altos de hemoglobina – ao nascimento <14g/dl é considerado anemia. 
Diminuição do volume plasmático desidratação pode mascarar anemia ou causar aparente poliglobulia.
Aumento do volume plasmático esplenomegalia e gestação aparente anemia mesmo com massa normal. 
Incidência global (OMS):
· Homens: <13g/dl
· Mulheres: <12g/dl
· 33% da população global 
· Prevalência maior em mulheres e ainda maior em crianças <5 anos 
· Causas principais: são deficiência de ferro (ancilostomose e esquistossomose), anemia de células falciformes, talassemias, malária, anemia de doença crônica. 
Clínica (depende de quatro fatores principais):
· Velocidade de instalação: rapidamente progressiva causa mais sintomas
· Severidade da anemia: sintomas presentes quando Hb<9g/dl. Anemia severa de 6g/dl pode causar sintomas leves se instalação gradual e acometer jovem sem doença
· Idade: idoso tolera menos anemia 
· Curva de dissociação do O2-hemoglobina
Sintomas
· Dispneia aos esforços, fraqueza, letargia, palpitações e cefaleia
· Idosos: sintomas de insuficiência cardíaca, angina no peito, claudicação intermitente, confusão mental
· Disturbios visuais por hemorragia na retina em anemias MUITO severas de rápida instalação
Sinais
· Gerais: palidez de mucosas e leitos ungueais (Hb<9-10g/dl); cor da pele não é sinal confiável; taquicardia, pulso amplo, cardiomegalia, sopro sistólico. Sinais de ICC em idosos.
· Específicos: coiloníquia (unha em colher deficiência de ferro), icterícia (anemia hemolíica e megaloblástica), úlceras de perna (anemia falciforme e hemolíticas), deformidades ósseas (talassemia maior). 
Achados laboratoriais
· Índices hematimétricos: divide a anemia em microcítica, normocítica ou macrocítica
· Volume corpuscular médio (VCM) pode estar fora dos limites de referência fisiologicamente RN tem VCM ALTO durante as poucas semanas e no lactente tem VCM BAIXO (70fl com 1 ano de idade), aumentando lentamente ao longo da infância até valores normais. Gestação – leve aumento do VCM inclusive na ausência de outras causas de macrocitose.
· Contagem de leucócitos e plaquetas: distingue anemia pura x pancitopenia (comprometimento de 3 séries – diminuição de eritrócitos, granulócitos e plaquetas) hipoplasia medular, infiltração da medula ou destruição geral das células (hiperesplenismo). Hemólise ou hemorragia neutrófilos e plaquetas aumentam; infecções e leucemias – leucócitosficam altos e podehaver leucócitos anormais.
· Contagem de reticulócitos: eleva-se na anemia pelo aumento de eritropoietina – proporcional a severidade da anemia. Se não se eleva em pacientes anêmicos – diminuição da função da medula óssea ou falta de eritropoietina. 
· Distensão do sangue: alterações leucocitárias, número e morfologia de plaquetas – presença de células anormais, etc.
· Exame da medula óssea: por aspiração (mielograma) ou por biópsia com trefina – ou ambas. Aspiração: inserida agulha na medula aspirando com seringa. 
ERITROPOESE INEFICAZ
10-15% dos eritroblastos em desenvolvimento morrem na medula antes de produzirem células maduras – isso é denominada eritrppoese ineficaz. A fração perdida é aumentada em anemias crônicas. 
Quando é acentuada, a bilirrubina sérica não conjugada (catabolismo da hemoglobina) e a lactato-desidrogenase (derivada da ruptura das células) se elevam. Contagem de reticulócitos é baixa.
Avaliação da eritropoese:
· Exame da medula óssea, dosando a hemoglobina e contando os reticulócitos. 
ANEMIAS MICROCÍTICAS E HIPOCRÔMICAS
Deficiência de ferro é a causa predominante de anemia microcítica e hipocrômica, na qual os dois índices eritrocitários, volume corpuscular médio (VCM) e hemoglobina corpuscular média (HCM) estão diminuídos, e a microscopia da distensão de sangue mostra eritrócitos pequenos (microcíticos) e pálidos (hipocrômicos).
Causa defeito na síntese de hemoglobina.
Aspectos do ferro:
Transporte – transferrina. Armazenamento – receptor 1 de transferrina (TFR1) e ferritina. Transferrina conduz o ferro a tecidos que tem receptores de transferrina, principalmente os eritroblastos na medula óssea, que incorporam o ferro na hemoglobina. Eritrócitos no final da sobrevida destruídos nos macrófagos do sistema reticuloendotelial ferro é liberado hemoglobina entra no plasma supre maior parte do ferro da transferrina. Só uma pequena fração do ferro da transferrina vem da alimentação. 
Ferro é armazenado nas células reticuloendoteliais como Ferritina e Hemossiderina. Ferritina é um complexo hidrossolúvel de proteína-ferro formado pela apoferritina e um núcleo de ferro. Hemossiderina é um complexo insolúvel de proteína-ferro; derivada da digestão de agregados de moléculas de ferritina. Ferro da ferritina e hemossiderina está na forma férrica mobilizado após a redução da forma ferrosa pela ceruloplasmina para se ligar a transferrina plasmática. 
Ferritina
· Aumento da sobrecarga de ferro aumento da ferritina tecidual e queda dos receptores. ao passo que na deficiência a ferritina está baixa e os receptores aumentados. 
· Ferro plasmático aumentado e transferrina saturada aumenta o ferro nas células parenquimatosas (fígado, endócrinos, pâncreas, coração). Pode haver ferro livre no plasma que é toxico a diversos órgãos.
Hepcidina
· Polipeptideo produzido pelas células hepáticas. Regulador da hemostasia do ferro. 
· Inibe a liberação de ferrro dos macrófagos e das células epiteliais intestinais pela sua interação com a ferroportina (exportadora de ferro transmembrana). 
Fonte de ferro
· Carnes como fígado, tem mais fe que vegetais ovos e laticíneos. 
· Absorção: no duodeno; heme é absorvido por um receptor na membrana apical do enterócito duodenal, e é digerido para liberar ferro. É favorecida por ácidos e agentes redutores que mantem o ferro na luz na forma fe Fe2. Proteína DMT1 (transportador divalente de metal-1) transfere o ferro para forra do lumen intestinal. A ferroportina na superfície basolateral dos enterócitos controla a saída do Fe para o plasma da circulação portal. Hepcidina regula a Ferroportina. 
· Hepcidina reduz a absorção de ferro e a liberação dele dos macrócitos porque degrada a ferroportina hepcidina é aumentada com a saturação de transferrina e o estado inflamatório, e diminuída quando há aumento da eritropoiese e da eritropoietina, hipóxia e aumento de matriptase. FPN = FERROPORTINA.
DEFICIÊNCIA DE FERRO:
Clínica
· Início da deficiência inicia a depleção completa dos depósitos reticuloendoteliais de hemossiderina e ferritina conforme evolui surge a anemia. 
· Glossite indolor, estomatite angular, unhas frágeis, estriadas ou em colher (coiloníquia) e perversão do apetite (PICA). 
· Crianças: irritabilidade, má função cognitiva, diminuição no desenvolvimento psicomotor. 
· Adm VO ou EV de ferro pode diminuir a fadiga em mulheres com baixa ferritina sérica (ferropenicas) mesmo quando não anêmicas.
Coiloníquia Queilose angular
Causa da deficiência
· Perda crônica de sangue, sobretudo uterina e no TGI. Deficiência dietética raramente é a causa única ou predominante. 
· Aumento de necessidades em lactentes, adolescência, gestação, lactação e mulheres na menacme é responsável pelo alto risco de anemia neste grupo.
· RN tem depósito de ferro derivado da destruição do excesso de eritrócitos, ainda maior se clampeamento tardio do cordão umbilical. 3-6 meses o ferro decai pelo rápido crescimento. 
· Gestação: aumento da massa eritroide materna (até 35%) necessidade de ferro transferência de 300mg de ferro p feto e perda sanguínea no parto. Hb<10g/dL ou VCM <82fl no 3º tri – tratar. 
· Enteropatia induzida por glúten, gastrectomia parcial ou total (autoimune e com infecção por HP), podem levar a deficiência do ferro. 
· Verminoses como ancilostomose, estrongiloidíase causam ou agravam a deficiência de ferro
Achados laboratoriais
· Índices hematimétricos e distensão do sangue: eritrócitos hipocrômicoss e microciticos na microscopia, com raras células-alvo e pecilócitos em forma de lápis. Contagem de reticulócitos é baixa. Se deficiência de B12 ou ácido fólico associada há um aspecto dismórfico com dupla população de eritrócitos uma macrocítica e outra microcítica. Se o paciente recebeu transfusão também haverá aspecto dimórfico. Plaquetas podem aumentar na deficiência de ferro. 
· Ferro na medula óssea: não é feito de rotina. 
· Ferro sérico e capacidade ferropéxica total (TIBC): ferro sérico diminui e TIBC aumenta. 
· Ferritina sérica: pequena fração circula no plasma, e é relacionada ao depósito de ferro nos tecidos sobretudo o reticuloendotelial. Na deficiência de Fe a ferritina é muito baixa – se aumentada indica sobrecarga de ferro com liberação excessiva de ferritina de tecidos lesados ou como resposta de fase aguda. Anemia de doença crônica – ferritina é normal ou alta.
Investigação da causa de deficiência de ferro
· Pré-menopáusicas, menorragias e/ou gestações sucessivas: causas mais comuns de deficiência. 
· Menorragia pode haver anormalidades de coagulação/plaquetas (Doença de Von Willebrand)
· Pós menopáusicas e homens perda pelo TGI é a principal causa. Teste de sangue oculto e EDA alta e baixa e/ou técnicas de imagem como TC e colonoscopia. 
· Gastrite imune anticorpos anti -células parietais, pesquisa de helicobacter, dosagem de gastrina sérica podem identificar gastrite autoimune. 
· Enteropatia induzida por glúten: anticorpos antitransglutaminase e biópsia duodenal 
· Pesquisa de fezes – ancilostomose 
· Perda de sangue gastrointestinal excluída considerar perda de sangue na urina, como hematúria e hemossiderinúria (hemólise intravascular).
Tratamento:
· Ferro VO: Sulfato Ferroso; ingerido com o estomago vazio a intervalo de pelo menos 6h. Fumarato ferroso e Ferrocarbonila tem eficácia similar. Efeitos colaterais: náusea, dor abdominal, constipação ou diarreia podem ser amenizados administrando-se o ferro com os alimentos ou usando um conteúdo menor de ferro (Gluconato ferroso). 
Pelo menos 6 meses para corrigir a anemia. 
Hemoglobina deve subir 2g/dl a cada 3 semanas. Falta de resposta VO ver causas.
· Ferro parenteral: Ferrodextran intravenoso, Carboximaltose férrica, Isomaltosídeo férrico. Ferumoxitol (Feraheme) é licenciado na IRC. Reação grave pode usar hidrocortisona intravenosa e possivelmente adrenalina. 
Deve ser administrado lentamente; só em caso grave de sangramento no TGI, menorragia severa, ou ferro oral ineficaz (má absorção, gastrite atrófica), hemodiálise crônica sob terapia com eritropoietina,pacientes que se submeteram a bariátrica. 
Resposta hematológica ao ferro via parenteral NÃO É MAIS RÁPIDA que a via oral, mas os depósitos são refeitos com maior rapidez. 
Anemia ferropenica refratária ao ferro
· Mutação no gene de matriptase 2 – secreção não inibida de hepcidina resposta a ferro intravenoso somente, não VO.
ANEMIA DE DOENÇAS CRÔNICAS:
· Índice normocrômico, normocítico ou levemente hipocrômicos-microcítico (VCM raramente <75fl) e morfologia inexpressiva dos eritrócitos
· Anemia é leve e não progressiva (Hb >9g/dL). 
· Ferro sérico e TIBC diminuídos
· Ferritina sérica normal ou alta
· Depósitos normais de ferro na medula mas ferro eritroblástico diminuído
Há diminuição da liberação de ferro dos macrófagos ao plasma por aumento dos níveis de hepcidina por diminuição da sobrevida eritrocitária e por resposta eritropoetinica inadequada a anemia – por efeitos de citocinas (IL1) e TNF.
Essa anemia é corrigida se tratar a doença basal; não responde ao tto com ferro. 
ANEMIA SIDEROBLÁSTICA:
· Presença de muitos sideroblastos patológicos na medula óssea. São eritroblastos anormais com numerosos grânulos de ferro, dispostos em anel em torno do núcleo, em vez de poucos grânulos distribuídos aleatoriamente nos eritroblastos normais. Hiperplasia eritroide com eritropoiese ineficaz. 
· Diagnostico quando 15% ou mais dos eritroblastos da medula são em anel 
· Há um defeito na síntese do heme por várias causas
· Tem diferentes tipos e o elo comum é um DEFEITO NA SÍNTESE DO HEME. Há formas hereditárias, menos comuns. 
· Forma primária adquirida mais comum subtipo de mielodisplasia anemia refratária com sideroblastos em anel. 
· Formas adquiridas reversíveis: abuso alcóolico, intoxicação por chumbo e uso de fármacos como Isoniazida.
· Hereditária pode responder a Piridoxina, podendo haver deficiência de folato associada. Forma mielodisplasica pode-se usar eritropoietina. Casos graves – transfusões são o único meio demanter uma concentração satisfatória de hemoglobina. 
INTOXICAÇÃO POR CHUMBO
· Chumbo inibe a síntese do heme e de globina em vários pontos. Pode ser hipocrômica ou predominantemente hemolítica. 
Diagnóstico diferencial da anemia hipocrômica:
· História clínica
Origem da hemorrágica que leva a deficiência de ferro ou presença de doença crônica
País de origem e história familiar talassemia, defeitos genéticos
· Exame físico
Determinação do local da hemorragia, das características da doença crônica ou maligna; coiloníquia; hemoglobinopatias – esplenomegalia ou deformidades ósseas
· Talassemia: eritrócitos pequenos, VCM <70fl, mesmo com anemia ausente ou leve. 
· Na deficiência de ferro: índices caem proporcionalmente ao grau de anemia. 
· Suspeita de anemia sideroblástica – exame da medula óssea.
SOBRECARGA DE FERRO
Não há mecanismo fisiológico para a eliminação do ferro em excesso no organismo, então ela é geralmente regulada p evitar o acúmulo. 
Sobrecarga de ferro = hemossiderose ocorre quando absorção excessiva ou anemia refrataria grave que precisa de transfusão regular. 
Dosagem de ferritina sérica é o teste mais amplamente utilizado p avaliar a sobrecarga e monitorar o tratamento. 
Ferro livre no soro (não ligado a transferrina) é tóxico e ocorre quando há transfusão em demasia. Biópsia de fígado é útil para avaliar fibrose, ferro parenteral (células hepáticas) como ferro reticuloendotelial (células de Kupffer). 
Hemocromatose hereditária (genética ou primária)
· Absorção excessiva de Fe no TGI – sobrecarga nas células parenquimatosas do f’ígado, órgãos endócrinos e coração nos casos graves.
· Mutação no HFE envolvida na síntese de hepcidina redução do nível sérico de hepcidina causam níveis elevados de ferroportina aumento da absorção de ferro na superfície basolateral dos enterócitos duodenais e nos macrófagos, aumento da liberação de ferro. 
· Causa hepatopatia (fibrose, cirrose, Ca hepatocelular), distúrbios endócrinos (DM, hipotireoidismo), impotência, pimentação melanica da pele e artropatia por deposição. 
· Dx por aumento do ferro sérico + aumento na saturação de transferrina sérica e da ferritina
· Tx é com sangrias regulares com intervalos de 1-2 semanas, removendo 200-250mg de ferro. 
Sobrecarga de ferro africana
· África subsaariana por defeito genético (gene da ferroportina), com dieta com excesso de ferro pelo consumo de bebidas preparadas em panelas de ferro
Talassemia intermediária
· Quelação de ferro é indicada
Sobrecarga de ferro transfusional
· Anemias crônicas que necessitam de transfusão regular. Cada 500ml de sangue transfundido contém 250mg de ferro, e a sobrecarga é inevitável. Nessas deoncás há também aumento da absorção pela redução dos níveis de hepcidina. 
· Tratamento quelante: no caso de sobrecarga de ferro transfusional – talassemia maior é a indicação mais frequente em todo o mundo. 
Deferasirox (Exjade): 1x ao dia – perda fecal de ferro. 
Deferiprona: quelante oral – perda urinária de ferro. Adm 3x ao dia. 
Desferroxamina: inativo por VO – usada por infusão subcutânea de 8/8h ou 12/12h, 5-7 dias por semana. 
Todos os três podem ser usados na infância. Tratamento visa manter a ferritina sérica entra 1000 e 1500 microgramas/ml quando reservas 5-10x acima do normal. 
ANEMIAS MACROCÍTICAS E MEGALOBLÁSTICAS
Anemia macrocítica: eritrócitos com VCM >98fl. Dividida em megaloblástica e não megaloblástica, de acordo com o aspecto dos eritroblastos em desenvolvimento na medula. 
Anemias megaloblásticas
Eritroblastos da medula tem atraso na maturação do núcleo em relação ao citoplasma – devido a síntese defeituosa no DNA causada por deficiência de B12 ou folato. 
· Vitamina B12 (cobalamina)
Absorção: Alimentos de origem animal – fígado, carnes em geral, peixes, laticíneos. Ela é liberada das proteínas das quais vem ligada nos alimentos e se combina com a glicoproteína FATOR INTRÍNSECO, sintetizado pelas células parietais gástricas. Complexo FI+B12 e liga a um receptor especifico, a cubilina. Depois, se liga a proteína amnionless (AMN) que promove endocitose do complexo cubilina+FI+B12 nas células do íleo, onde a B12 é absorvida e o FI destruído. 
Transporte: absorvida no sangue portal se liga a transcobalamina entrega B12 a medula óssea. Deficiência de transcobalamina causa deficiência de B12 porque ela não consegue entrar na medula óssea, porém o nível sérico de B12 fica normal na deficiência. A maior parte da B12 do plasma é ligada a outra proteína de transporte haptocorrina. Doenças mieloproliferativas, com produção de granulocitos aumentada, os níveis de haptocorrina e B12 aumentam no soro, mas a B12 ligada a HAPTOCORRINA não entra na medula. 
Função bioquímica: é uma coenzima em duas reações bioquímicas cofator da metionina-sintase (responsável pela metilação da homocisteína em metionina) e auxiliando na conversão de metilmalonil CoA em succinil CoA. 
· Folato
Folato é necessário em diversas reações bioquímicas envolvendo transferência de unidades de carbono, como na conversão de homocisteína em metionina e na de serina em glicina, como na síntese de purinas do DNA. Encontrado na maioria dos alimentos como fígado, vegetais verdes, leveduras. Facilmente destruído ao cozimento. 
Deficiência de B12
· Anemia perniciosa (adisoniana), veganismo, gastrectomia, doenças do intestino delgado. Demora ao menos 2 anos para se desenvolver uma deficiência devido aos depósitos (exceto óxido nitroso que inativa rapidamente a B12 no organismo).
· Anemia perniciosa: agressão autoimune a mucosa gástrica, levando a atrofia do estomago – parede infiltrada com linfócitos e plasmocitos. Acloridia, secreção de FI torna-se ausente. Infecções por HP pode iniciar a gastrite autoimune. Pode haver doença autoimune associada. Aumenta o risco de carcinoma gástrico. 
Anticorpos: 90% dos pacientes tem no soro anticorpos anti-células parietais. 50% dos pacientes tem além de gastrite um anticorpo que inibe a ligação do FI a B12. 
· Outras causas de deficiência: ausência congênita ou anormalidades no fator intrínseco são notados aos 2 anos de idade quando os estoquesde B12 DERIVADOS DA MAE IN ÚTERO são consumidos. Pode haver mutação genética nos receptores FI-B12, cubilina ou anionless. Ingestão insuficiente, uso prolongado de fármacos IBPs ou metofrmina. 
Deficiência de folato
· Dieta pobre em folato ou aumento do uso do folato gravidez. 
Clínica da anemia megaloblástica
· Instalação insidiosa com sinais progressivos de anemia
· Pode haver icterícia leve pelo catabolismo de hemoglobina
· Glossite (língua com aspecto de carne bovina crua, arde com ácidos), estomatite angular, sintomas leves de má absorção com perda de peso. 
· Púrpura por trombocitopenia e hiperpigmentação generalizada são raras
Neuropatia por deficiência de B12
Deficiência grave de B12 neuropatia progressiva nos nervos sensoriais periféricos e cordões posteriores e laterais da medula espinhal é simétrica, afeta mais membros inferiores formigamento dos pés, dificuldade para deambular. Raro atrofia óptica e sintomas psiquiátricos graves. 
A anemia pode ser leve ou ausente mesmo com neuropatia, mas o hemograma já mostra macrocitose e medula está alterada. Reversível com uso de B12, mas medula espinal pode ter recuperação incompleta se demora na reposição. 
Causa relacionada ao acúmulo de homocisteína e diminuição da metionina no tecido nervoso metilação defeituosa da mielina. 
Defeito no tubo neural (DTN)
Deficiência de folato ou B12 na gestante gera DTN no feto anencefalia, espinha bífida, encefalocele. Quanto mais baixo o nível, maior incidência. Suplementação com ácido fólico no início da gestação diminui em 75% a incidência. 
Outras alterações:
· Esterilidade: deficiência grave de B12/folato; em ambos os sexos
· Hiperpigmentação generalizada reversível
· Diminuição da atividade osteoblástica: B12
· Aumento de homocisteína sérica, redução do folato, polimorfismo na enzima MTHFR doenças cardiovasculares como IAM, doença vascular periférica, AVC e trombose venosa. Profilaxia com ácido fólico não reduziu. 
Achados laboratoriais
· Anemia macrocítica: VCM >98fl, em casos graves VCM 120-140fl; macrócitos são ovais. 
· Reticulócitos baixos
· Leucócitos e plaquetas diminuídos 
· Neutrófilos com núcleo hipersegmentado (6 ou + lóbulos)
· Medula óssea hipercelular com falta de maturação
· Bilirrubina indireta e desidrogenase láctica estão aumentdas pela destruição de células na medula óssea – eritropoiese ineficaz
Diagnóstico
· Dosagem de B12 e folato
· Dosagem de ácido metilmalonico sérico é teste para deficiência de B12
· Homocisteína para deficiência de B12 e folato
· Exames para identificação da causa: 
Anemia perniciosa: gastrina sérica, anticorpos contra FI e células parietais, EDA (confirma atrofia gástrica e exclui carcinoma de estomago) 
Folato: testes de má absorção intestinal, anticorpos antitransglutaminase/antiendomísio, biópsia duodenal
Tratamento
Deficiência de B12 somente, com adm de folato vai melhorar a anemia, mas a neuropatia pode ocorrer. 
B12 oral preferido em hemofílicos, graus leves de deficiência. 
Resposta ao tratamento: melhora após 24-48h do início com a vitamina correta. Hb aumenta 2-3g/dl a cada 2 semanas. Leucócitos e plaquetas normalizam em 7-10 dias. Medula normoblástica em 48h. 
Profilaxia: 
B12: gastrectomia total, cirurgia bariátrica ou ressecção ileal. 
Ácido fólico: gestação e mulheres que querem engravidar - 400microgramas por dia. Diálise crônica, anemia hemolítica grave e mielofibrose primária, prematuros. 
OUTRAS ANEMIAS MACROCÍTICAS NÃO MEGALOBLÁSTICAS
· Mecanismo não claro;
· Abuso do álcool é a causa mais frequente do aumento do VCM na ausência de anemia
· Anemia hemolítica 
· Uso de antimetabólitos – Hidroxicarbamida
ANEMIAS HEMOLÍTICAS
Destruição normal dos eritrócitos após 120 dias de sobrevida removidos pelos macrófagos catabolismo do heme libera ferro para a recirculação via transferrina plasmática e protoporfirina que é transformada em bilirrubina. Haptoglobinas: proteínas presentes no plasma normal, que se ligam a hemoglobina.
Anemias hemolíticas são as resultantes do aumento do ritmo de destruição dos eritrócitos hiperplasia eritropoetica e expansão anatômica da medula destruição pode aumentar = doença hemolítica compensada. 
Clínica
· Palidez de mucosas, icterícia leve flutuante e esplenomegalia
· Não há bilirrubina na urina, mas pode se tornar escura pelo excesso de urobilinogenio 
· Cálculos vesiculares de pigmento são complicação frequente 
· Úlceras em volta do tornozelo (anemia falciforme)
· Crises aplásticas precipitadas por infecções como parvovírus desligam a eritropoese anemia súbita com queda de reticulócitos
Achados laboratoriais
· Sinais de aumento da destruição eritroide: aumento da bilirrubina sérica, aumento do urobilinogenio urinário, haptoglobinas séricas ausentes (saturadas)
· Sinais de aumento da produção: reticulocitose, hiperplasia eritroide da medula
· Sinais de dano aos eritrócitos: alteração da morfologia, fragilidade osmótica, testes p enzimas especificas
Hemólise
· Extravascular: excesso de remoção de eritrócitos por macrófagos do sistema reticuloendotelial
· Intravascular: destruição direta na circulação libera hemoglobina satura as haptoglobinas plasmáticas excesso é filtrado pelos glomérulos pode haver liberação de hemoglobina na urina como de ferro (hemossiderina no sedimento urinário). Há hemoglobinemia e hemoglobinúria, hemossiderinúria, metemalbuminemia. 
Anemias hemolíticas hereditárias:
Anomalias genéticas da hemoglobina (HbC, HbS, etc)
Defeitos de membrana
· Esferocitose hereditária
Defeito de proteínas na membrana dos eritrócitos. Eritrócitos perdem proteínas ficando mais esféricos. Incapazes de passar pela circulação esplênica e morrem prematuramente. Apresenta-se em qualquer idade.
Icterícia flutuante e acentuada se tiver junto a síndrome de Gilbert. Esplenomegalia ocorre na maioria dos pacientes. Cálculos vesiculares de pigmento são frequentes. 
Achados: reticulocitose em até 20%; microesferócitos densamente corados com diâmetro menor do que o normal.
Tratamento com esplenectomia, se indicação clinica: anemia, litíase biliar, ulceras de perna, retardo do crescimento. 
· Eliptocitose hereditária
Semelhante a esferocitose, porém com conformação diferente. 
· Ovalocitose do sudeste da Ásia
Células rígidas e resistem a invasão do parasita da malária. É assintomática, sem anemia.
Defeitos no metabolismo do eritrócito
· Deficiência de glicose-6-fosfato-desidrogenase (G6PD)
Única fonte de NADPH nos eritrócitos, e a falta dele causa estresse oxidante. Geralmente é assintomática, porém pode ocorrer hemólise aguda quando houver estresse oxidante – fármacos, ingestão de favas, infecções. Anemia é autolimitada pois os eritrócitos novos são formados com níveis enzimáticos quase normais. 
Agentes que podem causar a anemia hemolítica na deficiência: infecções e doenças agudas, fármacos (antimaláricos, sulfonamidas e sulfonas, Nitrofurantoína, Cloranfenicol, analgésicos em doses altas, anti-helmínticos), feijão fava.
· Defeito da via glicolítica (EmbdenMeyerhof)
Incomuns; causam anemia hemolítica congênita não esferocítica. Deficiência de piruvatoquinase: diminuição da formação de ATP. 
Anemias hemolíticas adquiridas imunológicas:
· Autoimunes (AHAIS)
Produção de anticorpos contra os eritrócitos do próprio organismo. Teste direto de antiglobulina (DAT= Teste de Coombs) positivo, dividida em tipos quentes e frios, de acordo com o ótimo térmico dos anticorpos.
Anemia hemolítica autoimune por anticorpos:
 Quentes: eritrócito coberto por IgG, ingeridos pelos macrófagos, depois é prematuramente destruída. Ocorre em qualquer idade, em ambos os sexos. Baço aumentado. Pode ser associada a PTI (que acomete as plaquetas), sendo chamada de Síndrome de Evans. 
Tratamento é eliminar a causa subjacente, se houver (Metildopa por ex), como também corticoides. Terapia com anticorpo monoclonal (anti-CD20 = Rituximabe) provoca remissões prolongadas. Esplenectomia se não responder ou imunossupressão com Azatioprina, Ciclofosfamida, Ciclosporinas, etc. 
 Frios (crioaglutininas): autoanticorpo IgM liga-se aoseritrócitos na circulação periférica aonde a temperatura do sangue é mais baixa. 
Doença de crioaglutinina primária: anemia hemolítica crônica agravada pelo frio, associada a hemólise intravascular. Icterícia e esplenomegalia. Pode haver acrocianose por aglutinação de eritrócitos nos pequenos vasos. Corticosteroides são ineficazes, nem esplenectomia. Excluir linfoma subjacente. 
· Aloimunes
Anticorpo de um individuo reage com o eritrócito do outro. Transfusão de sangue com incompatibilidade ABO e doença hemolítica do RN. 
· Induzidas por fármacos
Penicilina e Ampicilina em doses altas; Quinidina, Rifampicina; Metildopa (papel não claro). 
Anemias hemolíticas adquiridas:
· Síndromes de fragmentação eritrocitária
Dano físico aos eritrócitos em superfícies anormais válvulas cardíacas, enxertos arteriais), malformações arteriovenosas ou anemia hemolítica microangiopatica (causa pela passagem de eritrócitos por pequenos vasos anormais alterações vasculares incluem CIVD, purpura trombocitopenica tormbotica, vasculites)
· Hemoglobinúria da marcha
Dano aos eritrócitos entre os pequenos ossos dos pés por corrida. 
· Infecções
Podem precipitar crise hemolítica na deficiência de G6PD como microangiopatica. 
Malária hemólise por destruição extravascular de eritrócitos aprasitados e por lise intravascular direta.
Febre de água negra súbita crise hemolítica intravascular, com IRA pelo plasmodium falciparum.
Septicemia por Clostridium perfringens: hemólise intravascular com microesferocitose.
· Agentes químicos
Dapsona e Sulfassalazina (fármacos): mesmo em dose usual podem causar hemólise intravascular
Doença de Wilson: altos níveis de cobre anemia hemolítica aguda
Intoxicação por chumbo, clorato ou arsina
Queimaduras graves
DISTÚRBIOS GENÉTICOS DA HEMOGLOBINA 
Síntese da hemoglobina: adulto normal tem 3 tipos de hemoglobina hemoglobina A (estrutura alfa 2 beta 2). As hemoglobinas menores contêm cadeia de globina gama (hemoglobina fetal ou F) ou delta (hemoglobina A2 ao invés de beta). Talassemia pode decorrer de mutações/deleções de transcrição de íntrons e exons dos genes da hemoglobina. Certas hemoglobinas embrionárias são expressas somente nos eritroblastos do saco vitelino o gene betaglobina é expresso em baixo nível na vida fetal, mas converte para a hemoglobina do adulto de 3-6 meses após o nascimento, quando a cadeia gama é substituída por beta. 
Anomalias da hemoglobina: defeitos genéticos
· Síntese de hemoglobina anormal: resultam da síntese de cadeias alfa e beta com substituição de um aminoácido. A mais importante é a anemia falciforme. Hemoglobinas C, D, E também são comuns, e como a S, são substituições da cadeia beta. 
· Diminuição da velocidade de síntese das cadeiras normais de alfa-beta globina (alfa ou beta talassemias)
Defeitos genéticos da hemoglobina são as doenças genéticas MAIS COMUNS em todo o mundo. 
Regioes tropicais e subtropicais e aparentemente o estado portador protege contra malária. 
TALASSEMIAS
Diminuição da velocidade de síntese de cadeias alfa ou beta. Betatalassemia Mediterraneo. Alfatalassemia Extremo Oriente. Podem ser:
Talassemia dependente de transfusão – talassemia maior;
Talassemia com anemia moderada, não dependente de transfusão – talassemia intermédia;
Estado de portador de alfa ou betatalassemia – talassemia menor.
Síndromes alfa-talassêmicas:
Deleções de genes alfa-globínicos – gravidade depende do número de genes que faltam ou estão inativos. Perda de todos os 4 genes suprime a síntese da cadeira alfa, e está sendo essencial tanto na hemoglobina fetal como no adulto, esse defeito é incompatível com a vida HIDROPSIA FETAL morte intraútero.
Tres deleções do gene alfa promove anemia microcítica e hipocrômica moderadamente grave com esplenomegalia – DOENÇA DA HEMOGLOBINA H (pois pode haver hemoglobina H – Beta4 nos eritrócitos desses pacientes).
TRAÇOS ALFA-TALASSEMICOS: causados por perda de um ou dois genes, e em geral não se associam a anemia. O VCM e a HCM são baixos e eritrócitos estão acima de 5,5x10 na 6. 
Análise de DNA diagnóstico de certeza. 
Causas não delacionais, e sim mutações pontuais podem gerar cadeia alongada e instável (Hb Constant Spring).
Síndromes beta-talassêmicas:
Beta-talassemia maior: 
Não há síntese da cadeia beta ou só é sintetizada uma pequena e insuficiente quantidade de cadeias beta. O excesso de cadeias alfa precipita nos eritroblastos e nos eritrócitos maduros causando eritropoese ineficaz e hemólise. Produção de cadeias gama ajuda a diminuir o excesso de cadeias alfas atenuando a doença. 
As lesões genéticas são por MUTAÇÕES, e não deleções, como na alfatalassemia. 
Talassemia maior muitas vezes resulta de herança de 2 mutações diferentes que afetam a síntese de betaglobina. 
Clínica: 
· Anemia grave: 3-6 meses após o nascimento, quando a cadeia gama deve mudar para beta. Atraso no desenvolvimento, palidez progressiva, abdome inchado. 
· Aumento do fígado e baço por destruição excessiva de eritrócitos, hematopoese extramedular e sobrecarga de ferro. 
· Expansão dos ossos: intensa hiperplasia eritroide da medula óssea, levando a fáscie talassemica; adelgaçamento do córtex de muitos ossos com tendência a fraturas e formação de bossas no crânio (aspecto RX – fios de escova).
· Talassemia maior é a doença que causa com maior frequência sobrecarga transfusional de ferro – há necessidade de transfusão a vida inteira desde o 1º ano. Absorção de ferro também é aumentada pelo baixo nível de hepcidina (depende de proteínas do eritroblasto primitivo na medula). 
· São comuns retardo no crescimento e puberdade
· Sem tratamento com quelante de ferro há morte por dano cardíaco precocemente na adolescência. 
· Infecções são frequentes: sem tranfusão a anemia predispõe a doenças bacterianas; esplenectomia predispõe ao pneumococo, hemophilus e meningococo. Yersinia enterocolitica ocorre em pacientes com sobrecarga de ferro em tratamento com desferroxiamina. Klebsiella e fungos. 
· Doença hepática por hepatites, sobrecarga de ferro 
· Osteoporose: mais comum em diabéticos
· Carcinoma hepatocelular: pela sobrecarga de ferro e hepatite crônica B/C. US e alfa-fetoproteína sérica são recomendados 6/6 meses.
Labs: 
· Anemia microcítica e hipocrômica, aumento de reticulócitos e eritroblastos, células-alvo e pontilhado basófilo na distensão sanguínea
· Cromatografia (HPLC) é o método de 1ª linha para diagnosticar distúrbios da hemoglobina; ausência ou diminuição extrema de HbA, quase toda a circulante é HbF. 
Tratamento:
· Transfusoes regulares de glóbulos p/ Hb>10g/dL. 2-3unidades a cada 4-6 semanas. 
· Quelante de ferro
· Ácido fólico 5mg/dia se dieta pobre
· Esplenectomia: adiada até os 6 anos de idade pelo alto risco de infecções pós-cirurgicas. Vacinações e antibióticos.
· Reposição ou estímulo a hipófise se puberdade retardada
· Imunização contra Hepatite B; tratamento da C se houver
· Transplante de células-tronco alogenicas – cura permanente
Beta-talassemia menor (traço beta-talassêmico):
Comum, em geral assintomática. Quadro microcítico e hipocrômicos (VCM/HCM muito baixos) com eritrócitos altos (>5,5x10 na 6) e anemia leve (hemoglobina 10-12g/dL). Anemia é mais grave do que no alfa-talassemico. 
Aumento de Hemoglobina A2 (>3,5%) confirma o diagnóstico. 
Talassemia intermédia (talassemia não dependente de tratamento transfusional):
Gravidade moderada (Hb 7-10g/dL) sem transfusões regulares necessárias. Pode ser causada por beta-talassemia com HbF> que o normal, traço beta-talassemico isolado de gravidade incomum ou traço beta-talassemico com leves anomalias na globina como Hb Lepore. 
Coexistencia de traço alfa-talassemico melhora o nível de Hb na beta-talassemia homozigótica diminuindo o grau de desequilíbrio de cadeiras alfa e beta. Pode haver deformidades ósseas, hepatomegalia, esplenomegalia, eritropoese extramedular, úlceras de pernas, litíase vesicular, osteoporose, tromboses venosas. 
Delta-beta-talassemia
Falta de cadeias delta e beta. Hemoglobina fetal aumenta 5-20% no estado heterozigótico, semelhante a talassemia menor.No homozigótico está presente apenas Hb F – talassemia intermédia. 
Hemoglobina Lepore
Hb anormal produção normal de cadeias delta e beta abolida. Homozigotos – talassemia intermédia, e heterozigotos traço talassemico.
SÍNDROMES FALCÊMICAS:
Grupo de distúrbios da Hb em que há herança do gene de beta-globina S. Substituição do ácido glutâmico por valina na posição 6 da cadeia B. 
Anemia de células falciformes (homozigose HbSS) é a mais comum que faz parte da síndrome. A Hb S é insolúvel e forma cristais quando exposta a baixa tensão de oxigênio. A deformação dos eritrócitos pode ocluir diferentes regiões da microcirculação ou de grandes vasos causando infarto. O estado de portador é disseminado, em até 30% dos africanos do Oeste da África. Confere proteção ao portador contra malária. 
Anemia de células falciformes (homozigose para HbS): 
Anemia hemolítica grave pontuada por crises. Alguns pacientes tem a vida quase normal sem crises, outros sofrem crises graves desde os 1os meses de vida podendo morrer no inicio da infância. Crises podem ser vasoclusivas, aplásticas ou hemolíticas.
Crises vasooclusivas:
· Dolorosas mais frequentes; esporádicas e imprevisíveis; precipitadas por infecções, acidose, desidratação, desoxigenação. Síndrome mao-pé (dactilite dolorosa causada por infartos dos pequenos ossos) é a 1ª apresentação da doença e pode causar variação do tamanho dos dedos.
· Viscerais síndrome falcemica torácica aguda é a causa mais comum de morte em crianças e adultos. Dispneia, queda de pO2, dor torácica, infiltrados pulmonares ao RX de tórax. Pode haver sequestro esplênico – esplenomegalia, queda da Hb e dor abdominal (+ em lactentes). Tto é transfusão. 
Crises aplásticas: resultado da infecção por parvovírus ou deficiência de folato – queda súbita da Hb e contagem de reticulóticos exigindo transfusão.
Crise hemolítica: Aumento do ritmo da hemólise com queda da Hb e aumento de reticulose, com crises dolorosas associadas.
Dano a órgãos: crise vasoclusiva cerebral (mais grave) – infarto cerebral, AVCs; úlceras nas extremidades das pernas (estase vascular e isquemia local); autoesplenectomia (baço com infartos); hipertensão pulmonar; cálculos vesiculares de pigmentos (bilirrubina; infecções; osteomielite (Salmonella sp.).
Labs: 
· Hb de 6-9g/dL: sintomatologia leve de anemia apesar de baixa
· Eritrócitos falciformes (drepanócitos) e células alvos no sangue; atrofia esplênica pode estar presente
· Exames de imagem de deformação falciforme positivos quando desoxigenação sanguínea
· HPLC ou eletroforese de Hb: HbA não é detectada, HbF é de 5-15%. 
Tratamento: 
· Profilaxia: evitar fatores precipitantes desidratação, anoxia, infecções, estase da circulação, resfriamento da pele
· Ácido fólico 5mg 1x/semana
· Nutrição e higiene
· Vacinação: pneumococo, haemophilus, meningococo; Penicilina VO regular para diminuir infecções com estes MO – mantida até a puberdade. Vacina para hepatite B. 
· Crises: repouso + aquecimento + hidratação VO ou EV + antibióticos. Analgesia – Paracetamol e opiáceos. 
· Tranfusão se anemia grave e sintomas de anemia; as vezes são feitas como profilaxia em crises frequentes ou lesões cerebrais, para suprimir a produção de HbS – pode necessitar de quelante de ferro
· Exsanguineotransfusão: dano neurológico, crise de sequestro visceral e crises dolorosas repetidas. Diminuir HbS para 30% ou menos, e após AVC deve ser mantida <30% por 2 anos;
· Hidroxicarbamida para aumentar HbF e melhorar evolução clínica – doença moderada-grave (3 ou + crises por ano)
· Transplante de células tronco – estado livre da doença em 80% dos casos. 
Traço falciforme:
Benigno, sem anemia. Hematúria é o sintoma mais comum causada por pequenos infartos da papila renal. Hb varia de 25-45% de hemoglobina total. 
Hemoglobinopatia C:
Oeste africano; substituição do ácido glutâmico por lisina na cadeia da beta-globina, no mesmo ponto da HbS. HbC tende a formar cristais nos eritrócitos, e no estado de homozigose (HbCC) há anemia hemolítica leve, com forma romboidal e microsesferócitos. Esplenomegalia.
Hemoglobinopatia D:
Leve anemia hemolítica
Hemoglobinopatia E:
Variante de hemoglobina mais comum no Sudeste asiático. Homozigoto – anemia microcítica e hipocrômica. 
DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL DE DISTÚRBIOS GENÉTICOS DA HEMOGLOBINA
Pelo DNA: biópsia da vilosidade coriônica ou células do líquido amniótico. Sangue fetal pode ser coletado diretamente durante o 2º tri. DNA amplificação reação em cadeia de polimerase. Diagnóstico 
Referência: Hoffbrand, A.V.; Fundamentos em hematologia de Hoffbrand [recurso eletrônico] / A. V. Hoffbrand, P. A. H. Moss; tradução e revisão técnica: Renato Failace. – 7ed. – Porto Alegre: Artmed, 2018.