Maturação e ativação dos linfócitos T

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Maturacao e ativacao dos 
linfocitos T: 
 
Os linfócitos são formados em locais diferentes, sendo o 
B com formação completa na medula e o T vai para o 
timo e a formação do TCR ocorre no timo. Porém ambos 
saem com seus receptores formados e vão para os 
órgãos linfáticos periféricos. 
 
Estágios de maturação: 
Os linfócitos B e T, possuem estágios de maturação 
idênticos, sendo que a diferença está no local em que 
acontecerá e no receptor que será formado. 
Linfócito B → BCR acontecendo tudo na medula óssea; 
Linfócito T → TCR, acontecendo tudo no timo. 
Os estágios de maturação são: 
• Células tronco; 
• Formação de um pró-linfócito (B ou T); 
• Pré-linfócito; 
• Formação de um linfócito imaturo; 
• Subpopulações de linfócitos; 
• Linfócitos maduros → São chamados assim, pois ele 
já completou sua maturação, sendo que seu 
receptor já foi formado e ele pode ir para o órgão 
linfóide periférico (ELE É UM LINFÓCITO NAIVE). 
 
Eventos da maturação: 
• Comprometimento com a linhagem linfóide B e T: 
Pró linfócitos; 
• Proliferação de progenitoras e células imaturas, para 
que se tenha um grande reservatório de linfócitos 
úteis; 
• O rearranjo dos genes dos receptores, promovendo 
a formação deles; 
• Seleção, para que se tenha a receptores funcionais 
(receptores que foram formados adequadamente) 
e os receptores que conhecem o próprio e o não 
próprio; 
• Distinção das subpopulações (são exemplos de 
subpopulações, os linfócitos TCD4 e TCD8) 
funcionais. 
Células tronco multipotentes originam linhagens B e T: 
Iremos focar na T por enquanto, precisamos saber 
somente, por enquanto, que o progenitor linfóide comum, 
originado da célula tronco hematopoiética multipotente 
forma o pró-B e são gerados 3 subpopulações de B! 
Linfócitos T: 
Célula progenitora linfoide comum, origina uma célula 
precursora que da origem a Célula Linfóide Inata (ILC 
→ Precursora de linfócitos T) e um pró-T, que é 
originada uma alfa-beta (CD4 e CD8, sendo a maioria 
das células) e uma gama-delta (está em menor 
quantidade, porém é muito importante na mucosa, tendo 
um pouco circulante → Tem um papel secundário). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Luísa Trindade Vieira (@medstudydalu) - 72D Faculdade Ciências Médicas MG // Imunologia 
 
Formação dos receptores: 
BCR: Mesma estrutura do anti-corpo, tendo cadeia 
pesada e leve, com região variável e constante. A 
diferença para o anti-corpo é que o BCR está ancorado 
na membrana (primeira imagem na parte, sendo a 
estrutura que está “flutuando”); 
TCR: Possui cadeia alfa e cadeia beta (segunda figura) 
 
PRIMEIRA ETAPA: 
No pré linfócito, temos um pré 
receptor, pois há uma cadeia 
formada que continua até o final, 
mas a cadeia simples é substituída, 
ou seja, é uma cadeia provisória! 
Pré-linfócito: Há um pré receptor!! 
A primeira cadeia a ser formada 
no pré BCR é a cadeia pesada 
(Mu, que está relacionada ao IgM) 
e no pré TCR é a cadeia beta. 
Ao ser formado esse pré receptor, são enviados sinais 
de sobrevivência para a célula, para indicar que a etapa 
ocorreu de maneira adequada, permitindo então a ida 
para a próxima etapa! 
**Cada etapa ocorrerá essa transmissão de sinais de 
sobrevivência para indicar que pode ir para a próxima 
etapa. Se não ocorrer essa transmissão de sinal, as 
células não vão para a próxima etapa. 
 
SEGUNDA ETAPA: 
Linfócito imaturo, temos o receptor formado, com as 
duas cadeias formadas. 
O sinal de sobrevivência nessa etapa está 
relacionado ao reconhecimento desse 
receptor. Será apresentado pra ele 
antígenos próprios, ocorrendo seleção 
positiva (Linfócito B: quando ocorre um 
fraco reconhecimento do antígeno próprio. 
O linfócito T precisa reconhecer o MHC 
próprio, e ser capaz de interagir com ele! Se isso não 
acontecer, irá ocorrer uma morte por 
negligência/apoptose!) ou negativa (quando os 
receptores ligam fortemente ao antígeno próprio, 
ocorrendo assim, a deleção clonal! Para o linfócito B 
pode ocorrer a edição do receptor, e ele pode ser 
editado e testado de novo posteriormente). 
**Esse mecanismo é denominado tolerância central, e 
ocorre a seleção de repertório por meio desses 
mecanismos! 
 
Pontos de controle na 
maturação dos linfócitos: 
• Se o pré receptor não é formado pela célula Pró-
B/T, ela sofre apoptose; 
• Se ocorre a falha na expressão correta do receptor 
na célula Pré-B/T, ela também sofre apoptose; 
• Quando o receptor é formado, a seleção se torna 
por repertório, sendo que havendo o 
reconhecimento do antígeno próprio de forma forte, 
ocorre também a apoptose. 
 
 
Rearranjo dos genes de 
receptores de antígenos: 
A recombinação VDJ (V: Variabilidade; D: Diversidade; J: 
Junção.) é super especial, pois ocorre somente nos 
linfócitos!! Nesse processo ocorre a organização das 
linhagens germinativas das Ig (BCR) e do TCR, que são 
fundamentalmente semelhantes (tem segmentos que 
são diferentes!). 
**Essa recombinação ocorrerá somente na região 
variável, pois a constante não muda, ou seja, não ocorre 
recombinação! 
Para o Ig (BCR), nós temos as cadeias D e J. Já para o 
TCR, temos a cadeia beta (primeira a ser formada: V, D 
e J), e a cadeia alfa (segunda a ser formada: V e J). 
Essa tabela indica as possibilidades de recombinações, 
que são escolhidas aleatoriamente, produzindo 
diferentes receptores! Além das recombinações, 
ocorrem as secções de nucleotídeos, que aumentam 
ainda mais esse repertório. Essas recombinações, geram 
uma diversidade real de receptores na ordem de 10 
elevado a 7 a 10 elevado a 9 clones diferentes de 
Linfócitos B e Linfócitos T. 
Como essa recombinação ocorre de maneira 
adequada? 
Proteínas linfócitos específicas mediam a recombinação 
V(D)J, reconhecendo sequências de DNA chamadas 
sequências sinal de recombinação (RSSs). 
As RSS’s são sequências conservadas de 7 ou 9 
nucleotídeos, que possuem espaçadores de 12 ou 23 
nucleotídeos, que são não conservadas. Nessa 
recombinação, possui uma regra de 12 a 23, pois 
haverá uma combinação de 12 com 23, sendo que 
nunca serão combinadas regiões que tenham o mesmo 
tamanho de espaçador (nunca serão combinadas duas 
V’s, por exemplo). As recombinações podem ser em 
formatos diferentes, podendo ocorrer deleção ou 
inversão das coisas que não interessam, e depois dessa 
deleção, para unir as duas partes clivadas, (granpeá-las), 
são utilizadas enzimas (Artemis, que é ativada pela DNA 
PK, e é uma endonuclease que abre os grampos, e a 
TdT, que adiciona os nucleotídeos!). 
**Quando devem ser combinados VDJ, primeiro são 
recombinados D e J, pra depois o V se combinar com 
eles. 
 
TERCEIRA ETAPA: 
É a fase duplo-positiva, pois o TCR está formado e 
possui CD4 e CD8. 
**O complexo TCR é o mesmo independente se a 
molécula for CD4 ou CD8, pois ele é a molécula TCR, 
com duas moléculas CD3 e cadeias Zetas (possuem o 
ITAM, que vai sinalizar para as células, todo o sinal que 
 
elas precisam para a sua ativação, promovendo uma 
cascata de ativação)! O que varia entre os CD’s é a 
parte variável. 
Nós não queremos que a célula seja dupla-positiva, pois 
precisamos que ela seja ou CD4 ou CD8, logo, 
precisamos que ela seja simples-positiva! 
Como ela passa de duplo-positiva para simples-positiva? 
Isso ocorre no momento da seleção positiva, sendo que 
ao se passar pela fase do reconhecimento de MHC, a 
célula expressa um tipo e deixa de expressar outro, ou 
seja, se a célula reconhece o MHC CLASSE1, ela continua 
expressando o CD8 e deixa de expressar o CD4 
(porque é o CD8 que interage com o MHC1), porém, se 
a célula interage com o MHC CLASSE 2, a molécula CD4 
vai continuar se expressando e a CD8 que deixará de 
ser expressado. 
 
Ativação da célula T: 
O linfócito T é formado, e está com seu receptor pronto! 
Após isso, ele vai para o órgão linfóide periférico, ele já 
está formado, mas está naive (nunca teve contato com 
um antígeno externo), e circula pelos linfonodos até 
encontrar com um antígeno, que é apresentado para 
ele, por meio das células apresentadoras de antígeno, 
sendo que se é para o antígenoespecífico para qual 
ele foi destinado, ele vai reconhecer e será ativado, se 
transformando então em células efetoras, que migram 
para o local da infecção para o combate ao patógeno. 
A diferenciação na qual essa imagem se refere é de a 
célula se tornar útil para o combate ao patógeno! 
 
COMO OCORRE A ATIVAÇÃO: 
Primeiramente ocorre a interação TCR - MHC com 
peptídeo, porém, somente esse primeiro sinal não é 
suficiente para que ocorra a ativação da célula, se 
ocorrer somente esse sinal, a célula T se tornará não 
responsiva ou tolerante. Mas, por meio do segundo sinal, 
a co-estimulação, a célula será ativada corretamente! 
Esse segundo sinal se da por meio da interação de B7 
com CD28, fazendo com que essa célula se torne 
efetora. 
**Células T efetoras não precisam da co-estimulação 
para que ele realize a sua função! Ele precisa de 
interagir MHC com TCR, mas não B7 com CD28. 
Principais membros das famílias B7 e CD28: 
B7: B7-1, B7-2, ICOS-L, PD-L1 e PD-L2; 
CD28: CTLA-4 (quando o B7-2 se liga a ele, é 
promovida a regulação da resposta imune. O CTLA-4 é 
 
induzido, pois a nossa célula passa a expressar ele para 
que ocorra a regulação da resposta imune, quando ela 
já foi eficiente e suficiente!), ICOS (também possui efeito 
regulador, mas não é muito utilizado na clínica) e PD-1 
(possui a mesma ação do CTLA-4, possuindo uma 
regulação negativa das células T, porém o ligante dele é 
diferente, sendo PD-L1 e PD-L2!) 
**Células tumorais também possuem PD-L1, e quando 
elas são expressadas, o tumor regula o nosso sistema 
imune, fazendo com que não consigamos matar esse 
tumor! Na clínica, o objetivo é bloquear esse PD-L1, para 
que a resposta continue ativa por mais tempo. 
Outra molécula que está relacionada com o auxílio e 
pode ser ligada é a CD40 (quando temos a interação 
do TCR com MHC, sem co-estimulador nesse momento, 
essa célula pode induzir sinal para que aumente a 
expressão do ligante de CD40, que está presente no 
Linfócito T, e a célula apresentadora de antígeno (APC) 
possui CD40. Essa ligação leva a uma estimulação na 
célula apresentadora, para expressar B7, ou seja, ela 
passa a expressar B7, que se liga no CD28). 
**O CD40 não é co-estimulador!! É necessário o B7 
para que ocorra a co-estimulação. 
Alterações nas moléculas de 
superfície após a ativação 
das células T: 
Quando os linfócitos T são ativados, ocorre o aumento 
da expressão de algumas moléculas de superfície! 
Devemos destacar o aumento da expressão do IL-2, 
que é muito importante para a proliferação das células 
T! 
 
Pontos importantes: