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1 Ana Inês Aguiar – MEDICINA, UNIFACS Sinapse, Neurotransmisores e Neuroplastia SO - 3 REFERÊNCIA: Livro 100 bilhões de neurônios e Principios de neurociência. Sinapses e Neurotransmissores: As sinapses são a unidade funcional do sistema nervoso. Os neurônios se ligam para regular, controlar a atividade de diversas outras células no nosso corpo e para isso ele precisa se comunicar com alguém. SINAPSES: É a comunicação neural, seja entre um neurônio com outro neurônio, ou seja, entre um neurônio com uma célula alvo. A regulação da função de uma célula por um neurônio depende das informações que chegam nesse neurônio. Há um local RECEPTOR de informação – processamento de informação. E um local EFETOR da informação que chegou ao neurônio e este vai gerar uma função final. Na perna de cima: Com o martelinho faz uma percussão patelar. Essa percussão vai estirar fibras musculares do fuso muscular presente na musculatura do fêmur. Este estiramento é o estimulo mecânico que ativa um neurônio sensorial. Este neurônio sensorial vai fazer sinapse direta (mono sinapse) com um neurônio motor efetor que leva estimulo para contração dessa própria musculatura que foi estirada. Há então um neurônio com função sensorial e um neurônio com função motora e o local de integração dessa é no sistema nervoso central SNC, na medula espinal. INTERNEURÔNIO: está entre os neurônios efetores e motores. No geral são inibitórios. Para um movimento útil. Não existe uma única sinapse controlando toda essa musculatura. Para que essa sinapse seja efetora para fazer a contração de músculos extensores, também precisa haver a inibição de músculos antagonistas para fazer um movimento útil no final. 2 Ana Inês Aguiar – MEDICINA, UNIFACS O tipo de substâncias liberadas pelo neurônio pré sináptico na fenda sináptica podem ser classificadas com neurotransmissores (NEUROTRANSMISSORES CLÁSSICOS) ou podem ser liberados outros peptídeos / outras moléculas sinalizadoras que não são considerados neurotransmissores clássicos são os (NEUROMODULADORES). Critérios para ser neurotransmissor: São poucas moléculas que são consideradas neurotransmissores clássicos. ▪ Ser sintetizado, armazenado e liberado pelo terminal pré sináptico. ▪ Exercer efeito especifico na célula pós sináptica (Ex: gerar ou inibir potencial de ação). ▪ Administração exógena leva ao efeito. ▪ Molécula tem que ser removida por mecanismo especifico de remoção da fenda sináptica. Neurotransmissor é algo muito especifico. Terminal pré agindo no terminal pós. Fic Existem duas grandes classes de inibidores (INTERNEURÔNIOS) no SNC: ▪ Os de glicina (liberam glicina). (principal na medula) ▪ Os que liberam GABA. (principal no encéfalo). SINAPSE: local onde tem uma terminação pré sináptica, terminação / célula pós sináptica, o neurotransmissor / mediador químico (é a mensagem). No geral a maioria das sinapses apresenta a fenda sináptica por onde os neurotransmissores liberados vão se difundir para interagir com receptores na membrana pós sináptica. O oxido nítrico é sintetizado por neurônios, muitas vezes pós sinápticos, que interferem no neurônio pré sináptico. Não fica armazenado em vesículas. É difundido para terminações próximas a o local de síntese e não tem conexão direta entre neurônio pré e pós. (Ou seja, ele não ancora na zona ativa). É uma molécula de transmissão, mas NÃO é um neurotransmissor é UM NEUROMODULADOR. Critérios Neurotransmissor é algo muito especifico. Terminal pré agindo no terminal pós. Fica armazenado. Age em receptores de membrana e promove potenciais de membrana excitatórios ou inibitórios no neurônio pós sináptico. Comunicação rápida. 3 Ana Inês Aguiar – MEDICINA, UNIFACS Mecanismos de Comunicação Neural: 1. Potencial de ação chegando – promove despolarização acarretando o 2. 2. Abertura dos canais de Calcio dependente de voltagem – o cálcio aumentado na região intracelular promove o 3. 3. Fusão das vesículas sinápticas com a membrana da zona ativa deste terminal sináptico (é o que está de vermelho) – Ou seja, ancoragem e exocitose. 4. Interação entre o neurotransmissor e seu receptor célular – Interação ligante receptor. 5. Vão ser as respostas que a interação neurotransmissor e receptor promovem dentro da célula. – O QUE VAI DEFINIR O TIPO DE RESPOSTA CÉLULAR VAI SER O TIPO DE RECEPTOR ATIVADO. Mecanismos de remoção do neurotransmissor: Para os neurotransmissores não precisa de uma grande quantidade de cálcio para que as vesículas se fundam na membrana da zona ativa. Mas para os neuromoduladores é necessária uma grande quantidade de cálcio para a liberação de neuromoduladores em outras zonas do neurônio (pode liberar na parte azul da imagem). 4 Ana Inês Aguiar – MEDICINA, UNIFACS EXEMPLO 01: O neurotransmissor na fenda sináptica sendo recaptado pelo terminal pré sináptico para a vesica sináptica. Isso ocorre através de transportadores específicos da membrana. Esse mecanismo de recaptação vai depender do neurotransmissor. EXEMPLO 02: Via enzimática. As enzimas quebram / eliminam / inativam o neurotransmissor. EX: acetilcolina. Quebra em acetil, acetato e colina. A colina pode ser recaptada para ser transformada novamente em acetilcolina. EXEMPLO 03: Não é especifico. Os neurotransmissores ou neuromoduladores podem se difundir para outras áreas. Eles podem entrar em vasos sanguíneos próximos e ir para outras regiões do sistema nervoso. NÃO É O PRINCIPAL MODO DE REMOÇÃO DE NEUROTRANSMISSORES, NO GERAL É VIA RECAPTAÇÃO E DEGRADAÇÃO ENZIMÁTICA. A célula da glia (astrócitos) também pode fazer o mecanismo de recaptação. Os astrócitos podem modular sinapses, eles podem remover neurotransmissores. Participam da recaptação de GABA, Glutamato ... 5 Ana Inês Aguiar – MEDICINA, UNIFACS Nem todo aminoácido (EX: glutamato) é necessariamente um neurotransmissor. Pra ser neurotransmissor precisa cumprir os critérios: tem que estar armazenado na vesícula, tem que se liberado, agir no receptor pós sináptico e exercer um efeito nas células pós sináptica. GLICINA: principal neurotransmissor inibitório na medula espinal. Ela pode esta Co armazenada junto com o glutamato e pose servir também como neuromodulador. (EX: numa sinapse glutamatérgica a glicina pode ser liberada e amplificar os efeitos do glutamato no receptor do glutamato – NESSE CASO AGINDO COMO NEUROMODULADOR) Esse exemplo acontece na neuroplasticidade. Nesse caso a glicina não está fazendo nenhum efeito inibitório. Ela está sendo um Co transmissor. ACETILCOLINA: é derivada da colina. Nem todo ATP e adenosina na célula vão ser neurotransmissores – precisam cumprir os critérios. No geral eles participam de processos envolvidos com dor, são neurotransmissores liberados em sítios onde está havendo alguma lesão e aí eles levam sinalização de dor pra o sistema nervoso central SNC Os NEUROTRANSMISSORES são moléculas bem pequenas sintetizadas nas vesículas que na maioria já está no terminal pré sináptico. Já os NEUROMODULADORES PEPTIDEOS precisam ser sintetizados, no geral, no corpo / soma do neurônio – reticulo endoplasmático rugoso RER, o complexo de golgi vai fazer o empacotamento daquele granulo secretor e por mecanismos de transporte vai haver o transporte do granulo para o terminal pré sináptico (parte de baixo do neurônio). Quando há a liberação desses neuromoduladores o granulo vazio não vai ser ré utilizado, ele vai ter que voltar vaziopara o corpo do neurônio e lá ele se fundi com o que tem que se fundir e vai ser ré sintetizado esses peptídeos. DIFERENTE DO ENUROTRANSMISSOR QUE É RAPIDAMENTE RÉ CAPTADO E AS VESICULAS SÃO RÉPREENCHIDAS. Granulo secretor só é utilizado uma vez. LIPÍDIOS: vão ser sintetizados localmente no terminal pós sináptico e, no geral, vão se difundir no local onde foram sintetizados. Eles vêm de terminações pós para pré sinápticos agindo retrogradamente nos neurônios pré sinápticos. Endocanabinoides: são substancias presentes na canabis, na marijuana. Eles atingem muitas áreas gerais pois se difundem amplamente pelo encéfalo e medeiam diversas respostas centrais relacionadas com humor, apetite, dor, aspectos cognitivos, memória... 6 Ana Inês Aguiar – MEDICINA, UNIFACS Mesmo transportador para recaptar vários tipos de neurotransmissores Exemplo 1 com o Exemplo 2 7 Ana Inês Aguiar – MEDICINA, UNIFACS Os neurotransmissores só tem a mesma resposta na célula se o receptor que ele atingir for o mesmo. O mesmo mediador químico pode ter receptores diferentes e a depender do receptor que ele ative pode gerar uma resposta excitatória, inibitória ou metabólica. RECEPTOR IONOTRÓPICO: É um canal iônico. RECEPTORES METABOTRÓPICOS: Ativam vias metabólicas. RECEPTOR IONOTRÓPICO: Canal iônico de sódio Na+ aberto, entra mais sódio Na+ na célula e isso despolariza a célula – gera os potenciais excitatórios pós sinápticos PEPS (ou seja, a despolarização excita o neurônio). Se por acaso abre os canais de Cloreto Cl- e entra cloreto na célula vai hiperpolariza, vai gerar um potencial inibitório pós sinápticos PIPS. A saída do potássio K+ também vai hiperpolarizar o neurônio. RECEPTORES METABOTRÓPICOS: Podem produzir diretamente segundos mensageiros com o AMP cíclico. Estes podem abrir outros canais: abrindo canais de sódio despolariza e abrindo canais de cloreto ou potássio hiperpolariza. (+) Polariza (-) Despolariza 8 Ana Inês Aguiar – MEDICINA, UNIFACS Sistema Nervoso: A interação sináptica: → Somação Temporal Um neurônio pode fazer sinapse com vários outros neurônios, ele pode ter ramos colaterais axônicos que vão possibilitar essas sinapses. CIRCUITO DIVERGENTE. Comum quando ativa o hipotálamo, participa de processos como reprodução, equilíbrio hidroeletrolítico, humor, comportamento motivado, saciedade, estresse ... VIA CONVERGENTE, informação de diversas áreas chegam para modular a atividade final. Típico do que acontece nas vias motoras. 9 Ana Inês Aguiar – MEDICINA, UNIFACS → Somação espacial Somação Espacial: Ocorre quando as correntes de potencial graduados quase simultaneamente se combinam. O neurônio está recebendo 3 sinapses excitatórias que foram ativadas ao mesmo tempo, excitando o neurônio em 3 pontos. Essa excitação, esses potenciais elétricos excitatórios geraram potenciais elétricos excitatórios suficientes para atingir o limiar de ação gerando um potencial de ação (HOUVE UMA SOMAÇÃO ESPACIAL) Pode acontecer de uma das sinapses ser inibitória, com isso vai haver uma somação espacial (somar todos os tipos de potencial que o neurônio está recebendo no momento). Com a somação vamos saber qual a resultante final para saber, então, atingiu o limiar de ação ou não. Caso atinge o limiar vai gerar o potencial de ação que vai ser propagado pelo axônio. Os neurônios da via convergente vão receber informações em tempos diferentes ou não. Somação Temporal: Ocorre quando dois potenciais de ação de um neurônio pré sináptico ocorrem em um curto intervalo de tempo. FIGURA 01: A1 e A2 são potenciais elétricos excitatórios. Para o neurônio gerar um potencial de ação a membrana dele tem que atingir o limiar de -55, mas os potencias excitatórios que chegaram (A1 e A2) foram sub limiares, não atingiram o potencial de membrana logo não gerou potencial de ação. FIGURA 02: Os potenciais elétricos excitatórios estão ocorrendo em intervalos bem curtinhos, estes potenciais elétricos sub limiares, então, foram somados (um aconteceu antes do outro terminar). Isso fez com que se conseguisse atingir o potencial de membrana (o limiar de ação) para a ocorrência do potencial de ação, que vai ser conduzido e vai liberar neurotransmissores nas sinapses 10 Ana Inês Aguiar – MEDICINA, UNIFACS → Inibição → Modulação sináptica Na FIGURA A. o astrócito vai estar participando direta ou indiretamente da sinapse recaptando o neurotransmissor e “devolvendo” para o neurônio pré sináptico. (Direta). FIGURA 01: Acontece uma inibição já quando o estimulo está chegando no terminal pré sináptico. O 3 (neurônio inibitório) vai inibir apenas uma resposta. Nos outros terminais pré sinápticos onde não tem neurônios inibitórios as respostas vão ocorrer normalmente. (Inibição Pré Sináptica) FIGURA 02: O neurônio inibitório vai estar no corpo neuronal e vai impedir dês dali que se propague um potencial de ação e que haja uma resposta. (Inibição Pós Sináptica) Vai haver uma somação espacial, e o potencial de ação excitatório não vai ultrapassar o limiar por isso não vai ter potencial de ação que não vai liberar neurotransmissores e assim não vai haver resposta células. O que vai mudar vai ser onde se localiza o neurônio inibitório e com isso que parte do neurônio vai parar de produzir resposta (neurônio total ou apenas um ramo axonico. 11 Ana Inês Aguiar – MEDICINA, UNIFACS Na FIGURA B. o astrócito pode estar participando de outros processos para saúde neural EX: removendo metabolitos do próprio neurônio ou levando ao neurônio substancias, como a glicose. (Participando de forma indireta). Neuroplasticidade: São modificações das mais diversas que pode acontecer no tecido nervoso como: ▪ Modificar a quantidade de sinapses que o neurônio faz; ▪ Modificar morfologicamente a arvore dendríticas (aumentando ou diminuindo o número de espinhas dendríticas de dendritos); É qualquer modificação morfo funcional no tecido nervoso, nos neurônios presentes é considerada neuroplasticidade. 12 Ana Inês Aguiar – MEDICINA, UNIFACS COMUNICAÇÃO NORMAL: Numa sinapse normal excitatória com o glutamato. O potencial de ação chegou no terminal pré sináptico, despolarizou esse terminal e liberou glutamato. O glutamato tem uma grande afinidade com os receptores AMPA, que permite a entrada de sódio Na+ dentro da célula. Quando o sódio entra na célula e vai gerar PEPS potenciais elétricos pós sinápticos que vão excitar este neurônio pós sináptico. Este potencial elétrico pode chegar na zona de disparo do axônio, promover um potencial de ação e, então, gerar uma resposta pós sináptica. Numa transmissão normal o receptor NMDA ainda não está funcionando. Ativação do Receptor NMDA: O receptor NMDA vai ser ativado quando o sinal elétrico que chegue no terminal pré sináptico for tão intensa e constante que haja a mobilização de muito glutamato encapsulado nas vesículas, fazendo com que muito glutamato seja liberado na fenda sináptica. Vai haver então uma grande quantidade de glutamato na fazendo sináptica que vai ativar muito os receptores AMPA, muito sódio vai então entrar na célula. A despolarização causada pela entrada do sódio vai ser tão intensa que a carga positiva que está atingindo esse dendrito faz com que o magnésio que está preso no receptor NMDA seja expelido para fora. (osódio vai repelir o magnésio). Com o magnésio sendo expulso do receptor NMDA o glutamato então vai interagir com o receptor, fazendo com que haja a entrada de outro íon, cálcio, para dentro do dendrito. O cálcio vai fazer uma “bagunça” dentro da célula, vai promover muitas reações metabólicas. Ao entrar no dendrito o cálcio vai se associar a proteínas, como a calmodulina. O complexo cálcio calmodulina promove a ativação de varias enzimas intracelulares, promove mais intensa abertura dos receptores AMPA, ativa enzimas do tipo tirosina cinase, ativa fosfo cinases. Todas essas ativações vão produzir alterações no terminal pós sináptico EX; maior arborização dendrítica. O oxido nítrico aumenta mais o número de vesículas com o glutamato, estimula mais ainda a síntese de mais glutamato, estimula mais a recaptação de glutamato para dentro da vesícula pré sináptica. Isso vai fortalecer a sinapse (conexão entre esses dois neurônios). Induzindo potenciais de longo prazo. 13 Ana Inês Aguiar – MEDICINA, UNIFACS Mais potenciação de longo prazo vai melhorar a sinapse. Com esse potencial pode haver a ampliação de receptores do tipo AMPA que vai fazer com que mais sódio entre induzindo mais despolarização deste neurônio que vai ser conectar com outros neurônios induzindo a resposta final. Vai haver também um aumento do numero de dendritos nessa sinapse. Vai haver indução de mais espinhas dendríticas. Na sinapse normal só tinha a primeira interação e a potenciação a longo prazo acaba induzindo ativação enzimática, ativação de outras proteínas, a transcrição de novas proteínas que possam compor um novo espinho dendrítico, seja com receptores AMPA ou com NMDA.
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